KIMMTRAK 100 mikrogramov/0,5 ml Koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, iné cytostatiká, ATC kód: L01XX75 Mechanizmus účinku Tebentafusp je bišpecifický fúzny proteín pozostávajúci z T-bunkového receptora (TCR; cieľová doména) pripojeného k fragmentu protilátky cielenej na CD3 (klaster diferenciácie 3; efektorová doména). Koniec TCR sa viaže s vysokou afinitou na peptid gp100 prezentovaný ľudským leukocytovým antigénom – A*02:01 (HLA-A*02:01) na bunkovom povrchu nádorových buniek uveálneho melanómu a efektorová doména sa viaže na receptor CD3 na polyklonálnej T-bunke. Keď sa cieľová doména TCR tebentafuspu naviaže na bunky uveálneho melanómu a efektorová doména CD3 sa naviaže na polyklonálne T-bunky, vytvorí sa imunitná synapsa. Táto imunitná synapsa spôsobí presmerovanie a aktiváciu polyklonálnych T-buniek bez ohľadu na ich prirodzenú špecificitu TCR. Polyklonálne T-bunky aktivované tebentafuspom uvoľnia zápalové cytokíny a cytolytické proteíny, čo spôsobí priamu lýzu nádorových buniek uveálneho melanómu. Farmakodynamické účinky Po liečbe tebentafuspom sa pozorovalo prechodné a klinicky nevýznamné zníženie počtu lymfocytov v krvi. Počet lymfocytov sa znížil deň po prvých 3 dávkach a pred ďalšími dávkami sa vrátil na východiskovú hodnotu. Po liečbe tebentafuspom sa vo vzorkách odobratých po prvých troch dávkach pozorovalo prechodné zvýšenie sérových hladín prozápalových cytokínov a chemokínov. Maximálne hladiny sa pozorovali v rozsahu 8 až 24 hodín po liečbe tebentafuspom a pred ďalšími dávkami sa hladiny vrátili na východiskovú hodnotu. Klinická účinnosť a bezpečnosť Štúdia IMCgp100-202: Predtým neliečený metastatický uveálny melanóm Štúdia IMCgp100-202 bola randomizovaná, otvorená, multicentrická štúdia, do ktorej boli zaradení HLA-A*02:01 pozitívni pacienti s metastatickým uveálnym melanómom, ktorí neboli predtým liečení systémovou liečbou. Pacienti nemohli dostať predchádzajúcu systémovú liečbu ani lokalizovanú liečbu (zameranú na pečeň) metastatického uveálneho melanómu s výnimkou predchádzajúcej chirurgickej resekcie oligometastatického ochorenia. Pacienti boli vylúčení pre prítomnosť symptomatických alebo neliečených mozgových metastáz, symptomatického kongestívneho srdcového zlyhávania, QT intervalu korigovaného na základe vzorca podľa Fridericia (QTcF) > 470 ms alebo vrodeného syndrómu dlhého QT intervalu, akútneho infarktu myokardu alebo nestabilnej angíny pektoris menej ako 6 mesiacov pred začatím liečby. Pacienti boli randomizovaní (2:1) na liečbu tebentafuspom týždenne intravenóznou infúziou podľa odporúčaného dávkovacieho režimu pre individuálneho pacienta uvedeného v časti 4.2 alebo na liečbu podľa výberu skúšajúceho (pembrolizumab, ipilimumab alebo dakarbazín) v schválených dávkach týchto látok až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Pacienti mohli dostávať liečbu tebentafuspom, pembrolizumabom alebo ipilimumabom aj po progresii ochorenia, ak boli podľa skúšajúceho klinicky stabilní, mali klinický prínos a nevykazovali žiadne prejavy neprijateľnej toxicity. Prerušenia liečby trvajúce až 2 po sebe nasledujúce týždne boli povolené. Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu laktátdehydrogenázy (LDH), ktorá je známym prognostickým faktorom pri neresekovateľnom alebo metastatickom UM. Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (Overall Survival, OS) u všetkých pacientov randomizovaných v štúdii. Posúdenie nádoru sa vykonávalo každých 12 týždňov. Ďalším ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez progresie (Progression Free Survival, PFS) hodnotené skúšajúcim. Celkovo bolo randomizovaných 378 pacientov, 252 do skupiny liečenej tebentafuspom a 126 do skupiny liečenej podľa výberu skúšajúceho (pembrolizumab: 82 %; ipilimumab: 12 %; alebo dakarbazín: 6 %). Medián veku bol 64 rokov (rozsah 23 až 92 rokov), pričom 49,5 % pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov, 87 % bolo belochov, 50 % boli ženy. Východiskový výkonnostný stav podľa ECOG bol 0 (72 %) alebo 1 (20,4 %) alebo 2 (0,3 %), 36 % malo zvýšenú hladinu LDH a 95 % malo pečeňové metastázy. V tejto štúdii IMCgp100-202 dostávalo 43 % pacientov liečbu tebentafuspom po progresii, pričom neboli identifikované žiadne nové bezpečnostné signály. Medián trvania liečby tebentafuspom po progresii bol 8 týždňov. Z celkového počtu infúzií tebentafuspu počas štúdie bolo 21,5 % podaných po progresii. Po ukončení primárnej analýzy účinnosti bol pacientom zo skupiny liečenej podľa výberu skúšajúceho povolený prechod na liečbu tebentafuspom. S mediánom následného sledovania 22,4 mesiacov bolo aktualizované OS naďalej v prospech skupiny s tebentafuspom (HR = 0,58; 95 % IS: 0,44; 0,77). V čase analýzy prešlo na liečbu tebentafuspom 16 pacientov. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 4 a na obrázku 1. Obrázok 1 predstavuje analýzu s 3-ročným sledovaním. V čase tejto analýzy prešlo 16 pacientov z kontrolnej skupiny na liečbu tebentafuspom. Tabuľka 4: Výsledky účinnosti v štúdii IMCgp100-202 Primárne a sekundárne koncové ukazovatele KIMMTRAK (N = 252) Liečby podľa výberu skúšajúceho(N = 126) Celkové prežívanie (OS) 1 Počet úmrtí 87 (34,5 %) 63 (50 %) Medián v mesiacoch (95 % IS) 21,7 (18,6; 28,6) 16,0 (9,7; 18,4) HR (95 % IS) 2, 4 0,51 (0,37; 0,71) Stratifikovaná log-rank p-hodnota 2 p = < 0,0001 Prežívanie bez progresie (PFS) 3, 4 Počet (%) pacientov s udalosťou 198 (78,6 %) 97 (77 %) Medián v mesiacoch (95 % IS) 3,3 (3,0; 5,0) 2,9 (2,8; 3,0) HR (95 % IS) 4 0,73 (0,58; 0,94) Stratifikovaná log-rank p-hodnota 2 p = 0,0139 Miera objektívnej odpovede (Objective response rate, ORR) 6 n (%) 26 (10,3) 6 (4,8) 95 % IS 6,9; 14,8 1,8; 10,1 Úplná odpoveď (Complete Response, CR) 1 (0,4) 0 Čiastočná odpoveď (Partial Response, PR) 25 (9,9) 6 (4,8) Stabilné ochorenie (Stable Disease, SD)5 52 (20,6) 16 (12,7) Medián trvania odpovede V mesiacoch (95 % IS) 9,9 (5,6; 22,1) 9,7 (2,7, --) IS = interval spoľahlivosti, HR = pomer rizík (Hazard Ratio) 1 Pri vopred špecifikovanej priebežnej analýze sa pozorovalo 150 udalostí OS a hranica p-hodnoty na vyhlásenie účinnosti (0,006) sa určila pomocou Lan-Demetovej metódy určenia hodnoty alfa s hraničnou hodnotou typu O'Brien-Fleming. 