Degarelix Accord 120 mg prášok a rozpušťadlo na injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Endokrinná liečba. Iné hormonálne antagonisty a podobné látky, ATC kód: L02BX02 Mechanizmus účinku Degarelix je selektívny antagonista gonadotropín uvoľňujúceho hormónu (GnRH), ktorý sa kompetitívne a reverzibilne viaže na GnRH receptory hypofýzy, v dôsledku čoho dochádza k výraznej inhibícii sekrécie gonadotropínov, luteinizačného hormónu (LH) a folikuly stimulujúceho hormónu (FSH), čo má za následok zníženie sekrécie testosterónu (T) semenníkmi. O nádore prostaty je známe, že je androgén senzitívny a odpovedá na liečbu, pri ktorej sa odstráni zdroj androgénu. Na rozdiel od GnRH agonistov, GnRH antagonisty neindukujú po začatí liečby nárast hladiny LH s následným zvýšením hladiny testosterónu/stimulácia nádoru a možný symptomatický nárast. Jednorazová dávka 240 mg degarelixu a následná udržiavacia dávka 80 mg spôsobujú prudké zníženie koncentrácie LH, FSH a následne testosterónu. Koncentrácia dihydrotestosterónu (DHT) v sére klesá podobným spôsobom ako u testosterónu. Degarelix je účinný na dosiahnutie a udržanie supresie testosterónu pod kastračnou úrovňou 0,5 ng/ml. Udržiavacie mesačné dávky 80 mg vedú k udržaniu supresie testosterónu u 97 % pacientov po dobu najmenej jedného roka. Po opätovnom podávaní degarelixu sa nepozoroval prechodný nárast testosterónu nad kastračnú hladinu ("microsurges"). Medián hladín testosterónu po jednom roku liečby bol 0,087 ng/ml (medzikvartilové rozpätie 0,06 – 0,15) pre N=167. Výsledky konfirmačnej štúdie fázy III Účinnosť a bezpečnosť degarelixu sa hodnotila v otvorenej, multicentrickej, randomizovanej, aktívnym komparátorom porovnávacej štúdii s paralelnou skupinou. Štúdia skúmala účinnosť a bezpečnosť degarelixu v dvoch rozdielnych mesačných dávkovacích režimoch so štartovacou dávkou 240 mg (40 mg/ml) a následnými mesačnými dávkami 160 mg (40 mg/ml) alebo 80 mg (20 mg/ml) podávanými subkutánne v porovnaní s mesačným intramuskulárnym podávaním 7,5 mg leuprorelínu u pacientov s rakovinou prostaty, ktorí si vyžadovali androgénovú deprivačnú liečbu. Celkovo 620 pacientov bolo randomizovaných do jednej z troch skupín, z nich 504 (81 %) pacientov ukončilo štúdiu. V skupine liečenej degarelixom 240/80 mg štúdiu predčasne ukončilo 41 (20 %) pacientov a v skupine s leuprorelínom 32 (16 %) pacientov. Zo 610 liečených pacientov 31 % malo lokalizovaný nádor prostaty 29 % malo lokálne pokročilý nádor prostaty 20 % malo metastatický nádor prostaty 7 % nebol zisťovaný výskyt metastáz 13 % po predchádzajúcom chirurgickom zásahu alebo rádioterapii a vzrastajúcom PSA Základné demografické údaje medzi skupinami boli podobné. Medián veku bol 74 rokov (rozsah 47 až 98 rokov). Hlavným cieľom bolo preukázať, že degarelix je účinný na dosiahnutie a udržanie supresie testosterónu pod hranicou 0,5 ng/ml počas 12 mesiacov liečby. Vybrala sa najnižšia účinná udržiavacia dávka 80 mg degarelixu. Dosiahnutie hladiny testosterónu (T) v sére ≤ 0,5 ng/ml Degarelix je účinný na dosiahnutie rýchlej supresie testosterónu, pozri tabuľku 3. Tabuľka 3: Percento pacientov s T ≤ 0,5 ng/ml po začatí liečby. Čas Degarelix 240/80 mg Leuprorelín 7,5 mg Deň 1 52 % 0 % Deň 3 96 % 0 % Deň 7 99 % 1 % Deň 14 100 % 18 % Deň 28 100 % 100 % Zamedzenie nárastu testosterónu Nárast bol definovaný ako prekročenie východiskovej hodnoty testosterónu o ≥ 15 % počas prvých 2 týždňov. U žiadneho z pacientov liečených degarelixom sa nezaznamenalo zvýšenie hladiny