Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Hormóny hypofýzy a hypotalamu a analógy, antagonisty hormónov uvoľňujúcich gonadotropín, ATC kód: H01CC54 Mechanizmus účinku Relugolix je nepeptidový antagonista receptora GnRH, ktorý sa viaže na receptory GnRH v prednej časti hypofýzy a inhibuje ich.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ U ľudí vedie inhibícia receptora GnRH k dávkovo závislému zníženiu uvoľňovania luteinizačného hormónu (LH) a folikulostimulačného hormónu (FSH) z prednej časti hypofýzy. Výsledkom je zníženie cirkulujúcich koncentrácií LH a FSH. Zníženie koncentrácií FSH bráni folikulárnemu rastu a vývoju, a tým znižuje produkciu estrogénu. Prevencia nárastu LH inhibuje ovuláciu a vývoj žltého telieska, čo znemožňuje produkciu progesterónu. Preto Ryeqo poskytuje primeranú antikoncepciu, ak sa užíva najmenej 1 mesiac (pozri časť 4.2 ). Estradiol je rovnaký ako endogénne produkovaný hormón a je silným agonistom podtypov jadrového estrogénového receptora (ER). Exogénne podávaný estradiol zmierňuje príznaky spojené s hypoestrogénnym stavom, ako sú vazomotorické príznaky a strata minerálnej hustoty kostí. Noretisterón-acetát je syntetický gestagén. Pretože estrogény podporujú rast endometria, narastajúce hladiny estrogénov zvyšujú riziko endometriálnej hyperplázie a rakoviny. Pridanie gestagénu znižuje riziko endometriálnej hyperplázie vyvolané estrogénom u žien bez hysterektómie. Farmakodynamické účinky Účinky na hormóny hypofýzy a vaječníkov Po podaní relugolixu sa pozoruje rýchle, od dávky závislé zníženie koncentrácií LH, FSH a estradiolu v obehu. Takmer maximálny pokles koncentrácií estradiolu je zaznamenaný pri dávke 40 mg v rozmedzí po menopauze. V rámci klinických štúdií boli priemerné koncentrácie estradiolu pri Ryequ v porovnaní so samotným relugolixom trvale udržiavané minimálne o 10 pg/ml vyššie. V 3. fáze klinických štúdií u pacientok s myómami maternice s Ryeqoma boli stredné koncentrácie pred podaním estradiolu po 24 týždňoch približne 33 pg/ml a u pacientok s endometriózou boli približne 38 pg/ml, čo zodpovedá koncentráciám estradiolu spojeným s rannou folikulárnou fázou menštruačného cyklu. Hladiny progesterónu u oboch populácií sa s Ryeqom udržali na hodnote < 3,0 ng/ml. Účinky na ovulačnú funkciu V jednej skupinovej štúdii u zdravých žien pred menopauzou potlačilo podávanie Ryeqa jedenkrát denne počas 84 dní podstatným spôsobom folikulárny rast počas celého 84-denného obdobia liečby (priemerná veľkosť dominantných folikul približne 6 mm) a ovulácia bola inhibovaná u 100 % žien podľa vyhodnotenia skóre Hoogland-Skouby. Po ukončení liečby sa všetky hodnotené ženy (66 zo 67) vrátili k ovulácii do 43 dní (priemerne do 23,5 dňa). Myómy maternice Účinnosť a bezpečnosť počas 24 týždňov Účinnosť a bezpečnosť Ryeqa jedenkrát denne u pacientok s myómami maternice sa hodnotila v dvoch replikovaných, 24-týždňových, medzinárodných, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách u pacientok vo veku od 18 do 50 rokov so silným menštruačným krvácaním spojeným s myómami maternice (štúdie L1 a L2). Podmienkou u pacientok bolo, aby mali myómy maternice potvrdené ultrazvukom a objem straty menštruačnej krvi (MBL) ≥ 80 ml, čo bolo hodnotené metódou alkalického hematínu. Obe štúdie mali 3 liečebné skupiny: Ženy boli randomizované tak, aby dostávali 40 mg relugolixu + 1 mg estradiolu a 0,5 mg noretisterón-acetátu (E2/NETA) (Ryeqo) po dobu 24 týždňov, alebo placebo po dobu 24 týždňov, alebo 40 mg relugolixu po dobu 12 týždňov, po ktorých nasledoval súbežný príjem 40 mg relugolixu s E2/NETA po dobu 12 týždňov. Priemerný vek žien bol 42 rokov, priemerný index telesnej hmotnosti predstavoval 31,7 kg/m 2 . Približne 49,4 % žien bolo čiernej, 44,7 % bielej rasy a 5,9 % žien bolo inej rasy. Redukcia silného menštruačného krvácania V oboch štúdiách sa v porovnaní s placebom pozorovalo štatisticky významne vyššie percento respondérov (definované ako objem MBL < 80 ml a minimálne 50 % zníženie objemu MBL oproti východiskovej hodnote) v prospech žien liečených Ryeqom (tabuľka 5). Zníženie objemu MBL bolo možné pozorovať už pri prvom hodnotení (4. týždeň). Výsledky pre ďalšie sekundárne cieľové ukazovatele súvisiace s krvácaním sú uvedené v tabuľke 5. Všetky kľúčové sekundárne koncové ukazovatele boli alfa kontrolované. Tabuľka 5. Výsledky primárneho a vybraného sekundárneho hodnotenia účinnosti v štúdii L1 a štúdii L2 (myómy maternice) štúdia L1 štúdia L2 Ryeqo (N = 128) Placebo (N = 127) Ryeqo (N = 125) Placebo (N = 129) Počet (%) respondérov a,b 94 (73,4 %) 24 (18,9 %) 89 (71,2 %) 19 (14,7 %) Počet (%) pacientok s MBL < 80 ml 97 (75,8 %) 34 (26,8 %) 97 (73,6 %) 25 (19,4 %) Počet (%) pacientoks ≥ 50 % redukciou objemu MBL 101 (78,9 %) 28 (22,1 %) 96 (76,8 %) 28 (21,7 %) Počet (%) pacientok s amenoreou b,c 67 (52,3 %) 7 (5,5 %) 63 (50,4 %) 4 (3,1 %) Počet (%) pacientok s> 2 g/dl zlepšením hladiny hemoglobínu d 15 (50,0 %) 5 (21,7 %) 19 (61,3 %) 2 (5,4 %) Počet (%) pacientok, ktoré dosiahli NRS ≤ 1 b,e 25 (43,1 %) 7 (10,1 %) 32 (47,1 %) 14 (17,1 %) Percentuálna zmena objemu primárnehomyómu maternice -12,4 (5,62) -0,3 (5,40) -17,4 (5,93) -7,4 (5,92) Percentuálna zmena objemu maternice -12,9 (3,08) 2,2 (3,01) -13,8 (3,39) -1,5 (3,37) a Respondér je definovaný ako žena, ktorá za posledných 35 dní liečby dosiahla objem MBL < 80 ml a minimálne 50 % zníženie objemu MBL oproti východiskovej hodnote. b p-hodnota < 0,0001 je porovnanie Ryeqa s placebom stratifikované podľa základného objemu MBL (< 225 ml, ≥ 225 ml) a geografickej oblasti (Severná Amerika, zvyšok sveta). c Amenorea je definovaná ako hlásená amenorea, špinenie alebo zanedbateľné krvácanie (MBL < 5 ml) s podporným vyplneným elektronickým denníkom (eDiary) počas 2 po sebe nasledujúcich návštev. d U pacientok s východiskovou hladinou hemoglobínu ≤ 10,5 g/dl e U pacientok so strednou alebo silnou bolesťou na začiatku liečby Skratky: MBL = strata menštruačnej krvi; NRS = číselná stupnica hodnotenia; UFSQoL = dotazník kvality života pacientok so symptomatickými myómami maternice Endometrióza Účinnosť a bezpečnosť počas 24 týždňov Účinnosť a bezpečnosť Ryeqa raz denne u