Reviews reflect personal experiences and are not medical advice. Always consult your doctor.
Výrobca
Janssen-Cilag International N.V. (Włochy)
Zloženie
Abirateroni acetas 446 mg, Niraparibum 50 mg
ATC kód
L01XK02
Zdroj
URPL
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, iné cytostatiká, ATC kód: L01XK52 Mechanizmus účinku
Akeega je kombináciou niraparibu, ktorý je inhibítorom poly(ADP-ribóza) polymerázy (PARP), a abiraterón acetátu (proliečivo abiraterónu), ktorý je inhibítorom CYP17 zameraným na dve onkogénne závislosti u pacientov s metastatickým karcinómom prostaty a mutáciami génov HRR.
Niraparib
Niraparib je inhibítorom enzýmov poly(ADP-ribóza) polymerázy (PARP), PARP-1 a PARP-2, ktoré zohrávajú úlohu pri oprave DNA. Štúdie in vitro ukázali, že cytotoxicita vyvolaná niraparibom môže zahŕňať inhibíciu enzymatickej aktivity PARP a zvýšenú tvorbu komplexov PARP-DNA, čo vedie
k poškodeniu DNA, apoptóze a bunkovej smrti.
Abiraterón acetát
Abiraterón acetát sa in vivo transformuje na abiraterón, ktorý je inhibítorom biosyntézy androgénov. Konkrétne abiraterón selektívne inhibuje enzým 17α-hydroxylázu/C17,20-lyázu (CYP17). Tento enzým je exprimovaný v nádorových tkanivách semenníkov, nadobličiek a prostaty a je potrebný na biosyntézu androgénov v týchto tkanivách. CYP17 katalyzuje transformáciu pregnenolónu resp. progesterónu na prekurzory testosterónu resp. DHEA a androstenedión, a to 17α-hydroxyláciou
a štiepením väzby C17,20. Inhibícia CYP17 má za následok taktiež zvýšenú tvorbu mineralokortikoidov v nadobličkách (pozri časť
4.4
).
Karcinóm prostaty citlivý na androgény odpovedá na liečbu, ktorá znižuje hladinu androgénov. Androgénne deprivačné terapie, ako je liečba analógmi hormónu uvoľňujúceho luteinizačný hormón (LHRH) alebo orchiektómia, znižujú tvorbu androgénov v semenníkoch, avšak nemajú vplyv na tvorbu androgénov v nadobličkách alebo v nádore. Liečba abiraterón acetátom znižuje hladinu testosterónu v sére na nedetegovateľné hladiny (pri použití komerčných testov) v prípade, že sa podáva spolu s analógmi LHRH (alebo orchiektómiou).
Farmakodynamické účinky
Abiraterón acetát
Abiraterón znižuje hladinu sérového testosterónu a iných androgénov na úroveň nižšiu než je hladina, ktorá sa dosahuje použitím samotných analógov LHRH alebo orchiektómie. Je to dôsledok selektívnej inhibície enzýmu CYP17, ktorý je potrebný na biosyntézu androgénov.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť Akeega bola stanovená v dvoch randomizovaných, placebom kontrolovaných multicentrických klinických štúdiách fázy 3: u pacientov s mHSPC v štúdii AMPLITUDE (štúdia 67652000PCR3002) a u pacientov s mCRPC v štúdii MAGNITUDE (štúdia 64091742PCR3001).
Liečba pacientov s mHSPC s mutáciami génov BRCA 1/2
AMPLITUDE je randomizovaná dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, multicentrická štúdia fázy 3, v ktorej sa hodnotila liečba kombináciou niraparibu (200 mg) a abiraterón acetátu (1 000 mg) plus prednizón (5 mg) denne v porovnaní so štandardnou liečbou AAP u 696 pacientov s mHSPC
a vybranými alteráciami génu HRR. Pacienti boli randomizovaní (1:1) tak, aby dostávali buď niraparib plus AAP (N = 348), alebo placebo plus AAP (N = 348) perorálne denne. Randomizácia bola stratifikovaná podľa alterácie génu HRR (BRCA2 oproti CDK12 oproti všetkým ostatným patogénnym zmenám), predchádzajúcej liečby mHSPC docetaxelom (áno alebo nie) a objemu ochorenia pri skríningu (vysoký verzus nízky). Liečba pokračovala až do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo smrti.