testosterónu; preukázalo sa v priemere 94 % zníženie hladiny testosterónu na deň 3. U väčšiny pacientov liečených leuprorelínom sa zaznamenalo zvýšenie hladiny testosterónu; preukázalo sa v priemere 65 % zvýšenie hladiny testosterónu na deň 3. Rozdiel bol štatisticky významný (p < 0,001). Obrázok 1: Percentuálna zmena testosterónu v liečenej skupine počas prvých 28 dní (medián s medzikvartilovým rozpätím). Hlavným cieľom štúdie bolo zistenie miery supresie testosterónu po jednom roku liečby s degarelixom alebo leuprorelínom. Klinický prínos degarelixu v porovnaní s leuprorelínom plus antiandrogén v počiatočnej fáze liečby nebol dosiaľ preukázaný. Reverzibilita testosterónu Pacientom zahrnutým v štúdii, ktorí mali stúpajúce hodnoty PSA po tzv. lokalizovanej liečbe (najmä po radikálnej prostatektómii a rádioterapii) sa podával degarelix sedem mesiacov a následne sa sedem mesiacov monitoroval ich stav. Medián času obnovenia hladín testosterónu (> 0,5 ng/ml, nad kastračnú úroveň) po ukončení liečby bol 112 dní (počítaný od začiatku monitorovania, t.j. 28 dní po podaní poslednej injekcie). Medián času testosterónu > 1,5 ng/ml (nad dolný limit normálneho rozsahu) bol 168 dní. Dlhodobý účinok Úspešná odpoveď v štúdii bola definovaná ako dosiahnutie kastračnej hladiny na deň 28 a jej udržanie počas 364 dní, kedy ani jedna zo stanovených hodnôt koncentrácie testosterónu nebola vyššia ako 0,5 ng/ml. Tabuľka 4: Kumulatívna pravdepodobnosť udržania hladiny testosterónu ≤ 0,5 ng/ml odo dňa 28 do dňa 364. Degarelix 240/80 mg N=207 Leuprorelín 7,5 mg N=201 Počet respondentov 202 194 Miera odpovedí (interval spoľahlivosti)* 97,2 %(93,5; 98,8 %) 96,4 %(92,5; 98,2 %) *Hodnotenie podľa Kaplan Meiera v rámci skupiny Dosiahnutie redukcie špecifického prostatického antigénu (PSA) Počas klinickej štúdie sa veľkosť nádoru nemerala priamo, ale sa použila nepriama odpoveď nádoru, ktorá poukázala na 95 % redukciu mediánu PSA po 12 mesiacoch užívania degarelixu. Medián východiskovej hodnoty PSA v štúdii bol nasledovný v skupine liečenej 240/80 mg degarelixu 19,8 ng/ml (medzikvartilové rozpätie: P25 9,4 ng/ml, P75 46,4 ng/ml) v skupine liečenej 7,5 mg leuprorelínu 17,4 ng/ml (medzikvartilové rozpätie: P25 8,4 ng/ml, P75 56,5 ng/ml) Obrázok 2: Percentuálna zmena PSA v liečenej skupine počas prvých 56 dní (medián s medzikvartilovým rozpätím). Tento rozdiel bol pri predbežnej analýze štatisticky významný (p < 0,001) v deň 14 a 28. Hladiny prostatického špecifického antigénu (PSA) sa znížili o 64 % po 2 týždňoch po podaní degarelixu, o 85 % po jednom mesiaci, o 95 % po troch mesiacoch a zostali znížené (približne o 97 %) počas jedného roka liečby. Odo dňa 56 až po deň 364 sa nepozorovali signifikantné rozdiely medzi degarelixom a porovnávacím liekom vyjadrené ako percentuálna zmena východiskovej hodnoty. Účinok na objem prostaty, úmrtnosť súvisiaca s ochorením a *predĺženie obdobia prežitia bez chorôb Ukázalo sa, že neoadjuvantná androgénová deprivačná liečba pred rádioterapiou ovplyvňuje zníženie objemu prostaty, zníženie úmrtnosti súvisiacej s ochorením a predĺženie obdobia prežitia bez ochorenia u pacientov s vysoko rizikovým lokalizovaným alebo lokálne pokročilým karcinómom prostaty (RTOG 86-10, TROG 96- 01, RTOG 92-02, Mason M et al. Clinical Oncology 2013). V randomizovanej, aktívne kontrolovanej, otvorenej štúdii s paralelným ramenom, uskutočnenej u 244 mužov s rakovinou prostaty UICC TNM kategórie T2 (b alebo c)/T3/T4, N0, M0, Gleasonovo skóre> 7 alebo špecifické pre antigén prostaty> 10 ng/ml a celkový objem prostaty> 30. 