2 Dvojstranná p-hodnota na základe log-rank testu stratifikovaného podľa LDH. 3 Podľa posúdenia skúšajúceho použitím kritérií RECIST v1.1. 4 Pomer rizík je z modelu proporcionálnych rizík stratifikovaných podľa stavu LDH. 5 Na základe ≥ 24 týždňov. 6 Aktualizované na základe všetkých pacientov, ktorí mali príležitosť absolvovať aspoň 3 rádiologické hodnotenia Výber skúšajúceho Počet pacientov s rizikom: Čas (mesiace) + CENZUROVANÉ Mediány (95 % IS) 1: 21,6 (19,0; 24,3) 2: 16,9 (12,9; 19,5) HR (95 % IS): 0,68 (0,54; 0,87) Medián sledovania (95 % IS): 43,3 (40,6; 46,5) Pravdepodobnosť prežívania Obrázok 1: Kaplanove-Meierove krivky celkového prežívania v štúdii IMCgp100-202 (analýza 3-ročného sledovania) populácia ITT IS = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizík; IMCgp100 = tebentafusp; ITT = všetci randomizovaná pacienti (Intent-to-treat). Po 3 rokoch sledovania, tebentafusp naďalej poskytuje významný prínos pre prežívanie v porovnaní s výberom skúšajúceho. Štúdia IMCgp100-102: Predtým liečený metastatický uveálny melanóm Štúdia IMCgp100-102 bola otvorená, multicentrická štúdia fázy 2 vykonaná u 127 pacientov, ktorí boli liečení podľa dávkovacej schémy odporúčanej v časti 4.2. Požadovalo sa, aby pacienti boli HLA-A*02:01 pozitívni. Pacienti boli spôsobilí, ak u nich došlo k progresii ochorenia po najmenej 1 alebo viacerých predchádzajúcich líniách liečby zameranej na pečeň alebo systémovej liečby vrátane inhibítorov imunitných kontrolných bodov pri metastatickom ochorení. Pacienti boli vylúčení pre klinicky významné srdcové ochorenie a prítomnosť symptomatických alebo neliečených metastáz v mozgu. Hlavné ukazovatele účinnosti zahŕňali potvrdenú ORR podľa nezávislého centrálneho hodnotenia (Independent Central Review, ICR) s použitím kritérií hodnotenia odpovede pri solídnych nádoroch (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) v1.1. Sekundárne ukazovatele účinnosti zahŕňali PFS, DCR, DOR a OS. Medián veku bol 61 rokov, 50 % boli ženy, 99 % boli belosi, výkonnostné skóre ECOG bolo 0 (70 %) alebo 1 (30 %) a 96 % pacientov malo metastázy v pečeni. Predchádzajúca liečba zahŕňala imunoterapiu (73 % pacientov) vrátane inhibítorov imunitných kontrolných bodov (PD-1/PD-L1; 65 %, CTLA-4; 31 %) a liečbu zameranú na pečeň 45 %. Výsledky účinnosti zo štúdie IMCgp100-102 sú zhrnuté v tabuľke 5. Tabuľka 5: Výsledky účinnosti v štúdii IMCgp100-102 Primárne a sekundárne koncové ukazovatele KIMMTRAK (N = 127) Potvrdená miera objektívnej odpovede 1 6 (4,7%) (95 % IS) (1,8 %, 10 %) Úplná odpoveď (Complete response, CR) 0 Čiastočná odpoveď (Partial Response, PR) 6 (4,7%) Stabilné ochorenie (Stable Disease, SD) 2 23 (18,1%) Medián trvania odpovede V mesiacoch (95 % IS) 8,7 (5,6; 24,5) 1 Podľa posúdenia nezávislého centrálneho hodnotenia použitím kritérií RECIST v1.1. 2 Na základe ≥24 týždňov Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s KIMMTRAKOM vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu očného melanómu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).