BEYONTTRA 356 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Kardiaká, iné kardiaká, ATC kód: C01EB25.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Mechanizmus účinku Transtyretínová amyloidná kardiomyopatia je iniciovaná disociáciou tetraméru transtyretínu (TTR) na jeho základné monoméry. Tie sa nesprávne skladajú a agregujú ako oligomérne amyloidné prekurzory, ktoré sa ukladajú v srdci, kde sa zhromažďujú do amyloidných fibríl. Akoramidis je špecifický stabilizátor TTR. Akoramidis bol navrhnutý tak, aby napodobňoval ochranný genetický variant ochorenia (T119M) prostredníctvom tvorby vodíkových väzieb so susednými serínovými zvyškami v oboch väzbových miestach tetraméru pre tyroxín. Táto interakcia zvyšuje stabilitu tetraméru, inhibuje jeho disociáciu na monoméry, čím spomaľuje amyloidogénny proces, ktorého výsledkom je ATTR-CM. Farmakodynamické účinky S akoramidisom bola pozorovaná takmer úplná stabilizácia transtyretínu pri wild-type a vo všetkých testovaných genotypoch amyloidogénnych variantov vrátane najrozšírenejších genotypov V30M (p.V50M), T60A (p.T80A) a V122I (p.V142I). V štúdii ATTRibute-CM sa u pacientov (wild-type a variantná ATTR) liečených akoramidisom (712 mg dvakrát denne) pozorovala takmer úplná (≥ 90 %) stabilizácia TTR pri prvom hodnotení po zahájení dávky (28. deň) a pretrvávala až do 30. mesiaca. Pri všetkých meraniach po východiskovej hodnote (od 28. dňa až do 30. mesiaca) bola hladina TTR vyššia v skupine s akoramidisom v porovnaní s placebom (v 30. mesiaci, priemerná zmena oproti východiskovej hodnote 9,1 mg/dl s akoramidisom oproti 1,3 mg/dl s placebom). V štúdii ATTRibute-CM bol nárast N-terminálneho prohormónu mozgového natriuretického peptidu (NT-proBNP) v 30. mesiaci v prospech akoramidisu a predstavoval približne polovicu nárastu pozorovaného s placebom. S akoramidisom sa tiež pozoroval nižší nárast troponínu I oproti placebu. V štúdii ATTRibute-CM bola priemerná východisková hodnota sérového kreatinínu (a odhadovaná GFR) v skupine s akoramidisom 110,0 μmol/l (eGFR: 60,9 ml/min/1,73 m 2 ) a v skupine s placebom 109,0 μmol/l (eGFR: 61,0 ml/min/1,73 m 2 ). V 28. deň došlo k zmene priemernej hodnoty sérového kreatinínu (eGFR) oproti východiskovej hodnote, pričom hodnota bola vyššia v skupine s akoramidisom (pozorované hodnoty sérového kreatinínu v 28. deň: 129,3 μmol/l, eGFR: 52,4 ml/min/1,73 m 2 ) v porovnaní so skupinou s placebom (pozorované hodnoty sérového kreatinínu v 28. deň: 110,6 μmol/l, eGFR: 60,0 ml/min/1,73 m 2 ). Po 28. dni zostal sérový kreatinín (eGFR) v skupine s akoramidisom po zvyšok štúdie stabilný. V skupine s placebom došlo k postupnému zvýšeniu sérového kreatinínu a zodpovedajúcemu postupnému poklesu eGFR od východiskovej hodnoty do 30. mesiaca. V 30. mesiaci bola hodnota sérového kreatinínu 123,4 μmol/l (eGFR: 55,1 ml/min/1,73 m 2 ) pre akoramidis a 117,2 μmol/l (eGFR: 57,2 ml/min/1,73 m 2 ) pre placebo. Pozorované zvýšenie sérového kreatinínu a zodpovedajúce zníženie eGFR pozorované u pacientov liečených akoramidisom bolo v prípade prerušenia liečby reverzibilné. Elektrofyziológia srdca Maximálna dávka akoramidisu, 1 780 mg, skúmaná ako jednorazová dávka u zdravých dospelých dobrovoľníkov, nemala klinicky významný účinok na vedenie alebo repolarizáciu srdca (nepozoroval sa žiadny účinok koncentrácie na QTc). Tieto pozorovania naznačujú nízke riziko proarytmie. Klinická účinnosť Štúdia ATTRibute-CM bola multicentrická, medzinárodná, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia uskutočnená u 632 účastníkov s wild-type alebo variantnou formou (dedičnou alebo de novo) ATTR-CM a srdcovým zlyhávaním NYHA triedy I-III, s aktuálnymi alebo predchádzajúcimi symptómami srdcového zlyhávania. Účastníci boli randomizovaní v pomere 2 : 1 na liečbu 712 mg akoramidisu (n = 421) alebo zodpovedajúcim placebom (n = 211) dvakrát denne počas 30 mesiacov. Pridelenie liečby bolo stratifikované podľa toho, či účastníci mali variantnú ATTR-CM (ATTRv-CM) alebo wild-type ATTR-CM (ATTRwt-CM), a podľa závažnosti ochorenia vo východiskovom stave, t. j. hladiny NT-proBNP a funkcie obličiek definovanej hodnotou eGFR. Pacienti s eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 boli vylúčení z účasti na štúdii. Tabuľka 2: Demografické údaje a východiskové charakteristiky (populácia mITT 1 ) Charakteristika Akoramidis N = 409 Placebo N = 202 Vek – roky Priemer (štandardná odchýlka) 77,3 (6,5) 77,0 (6,7) Pohlavie – počet (%) Mužské 374 (91,4) 181 (89,6) Ženské 35 (8,6) 21 (10,4) TTR genotyp 2 – počet (%) ATTRv 39 (9,5) 20 (9,9) ATTRwt 370 (90,5) 182 (90,1) NYHA trieda – počet (%) NYHA trieda I 51 (12,5) 17 (8,4) NYHA trieda II 288 (70,4) 156 (77,2) NYHA trieda III 70 (17,1) 29 (14,4) eGFR 2 (ml/min/1,73 m 2 ) – počet (%) eGFR ≥ 45 344 (84,1) 173 (85,6) eGFR < 45 65 (15,9) 29 (14,4) NT-proBNP 2 (pg/ml) – počet (%) ≤ 3 000 268 (65,5) 133 (65,8) > 3 000 141 (34,5) 69 (34,2) Štádium ATTR podľa NAC 3 – počet (%) I 241 (58,9) 120 (59,4) II 130 (31,8) 66 (32,7) III 38 (9,3) 16 (7,9) Permanentný kardiostimulátor v anamnéze – počet (%) 77 (18,8) 38 (18,8) Fibrilácia predsiení v anamnéze – počet (%) 236 (57,7) 117 (57,9) Skratky: ATTRv = variantný transtyretínový amyloid, ATTRwt = transtyretínový amyloid wild-type, NAC = National Amyloidosis Centre (Londýn, Spojené kráľovstvo), NYHA = New York Heart Association, eGFR = odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie, NT-proBNP = N-terminálny prohormón mozgového natriuretického peptidu, TTR = transtyretín 1 mITT = modifikovaný zámer liečiť (východisková hodnota eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2). 2 Stratifikačné faktory. 3 NAC – štádium I (NT-proBNP ≤ 3 000 pg/ml a eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m2), štádium II (NT-proBNP ≤ 3 000 pg/ml a eGFR < 45 ml/min/1,73 m 2 alebo NT-proBNP > 3 000 pg/ml a eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m 2 ), štádium III (NT-proBNP > 3 000 pg/ml a eGFR < 45 ml/min/1,73 m 2 ). Účastníkom bolo umožnené začať s otvorenou liečbou tafamidisom, ak bol predpísaný ako súbežne podávaný liek po 12 mesiacoch v štúdii. Tafamidis dostávalo celkom 107 účastníkov, 61 (14,9 %) v skupine s akoramidisom a 46 (22,8 %) v skupine s placebom. Primárnym cieľom štúdie bolo stanovenie superiority akoramidisu oproti placebu na hierarchickom koncovom ukazovateli, ktorý zahŕňal mortalitu zo všetkých príčin (ACM) a kumulatívnu frekvenciu hospitalizácií súvisiacich s kardiovaskulárnym ochorením (CVH). Sekundárne ciele zahŕňali vyhodnotenie ACM, CVH, vzdialenosť prejdenú za 6 minút chôdze, celkové súhrnné skóre z dotazníka Kansas City o kardiomyopatii (KCCQ-OS) (mierka kvality života), hladinu TTR v sére a NT-proBNP. Hlavné analýzy účinnosti boli vykonané u 611 účastníkov v populácii modifikovaného zámeru liečiť (mITT) bez akejkoľvek úpravy pre zavedenie otvorenej liečby tafamidisom. Analýza účinnosti V analýze účinnosti sa hierarchicky aplikoval stratifikovaný test podľa Finkelsteina-Schoenfelda (F-S) na ACM a CVH počas 