3-mesačná liečba degarelixom (dávkovací režim 240/80 mg) mala za následok 37 % redukciu objemu prostaty, čo bolo zistené transrektálnou ultrasonografiou (TRUS) u pacientov s potrebou hormonálnej liečby pred rádioterapiou a u pacientov, ktorých stav si vyžadoval medikamentóznu kastráciu. Redukcia objemu prostaty bola porovnateľná s gosarelínom, ktorý sa podával spolu s antiandrogénom k zabráneniu prvotného nárastu hladín testosterónu ("flare up" efektu") (Mason M a kolektív, Clinical Oncology 2013). Kombinácia s rádioterapiou Účinok degarelixu v kombinácii s rádioterapiou je založený na nepriamom porovnaní s údajmi o účinnosti agonistov LHRH s použitím náhradných koncových bodov klinickej účinnosti; supresia testosterónu a zníženie PSA, ktoré preukazujú non-inferioritu voči agonistom LHRH a nepriamo stanovujú účinnosť. U pacientov s lokálne pokročilým karcinómom prostaty poskytuje niekoľko randomizovaných dlhodobých klinických štúdií dôkazy o prínose liečby androgén depriváciou (ADT) v kombinácii s rádioterapiou (RT) v porovnaní so samotnou RT (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863). Klinické údaje z klinického skúšania fázy III (EORTC 22961) u 970 pacientov s lokálne pokročilým karcinómom prostaty (hlavne T2c-T4 s niektorými pacientmi s T1c až T2b s patologickým regionálnym ochorením uzlín) ukázali, že rádioterapia s následnou dlhodobou liečbou (3 roky ) je vhodnejšia ako krátkodobá liečba (6 mesiacov). Celková úmrtnosť po 5 rokoch v skupinách krátkodobej hormonálnej liečby bola 19,0% a dlhodobej hormonálnej liečby 15,2%, s relatívnym rizikom 1,42 (horný jednostranný 95,71% CI = 1,79; alebo obojstranný 95,71% CI = [1,09; 1,85], p = 0,65 pre non-inferioritu ap = 0,0082 pre post-hoc test rozdielov medzi skupinami liečby). 5-ročná úmrtnosť špecificky súvisiaca s rakovinou prostaty v skupinách krátkodobej hormonálnej liečby bola 4,78% a dlhodobej hormonálnej liečby 3,2%, s relatívnym rizikom 1,71 (95% CI = [1,14 až 2,57], p = 0,002). Odporúčaná dĺžka liečby depriváciou androgénov v lekárskych odporúčaniach pre pacientov T3-T4 liečených rádioterapiou je 2 – 3 roky. Dôkazy o indikácii vysoko rizikového lokalizovaného karcinómu prostaty sú založené na množstve publikovaných štúdií rádioterapie kombinovaných s analógmi GnRH. Boli analyzované klinické údaje z piatich publikovaných štúdií (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 a D'Amico a kol., JAMA 2004), ktoré všetky preukazujú prínos pre kombináciu analógu GnRH s rádioterapiou. V publikovaných štúdiách nebol jasný rozdiel medzi príslušných populácií štúdie v indikáciách lokálne pokročilý karcinóm prostaty a vysoko rizikový lokalizovaný karcinóm prostaty. Účinok na QT/QTc intervaly V konfirmačnej štúdii porovnávajúcej degarelix s leuprorelínom sa v pravidelných intervaloch robili elektrokardiogramy. V obidvoch liečebných postupoch sa ukázalo, že QT/QTc intervaly presiahli 450 ms približne u 20 % pacientov. Od začiatku až do konca štúdie bol medián zmeny u degarelixu 12,0 ms a u leuprorelínu 16,7 ms. Protilátky proti degarelixu Vznik protilátok proti degarelixu sa pozoroval u 10 % pacientov liečených Degarelix AccordOM počas jedného roka a u 29 % pacientov nim liečených až do 5,5 roka. Nepreukázal sa vplyv protilátok na účinnosť a bezpečnosť liečby degarelixom po 5,5 rokoch liečby. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom obsahujúcim degarelix vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).