pacientok s endometriózou sa hodnotila v dvoch opakovaných, 24-týždňových, medzinárodných, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách u pacientok vo veku 18 – 50 rokov so stredne ťažkou až silnou bolesťou spojenou s endometriózou (štúdie S1 a S2). Od pacientok sa vyžadovalo, aby bola endometrióza potvrdená priamou vizualizáciou počas chirurgického zákroku a/alebo histologickým potvrdením a vyžadovalo sa, aby mali stredne silnú až silnú bolesť, ako bolo hodnotené na základe 11-bodovej numerickej hodnotiacej stupnice (numerical rating scale NRS). Obe štúdie mali tri liečebné skupiny: Ženy boli randomizované tak, aby dostávali relugolix 40 mg + estradiol 1 mg a noretisterónacetát 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) počas 24 týždňov, alebo placebo počas 24 týždňov, alebo relugolix 40 mg počas 12 týždňov nasledovaný relugolixom 40 mg súbežne podávaným s E2/NETA počas 12 týždňov. Pacientky boli vhodné na zaradenie, ak mali strednú až silnú bolesť pred obdobím skríningu až počas obdobia zaradenia (t. j. aspoň dva cykly). Vysoké percento (83,2 %) študovanej populácie štúdií S1 a S2 uviedlo, že podstúpili predchádzajúce operácie/procedúry na liečbu endometriózy. Nízke percento (8 %) skúmanej populácie neuviedlo pred zaradením do štúdií predchádzajúcu chirurgickú alebo lekársku liečbu. Na začiatku väčšina pacientok (92,6 %) užívala analgetiká na bolesť v panve, vrátane 29,1 % pacientok v štúdii S1 a 48,4 % pacientok v štúdii S2, ktoré užívali opioidy. Medzi najčastejšie uvádzané ďalšie farmakoterapie endometriózy patrili dienogest (19,4 %), estrogénová progestínová perorálna antikoncepcia (15,2 %) a agonisty GnRH (7,6 %). Medián veku žien bol 34 rokov a priemerný index telesnej hmotnosti bol 26 kg/m2. Približne 91 % žien boli belošky, 6 % boli černošky a 3 % boli inej rasy. Zníženie dysmenorey a nemenštruačnej panvovej bolesti Štúdie S1 a S2 mali dva spoločné primárne koncové body, ktoré pozostávali z 2 analýz respondentiek. V oboch štúdiách sa pozorovalo štatisticky významne vyššie percento respondentiek, definované ako zníženie dysmenorey oproti východiskovej hodnote o najmenej 2,8 bodu za posledných 35 dní liečby, bez zvýšenia užívania analgetík (ibuprofén alebo opioid), definované ako zníženie oproti východiskovej hodnote skóre nemenštruačnej panvovej bolesti najmenej o 2,1 bodu za posledných 35 dní liečby bez zvýšenia užívania analgetík (ibuprofén alebo opioid) (tabuľka 6). Tabuľka 6. Výsledky koprimárnych hodnotení účinnosti v štúdii S1 a štúdii S2 (endometrióza) Definícia koncového bodu štúdia S1 štúdia S2 Ryeqo (N = 212) Placebo (N = 212) Ryeqo (N = 206) Placebo (N = 204) Počet (%) respondentiek predysmenoreu a,c 158 (74,5 %) 57 (26,9 %) 155 (75,2 %) 62 (30,4 %) Počet (%) respondentiek pre nemenštruačnú panvovú bolesť(non-menstrual pelvic pain NMPP) b,c 124 (58,5 %) 84 (39,6 %) 136 (66,0 %) 87 (42,6 %) a Respondentkami boli pacientky, ktorých skóre NRS pre dysmenoreu kleslo od východiskovej hodnoty do 24. týždňa/EOT o ≥ 2,8 bodu a pacientka nemala zvýšené užívanie analgetík špecifikovaných v