30-mesačnej štúdie. Touto metódou sa porovnával každý účastník s každým iným účastníkom v rámci každej vrstvy párovým spôsobom. Pri tomto hierarchickom prístupe sú účastníci v každom páre najprv porovnávaní na ACM a následne na CVH len v prípade, ak porovnanie na ACM viedlo k nerozhodnému výsledku. Výsledok tejto analýzy bol štatisticky významný (tabuľka 3). Mortalita zo všetkých príčin sa hlásila u 19,3 % účastníkov v skupine s akoramidisom a u 25,7 % účastníkov v skupine s placebom. Väčšina (79 %) úmrtí súvisela s kardiovaskulárnym ochorením (KV) a akoramidis preukázal 30 % relatívne zníženie rizika kardiovaskulárnej mortality v porovnaní s placebom. KV mortalita bola hlásená u 14,9 % účastníkov v skupine s akoramidisom a u 21,3 % účastníkov v skupine s placebom. Pomer rizika: 0,709 (95 % CI: 0,476, 1,054, p = 0,0889, Coxov model proporcionálnych rizík). Coxova regresná analýza preukázala 35,5 % zníženie rizika kompozitu celkovej mortality (ACM) alebo prvej KV hospitalizácie (pomer rizika: 0,645 [95 % CI: 0,500, 0,832, p = 0,0008]). Separácia v Kaplanových-Meierových krivkách bola pozorovaná v 3. mesiaci a stabilne divergovala v 30. mesiaci (obrázok 1). Výsledky účinnosti pre ACM a CVH preukázané v populácii mITT sa pozorovali aj v populácii ITT (všetci randomizovaní účastníci bez ohľadu na východiskovú hodnotu eGFR). Tabuľka 3: Výsledky účinnosti podľa Finkelsteinovej-Schoenfeldovej analýzy, mortalita zo všetkých príčin a hospitalizácia súvisiaca s kardiovaskulárnym ochorením v 30. mesiaci v štúdii ATTRibute-CM (populácia mITT) Parameter Akoramidis N = 409 Placebo N = 202 Kombinácia ACM a kumulatívnej frekvencie CVH Pomer výhier (95 % CI)F-S 1 p-hodnota 1,464 (1,067, 2,009)p = 0,0182 Počet (%) účastníkov žijúcich v 30. mesiaci 2 330 (80,7 %) 150 (74,3 %) Počet (%) účastníkov s CVH Celkový počet udalostí CVHFrekvencia CVH za rok na účastníka (priemer) 3 Relatívny pomer rizika 4 p-hodnota 109 (26,7 %)1820,29 86 (42,6 %)1700,55 0,496p < 0,0001 Skratky: F-S = Finkelstein-Schoenfeld, ACM = mortalita zo všetkých príčin, CVH = kardiovaskulárna hospitalizácia, mITT = modifikovaný zámer liečiť, CI = konfidenčný interval 1 Metóda F-S porovnáva každý pár účastníkov v každej vrstve hierarchickým spôsobom, začínajúc ACM. Ak sú páry vyrovnané na ACM, hodnotia sa na CVH. 2 Transplantácia srdca a implantácia zariadenia na mechanickú podporu srdca sa považujú za indikátory blížiaceho sa terminálneho štádia. Z tohto dôvodu sa v analýze k týmto príhodám pristupovalo rovnako ako k prípadom úmrtia. Preto takíto účastníci neboli zahrnutí do „počtu živých účastníkov v 30. mesiaci“, aj keď boli nažive na základe sledovacieho vyhodnocovania vitálneho stavu v 30. mesiaci. Vitálny stav v 30. mesiaci bol známy pre všetkých účastníkov. 3 CVH za rok pre každého účastníka sa vypočíta ako (celkový počet pozorovaných CVH účastníka)/(trvanie sledovania v rokoch) a zahŕňa udalosti klinického záujmu (EOCI). EOCI sú definované ako návštevy lekára (napr. pohotovosť/oddelenie urgentnej starostlivosti, klinika urgentnej starostlivosti, denná klinika) v trvaní < 24 hodín na účely intravenóznej diuretickej liečby v rámci manažmentu dekompenzovaného srdcového zlyhávania. 4 Z negatívneho binomického regresného modelu. 