Deltyba 25 mg dispergovateľné tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antituberkulotiká a antileprotiká, antituberkulotiká ATC kód: J04AK06. Mechanizmus účinku Farmakologický účinok delamanidu zahŕňa inhibíciu syntézy komponentov mykobakteriálnych bunkových stien, kyseliny metoxy-mykolovej a keto-mykolovej. V prípade identifikovaných metabolitov delamanidu neboli pozorované žiadne známky antimykobakteriálnej aktivity. Aktivita proti určitým patogénom Delamanid nemá žiadnu aktivitu in vitro proti bakteriálnym druhom okrem mykobaktérií. Rezistencia Ako na mechanizmus na rezistenciu voči delamanidu u mykobaktérií sa poukazuje na mutáciu jedného z 5 génov koenzýmu F420. Frekvencie spontánnej rezistencie na delamanid in vitro boli u mykobaktérií podobné ako v prípade izoniazidu a boli vyššie než v prípade rifampicínu. Počas liečby bol zaznamenaný výskyt rezistencie voči delamanidu (pozri časť 4.4 ). Delamanid nevykazuje skríženú rezistenciu so žiadnym zo súčasne používaných antituberkulotík okrem pretomanidu. In vitro skúšania preukázali skríženú rezistenciu s pretomanidom. Je to pravdepodobne spôsobené tým, že delamanid a pretomanid sú aktivované rovnakou cestou. Hraničné hodnoty testovania citlivosti Interpretačné kritériá MIC (minimálnej inhibičnej koncentrácie) pre testovanie citlivosti stanovil European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pre delamanid a sú uvedené tu: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx Údaje z klinických skúšaní Delamanid bol hodnotený v dvoch dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných skúšaniach na liečbu MDR-TB. Analýzy dvojmesačnej konverzie spúta (SCC) boli vykonané v populácii pacientov v modifikovanom zámere liečby, ktorí boli s pozitívnym nálezom kultúry spúta pri začiatku liečby a ktorých izolát bol rezistentný voči izoniazidu aj rifampicínu, t. j. mali MDR-TB. V prvom skúšaní (skúšanie 204), 64/141 (45,4 %) pacientov randomizovaných na podávanie delamanidu 100 mg dvakrát denne + OBR a 37/125 (29,6 %) pacientov randomizovaných na podávanie placeba (PLC) + OBR, dosiahli dvojmesačnú konverziu spúta (SCC) (t. j. zastavenie rastu Mycobacterium tuberculosis počas prvých 2 mesiacov a zachovanie tejto situácie počas ďalšieho 1 mesiaca) (p = 0,0083). Čas dosiahnutia SCC v skupine randomizovanej na 100 mg dvakrát denne bol kratší, ako v skupine randomizovanej na podávanie placeba + OBR (p = 0,0056). V druhom skúšaní (skúšanie 213) bol delamanid podávaný perorálne v dávke 100 mg dvakrát denne ako doplnková liečba k OBR počas 2 mesiacov a následne 200 mg raz denne počas 4 mesiacov. Priemerný čas do SCC bol 51 dní v skupine liečenej delamanidom + OBR v porovnaní s 57 dňami v skupine s PLC + OBR (p = 0,0562 pomocou stratifikovanej upravenej Peto-Peto modifikácie Gehanovho Wilcoxonovho testu súčtu poradí). Pomer pacientov, ktorí dosiahli SCC (konverziu spúta) po 6-mesačnom období liečby, bol 87,6 % (198/226) v skupine liečenej delamanidom + OBR v porovnaní s 86,1 % (87/101) v skupine s placebom + OBR (p = 0,7131). Všetky chýbajúce kultúry až do bodu SCC boli považované za pozitívne v primárnej analýze. Boli vykonané dve analýzy citlivosti – analýza LOCF (posledné dokumentované vyšetrenie) a analýza pomocou metodiky „bookending“ (t. j. aby bol výsledok považovaný za negatívny, museli byť predchádzajúce aj nasledujúce kultúry negatívne, v opačnom prípade sa výsledok považuje za pozitívny). Obidve analýzy preukázali o 13 dní kratší priemerný čas dosiahnutia SCC v skupine s delamanidom + OBR (p = 0,0281 pre LOCF a p = 0,0052 pre „bookending“). Rezistencia voči delamanidu (definovaná ako MIC ≥ 0,2 µg/ml) bola pozorovaná pri východiskovej hodnote u 2 z 316 pacientov v skúšaní 204 a u 2 z 511 pacientov v skúšaní 213 (4 z 827 pacientov [0,48 %]). Rezistencia voči delamanidu sa vytvorila u 4 z 341 pacientov (1,2 %) randomizovaných na podávanie delamanidu počas 6 mesiacov v skúšaní 213. Štyria uvedení pacienti dostávali iba dva ďalšie lieky okrem delamanidu. Štúdia end-TB (Evaluating Newly Approved Drugs for Multidrug-Resistant TB; hodnotenie novo schválených liekov na multirezistentnú TBC) Štúdia end-TB bola nezaslepená, randomizovaná, kontrolovaná štúdia neinferiority fázy 3 iniciovaná nezávislým skúšajúcim lekárom vykonávaná vo viacerých krajinách u pacientov vo veku 15 rokov a starších s pľúcnou TBC spôsobenou baktériou Mycobacterium tuberculosis rezistentnou voči rifampicínu a citlivou na fluorochinolóny. Hodnotilo sa päť 9-mesačných perorálnych režimov v porovnaní s vtedy odporúčaným štandardom starostlivosti (standard of care, SoC) WHO (väčšinou individualizované režimy s trvaním ≥ 18 mesiacov). Tri z 9-mesačných režimov obsahovali delamanid: BDLLfxZ (bedachilín, delamanid, linezolid, levofloxacín a pyrazinamid), DCLLfxZ (delamanid, klofazimín, linezolid, levofloxacín a pyrazinamid) a DCMZ (delamanid, klofazimín, moxifloxacín a pyrazinamid). Dávkovanie delamanidu bolo 100 mg dvakrát denne. Primárnym výsledkom účinnosti bol podiel účastníkov s priaznivým výsledkom v 73. týždni definovaný ako neprítomnosť nepriaznivého výsledku a buď dve po sebe nasledujúce negatívne kultúry (vrátane jednej medzi 65. a 73. týždňom), alebo priaznivý bakteriologický, rádiologický a klinický vývoj. Medzi nepriaznivé výsledky patrili smrť (z akejkoľvek príčiny), nahradenie alebo pridanie jedného lieku v experimentálnom režime alebo dvoch liekov v štandardnom režime liečby alebo začatie novej liečby tuberkulózy rezistentnej voči rifampicínu. Maximálne trvanie ďalšieho sledovania bolo 104 týždňov. Upravená populácia s úmyslom liečiť sa (modified intention-to-treat, mITT) zahŕňala všetkých účastníkov, ktorí podstúpili randomizáciu a dostali aspoň jednu dávku skúšanej liečby a ktorí mali kultúru pred randomizáciou pozitívnu na Mycobacterium tuberculosis. V populácii mITT bolo 37,8 % žien. Medián veku bol 32 rokov a 25 účastníkov (3,6 %) bolo mladších ako 18 rokov, 14,0 % žilo s infekciou HIV a 57,1 % účastníkov malo kavitáciu na rádiografii hrudníka. BDLLfxZ (N = 122) DCLLfxZ (N = 118) DCMZ (N = 107) Štandardnáliečba(N = 119) Účastníci s priaznivým výsledkom – n(%) 104 (85,2) 93 (78,8) 89 (83,2) 96 (80,7) Rozdiel oproti štandardnej liečbe (95 % IS) 4,6(−4,9 až 14,1) −1,9(−12,1 až 8,4) 2,5(−7,5 až 12,5) Výsledok primárnej analýzy účinnosti je uvedený v tabuľke nižšie. Tabuľka 2. Primárna analýza účinnosti pre štúdiu endTB (mITT) Na základe hierarchického testovania sa zistilo, že štyri experimentálne režimy sú v analýze mITT neinferiórne oproti štandardnej liečbe. Neinferiorita oproti štandardnej liečbe bola stanovená pre dva z troch režimov obsahujúcich delamanid (BDLLfxZ a DCMZ). Údaje zo 104. týždňa potvrdili tieto výsledky. Analýza WHO údajov zo 104. týždňa ukázala, že režimy DCMZ aj DCLLfxZ mali vyššie úrovne zlyhania (zlyhanie konverzie kultúry alebo reverzie kultúry) alebo recidívy a vyššie úrovne amplifikovanej rezistencie ako skupina so SoC a nie sú preferované pred liečbou SoC. Úrovne zlyhania alebo recidívy boli 2,5 % pre SoC, 1,6 % pre BDLLfxZ, 11,0 % pre DCLLfxZ a 11,2 % pre DCMZ. Amplifikácia rezistencie voči lieku sa ukázala v 0,0 % pre SoC a BDLLfxZ, 4,0 % pre DCLLfxZ a 6,7 % pre DCMZ. Štúdia BEAT-TB v Juhoafrickej republike Štúdia BEAT-TB bola multicentrická, nezaslepená, pragmatická, randomizovaná, kontrolovaná štúdia neinferiority fázy 3 iniciovaná nezávislým skúšajúcim lekárom u pacientov vo veku 6 rokov a starších s pľúcnou TBC spôsobenou baktériou Mycobacterium tuberculosis rezistentnou aspoň voči rifampicínu. Účastníci boli randomizovaní na užívanie šesťmesačného režimu BDLLfxC (bedachilín, delamanid, linezolid, levofloxacín, klofazimín) alebo vtedy aktuálneho deväťmesačného alebo dlhšieho kontrolného režimu v Juhoafrickej republike. Po získaní výsledku FQ DST bol z režimu vynechaný (t. j. bol vysadený alebo nebol začatý, v závislosti od toho, kedy boli k dispozícii výsledky DST) buď levofloxacín (v prípade rezistencie voči FQ) alebo klofazimín (v prípade citlivosti na FQ). Ak nedošlo ku klinickému alebo bakteriologickému zlepšeniu, režim sa mohol podávať 6 mesiacov alebo sa predĺžiť na 9 mesiacov. Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo úspešné dokončenie liečby nasledované úspešným výsledkom na konci ďalšieho sledovania. Úspešný výsledok liečby meraný na konci liečby bol definovaný buď ako „vyliečený“, t. j. dostatočné dodržiavanie liečby (≥ 80 % užitých dávok) podľa protokolu bez dôkazu zlyhania a posledné 2 vzorky hlienu na konci liečby (s odstupom ≥ 14 dní) vyhodnotené ako negatívne, alebo ako „dokončená liečba“, t. j. dostatočné dodržiavanie liečby (ako je uvedené vyššie) bez dôkazu o zlyhaní, ale bez dôkazu, že ≥ 2 po sebe nasledujúce kultúry odobraté s odstupom ≥ 14 dní boli negatívne. Úspešný výsledok na konci ďalšieho sledovania meraný 76 týždňov po začatí liečby bol definovaný buď ako „vyliečený“, t. j. kultivačne negatívny na konci ďalšieho sledovania, alebo ako „kultivačne negatívny“, keď bol pacient naposledy vyšetrený (ak bol pacient nedostupný pred koncom ďalšieho sledovania a za predpokladu, že mal úspešný výsledok liečby na poslednej dostupnej návšteve v skúšaní). V tejto štúdii bolo 42 % žien. Medián veku bol 35,0 rokov, 30 (7 %) pacientov bolo vo veku BDLLfxC (N = 202) Kontrolná skupina (N = 200) Úspešný výsledok na konci liečby a ďalšieho sledovania –n (%) 174 (86,1 %) 172 (86,0 %) Upravený rozdiel rizika (95 %IS) −0,2 % (−6,9 %, 6,5 %) < 18 rokov. Polovica pacientov (51 %) bola HIV pozitívna. Výsledok primárnej analýzy účinnosti je uvedený v tabuľke nižšie. Tabuľka 3. Primárna analýza účinnosti pre štúdiu BEAT-TB (ITT) V populácii ITT sa preukázalo, že režim BDLLfxC je neinferiórny voči kontrolnej skupine. Úrovne zlyhania (zlyhanie konverzie kultúry alebo reverzie kultúry) alebo recidívy boli 8,4 % pre BDLLfxC a 7,0 % pre kontrolnú skupinu. Amplifikácia rezistencie voči lieku bola 2,5 % v skupine BDLLfxC a 3,0 % v kontrolnej skupine. Pediatrická populácia Farmakokinetika, bezpečnosť a účinnosť delamanidu v kombinácii so základným režimom (ZR) sa hodnotili v skúšaní 242-12 -232 (10-dňová farmakokinetika), po ktorom nasledovalo skúšanie -233 (farmakokinetika, účinnosť a bezpečnosť), obidve boli otvorené skúšania s jedným ramenom, ktoré zahŕňali 37 pacientov s priemerným vekom 4,55 rokov (rozsah 0,78 až 17,60 rokov), 25 (67,6 %) boli aziati a 19 (51,4 %) boli ženského pohlavia. Pediatrický pacienti boli zaradení do štyroch skupín: Skupina 1: 12 až 17 rokov (7 pacientov), skupina 2: 6 až 11 rokov (6 pacientov), skupina 3: 3 až 5 rokov (12 pacientov) a skupina 4: 0 až 2 roky (12 pacientov). Celková priemerná telesná hmotnosť účastníkov na začiatku skúšania bola 19,5 kg a v skupinách bola priemerná telesná hmotnosť nasledovná: skupina 1: 38,4 kg, skupina 2: 25,1 kg, skupina 3: 14,8 kg a skupina 4: 10,3 kg. Pacienti mali potvrdenú alebo pravdepodobnú infekciu MDR-TB a mali dokončiť 26 týždňov liečby delamanidom + OBR, po ktorej nasledovala OBR iba v súlade s odporúčaním WHO. Pacienti v skupinách 1a 2 dostávali filmom obalené tablety. Dávka delamanidu v skupine 1 bola 100 mg dvakrát denne a 50 mg dvakrát denne v skupine 2. Tieto podávané dávky boli vyššie ako v súčasnosti odporúčané dávky na základe hmotnosti u detskej populácie. Pacienti v skupinách 3 a 4 dostávali dispergovateľné tablety. Táto pediatrická formulácia nie je bio-ekvivalentná s filmom obalenými tabletami. Pacienti v skupine 3 dostávali 25 mg dvakrát denne a pacienti v skupine 4 dostávali podľa telesnej hmotnosti dávky medzi 10 mg dvakrát denne a 5 mg raz denne. Dávky podávané v skupine 4 boli nižšie ako v súčasnosti odporúčané dávky na základe hmotnosti u detskej populácie. Populačná FK analýza sa uskutočnila na základe údajov z 2 pediatrických skúšaní s cieľom určiť dávky u pediatrických účastníkov, ktoré by poskytli expozície delamanidu podobné tým, ktoré sa pozorovali u dospelých účastníkov s MDR-TB. Údaje u detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 10 kg boli príliš obmedzené na stanovenie dávok pre túto populáciu pacientov.