štúdii na bolesť panvy v 24. týždni/EOT v porovnaní s východiskovou hodnotou. b Respondentkami boli pacientky, ktorých skóre NRS pre NMPP kleslo od východiskovej hodnoty do 24. týždňa/EOT o ≥ 2,1 bodu a pacientka nemala zvýšené užívanie analgetík špecifikovaných v štúdii na bolesť panvy v 24. týždni/EOT v porovnaní s východiskovou hodnotou. c p-hodnota < 0,0001 je porovnanie Ryeqo vs. placebo upravené podľa základného skóre bolesti, času od počiatočnej chirurgickej diagnózy endometriózy a geografickej oblasti. Skratky: N = počet pacientok; NMPP = nemenštruačná panvová bolesť; NRS = skóre numerickej hodnotiacej stupnice (0=žiadna bolesť, 10=najhoršia bolesť taká silná, ako si dokážete predstaviť). Výsledky pre kľúčové sekundárne koncové body účinnosti sú uvedené v tabuľke 7. Všetky kľúčové sekundárne koncové body boli alfa kontrolované. Tabuľka 7. Výsledky vybraných sekundárnych hodnotení účinnosti v štúdii S1 a štúdii S2 (endometrióza) Definícia koncového bodu štúdia S1 štúdia S2 Ryeqo (N = 212) Placebo (N = 212) Ryeqo (N = 206) Placebo (N = 204) Zmena skóre EHP-30 Pain Domain, LS priemer (SE) a, b -33,8 (1,83) -18,7 (1,83) -32,2 (1,68) -19.9 (1.69) Zmena priemerného skóre dysmenorey NRS, LS priemer (SE) a, b -5,1 (0,19) -1,8 (0,19) -5,1 (0,19) -2.0 (0.19) Zmena priemerného skóre NMPP NRS, LSpriemer(SE) a -2,9 (0,18) -2,0 (0,18) -2,7 (0,17) -2.0 (0.17) Zmena priemerného skóre dyspareúnie NRS, priemer LS (SE) a, b -2,4 (0,21) -1,7 (0,22) -2,4 (0,19) -1.9 (0.19) Podiel pacientok, ktoré nepoužívajú protokolom špecifikované opioidy na bolesť spojenú s endome-triózou, n (%) c 182 (85,8 %) 162 (76,4 %) 169 (82,0 %) 135 (66.2%) a Priemery LS boli založené na modeli zmiešaných účinkov s liečbou, východiskovou hodnotou, návštevou, geografickým regiónom (Severná Amerika, zvyšok sveta), časom od počiatočnej chirurgickej diagnózy endometriózy (< 5 rokov, ≥ 5 rokov) a liečbou podľa interakcie návštev zahrnutých ako fixné efekty; návšteva bola tiež zahrnutá do modelu ako náhodný účinok u každej pacienky a predpokladala sa neštruktúrovaná kovariantná matica. b Zmena zo základnej línie na 24. týždeň//EOT c V 24. týždni/EOT Skratky: EOT = koniec liečby; LS = najmenší štvorec; N = počet pacientok; NETA = noretisterónacetát; NMPP = nemenštruačná panvová bolesť; NRS = Numerical Rating Scale, SE = štandardná chyba. Meranie kostnej minerálnej denzity (BMD) počas 104 týždňov Účinok Ryeqa na BMD bol hodnotený pomocou DXA v 12., 24., 36., 52. a 104. týždni. Celkovo 477 žien s myómami maternice, ktoré absolvovali 24-týždňové rozhodujúce štúdie (štúdia L1 a L2), bolo zaradených do 28-týždňovej, otvorenej štúdie rozšírenej o jedno rameno (štúdia L3), v ktorej všetky ženy užívali Ryeqo. Celkovo 228 žien, ktoré ukončili rozšírenú štúdiu, bolo zaradených do dodatočnej 52-týždňovej štúdie (randomizovaná štúdia s vysadením liečby), v rámci ktorej boli znovu randomizované tak, aby dostávali buď Ryeqo, alebo placebo. Celkovo 802 žien s endometriózou, ktoré dokončili 24-týždňové rozhodujúce štúdie (štúdia S1 a S2), bolo zaradených do rozšírenej štúdie (štúdia