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 BEYONTTRA Placebo Čas od randomizácie (mesiace) Účastníci zostávajúci v riziku (Kumulatívne udalosti) BEYONTTRA 409 (0) 389 (20) 370 (39) 355 (54) 337 (72) 319 (90) 308 (101) 298 (111) 284 (125) 270 (139) 0 (147) Placebo 202 (0) 191 (11) 172 (30) 159 (43) 152 (50) 143 (59) 135 (67) 129 (73) 121 (81) 108 (94) 0 (102) Pravdepodobnosť bez udalostí Obrázok 1: Čas do úmrtia zo všetkých príčin alebo prvej hospitalizácie súvisiacej s kardiovaskulárnym ochorením Vzdialenosť prejdená za 6 minút chôdze (6MWD) a KCCQ Liečebný účinok akoramidisu na funkčnú kapacitu a zdravotný stav bol hodnotený pomocou 6MWD a celkového súhrnného skóre KCCQ (KCCQ-OS) zložený z domén pre fyzické limitácie, symptómy, sociálne limitácie a kvalitu života) (tabuľka 4). Účinok liečby v prospech akoramidisu bol prvýkrát pozorovaný v 18. mesiaci pre 6MWD a v 3. mesiaci pre KCCQ-OS a pretrvával do 30. mesiaca. Tabuľka 4: Skóre 6MWD a KCCQ-OS Koncové ukazovatele* Východiskový priemer (SD) Zmena od východiskovejhodnoty do 30. mesiaca, priemer LS (SE) Rozdiel medzi liečboua placebom,priemer LS (96 % CI) p-hodnota Akoramidis N = 409 Placebo N = 202 Akoramidis N = 409 Placebo N = 202 6MWD 362,78 351,51 -64,65 -104,29 39,64 < 0,0001 (metre) (103,50) (93,83) (5,51) (7,77) (20,18, 59,10) KCCQ-OS 71,73 70,48 -11,48 -21,42 9,94 < 0,0001 (19,37) (20,65) (1,18) (1,65) (5,79, 14,10) Skratky: 6MWD = vzdialenosť prejdená za 6 minút chôdze, CI = konfidenčný interval, KCCQ-OS = skóre z dotazníka Kansas City o kardiomyopatii – celkové zhrnutie, LS = najmenšie štvorce, SD = štandardná odchýlka, SE = štandardná chyba *Vyššie hodnoty znamenajú lepší zdravotný stav. Analýza podskupín Výsledky testu F-S aplikovaného na ACM a CVH (doplnené pomerom výhier) boli konzistentne v prospech akoramidisu oproti placebu v podskupinách stratifikačných parametrov (wild-type alebo variant), NYHA triede a podskupinách štádia ATTR podľa National Amyloidosis Centre (NAC) (obrázok 2). Obrázok 2: Hierarchická kombinácia mortality zo všetkých príčin a hospitalizácie súvisiacej s CV ochorením, výsledky Finkelsteinovej-Schoenfeldovej analýzy a pomeru výhier, celkovo a podľa podskupiny (populácia mITT) 1 Počet (%) Pomer výhier [95 % F-S pacientov Pomer výhier← Lepšie placebo Lepšia BEYONTTRA → CI] p-hodnota Podskupina Celkom 611 (100,0) Genotyp ATTR-CM ATTRv-CM 59 (9,7) ATTRwt-CM 552 (90,3) NYHA trieda I 68 (11,1) II 444 (72,7) III 99 (16,2) ATTR NAC štádium I 361 (59,1) II 196 (32,1) III 54 (8,8) 1,464 [ 1,067, 2,009 ] 0,0182 2,402 [ 1,145, 5,038 ] 0,0204 1,436 [ 1,035, 1,994 ] 0,0304 5,377 [ 1,858, 15,562 ] 0,0019 1,371 [ 0,951, 1,978 ] 0,0911 0,733 [ 0,333, 1,615 ] 0,4409 1,380 [ 0,917, 2,076 ] 0,1226 1,778 [ 1,125, 2,810 ] 0,0138 1,061 [ 0,453, 2,482 ] 0,8921 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16 Skratky: ACM = mortalita zo všetkých príčin, ATTRwt-CM = wild-type ATTR-CM, ATTRv-CM = variant ATTR-CM, CVH = hospitalizácia súvisiaca s kardiovaskulárnym ochorením, F-S = Finkelstein-Schoenfeld, NAC = National Amyloidosis Centre (Londýn, Spojené kráľovstvo), NYHA = New York Heart Association, NAC štádium I (NT-proBNP ≤ 3 000 pg/ml a eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m 2 ), štádium II (NT-proBNP ≤ 3 000 pg/ml a eGFR < 45 ml/min/1,73 m 2 alebo NT-proBNP > 3 000 pg/ml a eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m 2 ), štádium III (NT-proBNP > 3 000 pg/ml a eGFR < 45 ml/min/1,73 m 2 ) 1 Pomer výhier je počet párov „výhier” účastníkov liečených akoramidisom vydelený počtom párov „výhier” účastníkov liečených placebom. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s BEYONTTROU vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s ATTR-CM (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).