S3), kde všetky pacientky dostávali Ryeqo. Merania BMD počas 104 týždňov u pacientok s myómami maternice a endometriózou sú zhrnuté v tabuľke 8. Tabuľka 8. Meranie kostnej minerálnej denzity (BMD) počas 104 týždňov u pacientok s myómami maternice a endometriózou Ryeqo(N = 672) Placebo(N = 672) Bedrová chrbtica (L1 – L4) Štúdia L1 & L2, S1 & S2 12. týždeň N 553 545 % zmena priemeru LS a -0,56 0,15 (95 % CI) (-0,77; -0,36) (-0,05; 0,36) 24. týždeň N 528 516 % zmena priemeru LS a -0,59 0,13 (95 % CI) (-0,82; -0,37) (-0,09; 0,36) Štúdia L3 a S3 Ryeqo Placebo   Ryeqo 36. týždeň N 387 379 % zmena priemeru LS a -0,66 -0,00 (95 % CI) (-0,93; -0,40) (-0,27; 0,26) 52. týždeň N 365 351 % zmena priemeru LS a -0,69 -0,30 (95 % CI) (-1,00; -0,38) (-0,61; 0,01) Randomizovaná štúdia sukončením liečby a štúdia S3 Ryeqo Placebo b 104. týždeň N 221 229 % zmena priemeru LS a -0,40 -0,18 (95 % CI) (-0,82; 0,02) (-0,60; 0,23) Skratky: LS mean = priemer najmenších štvorcov; CI = interval spoľahlivosti, N = počet pacientok b % ,Väčšina pacientok randomizovaných do skupiny s placebom v randomizovanej štúdii s ukončením liečby bola liečená Ryeqom počas približne 2 cyklov po obnovení HMB V skupine liečenej Ryeqom boli percentuálne zmeny priemeru LS v bedrovej chrbtici od východiskovej hodnoty BMD do 52. a 104. týždňa –0,69 % a –0,40 %, v uvedenom poradí. Počas obdobia 12 mesiacov po ukončení liečby Ryeqom sa u tých pacientok s endometriózou, ktoré spĺňali kritériá straty BMD, pozoroval dôkaz zotavenia alebo trend k zotaveniu u 100 % žien v oblasti driekovej chrbtice. Merania BMD počas 12 týždňov u žien s myómami maternice a endometriózou liečených monoterapiou relugolixom U žien liečených monoterapiou relugolixom počas 12 týždňov sa v štúdii L1 a L2, S1 a S2 znížila BMD v bedrovej chrbtici o –1,86 % oproti východiskovej hodnote. Rozdiel v percentuálnej zmene BMD medzi ženami liečenými Ryeqom a monoterapiou relugolixom v 12. týždni bol štatisticky významný, čo dokazuje účinnosť použitia relugolixu v kombinácii s E2/NETA (Ryeqo) na zmiernenie úbytku kostnej hmoty. Na poskytnutie kontextu účinkov Ryeqa na percentuálnu zmenu BMD počas 52 týždňov liečby sa uskutočnila observačná štúdia neliečených vekovo zhodných žien s myómami maternice a endometriózou, ktorá charakterizovala pozdĺžnu BMD premenopauzálnych žien vo veku 18 až 50 rokov (štúdia historického pôvodu). Počas 52 týždňov pozorovania bola minimálna zmena BMD pri Ryequ v porovnaní so ženami vo vekovej kohorte pred menopauzou s myómami maternice a endometriózou. Účinky na endometrium Podskupina žien podstúpila endometriálnu biopsiu na začiatku a v 24. týždni a v 52. týždni. Neboli zistené žiadne prípady endometriálnej hyperplázie. V klinických štúdiách sa nepozorovali žiadne prípady hyperplázie endometria alebo karcinómu endometria hodnotené biopsiou u žien liečených Ryeqom počas až 52 týždňov. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Ryeqom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe leiomyómu maternice alebo endometriózy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).