Pacienti s mHSPC a vybranými alteráciami génu HRR mohli predtým dostať ≤ 6 cyklov docetaxelu,
≤ 45 dní predchádzajúcej liečby AAP, ≤ 6 mesiacov ADT a do 2 týždňov ketokonazolu. Pacienti mohli tiež dostať 1 cyklus ožarovania a 1 chirurgický zákrok na symptomatickú kontrolu karcinómu prostaty. Pacienti s malobunkovým alebo neuroendokrinným karcinómom prostaty boli zo štúdie vylúčení. Vzorky plazmy, krvi a/alebo nádorového tkaniva všetkých pacientov boli testované validovanými testami sekvenovania novej generácie na určenie stavu germinatívnych a/alebo somatických mutácií génu HRR. Do štúdie bolo zaradených 696 pacientov s aspoň jednou
z nasledujúcich mutácií (348 dostávalo Akeega): BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, PALB2, RAD51B, RAD54L. Do štúdie bolo zaradených 387 pacientov s mutáciami BRCA1/2 (191 dostávalo Akeega). Do štúdie bolo zaradených ďalších 309 pacientov s mutáciou inou ako BRCA1/2 (BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, PALB2, RAD51B, RAD54L) (157 dostávalo
Akeega). Skóre výkonnostného stavu podľa Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) bolo pri vstupe do štúdie 0 u 68,0 % pacientov, 1 u 31,0 % pacientov a 2 u 1,0 % pacientov. Väčšina pacientov podstúpila androgénnu deprivačnú terapiu analógom GnRH (95,3 %) a chirurgickú kastráciu s bilaterálnou orchiektómiou podstúpilo 6,5 % pacientov. Pacienti, ktorí predtým nepodstúpili orchiektómiu, pokračovali v základnej ADT analógom GnRH.
Primárny cieľový ukazovateľ, prežívanie bez rádiografickej progresie (radiographic progression free survival, rPFS), bol definovaný ako časový interval od dátumu randomizácie do dátumu prvej rádiografickej progresie hodnotenej skúšajúcim alebo úmrtia v dôsledku akejkoľvek príčiny, podľa toho, čo nastane skôr. Rádiografická progresia bola stanovená ako prvý výskyt progresie na základe kostnej scintigrafie (podľa kritérií Prostate Cancer Working Group 3) alebo lézií mäkkých tkanív na základe CT alebo MRI (podľa kritérií RECIST 1.1). Čas do symptomatickej progresie (time to symptomatic progression, TSP) bol definovaný ako čas od randomizácie do času symptomatickej progresie, ktorý zahŕňal použitie externého ožarovania na príznaky kostry alebo panvy, patologické udalosti súvisiace s rakovinou, začatie novej systémovej protinádorovej liečby a iné postupy súvisiace s karcinómom. Cieľové ukazovatele boli formálne testované v poradí rPFS, TSP a celkové prežívanie (overall survival, OS) a boli kontrolované z hľadiska multiplicity.
Demografické a východiskové charakteristiky pacientov boli porovnateľné medzi oboma liečebnými skupinami v štúdii AMPLITUDE. Celkovo bol medián veku na začiatku liečby 67 rokov (rozsah
41 – 92) a 20,9 % pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov. V skúmanej populácii bolo 69,5 % belochov, 23,8 % Ázijcov a 3,6 % černochov alebo Afroameričanov. Hispánsky alebo latinskoamerický etnický pôvod bol hlásený u 12 % pacientov. V čase stanovenia diagnózy bol medián PSA 107,00 ug/l (rozsah 0,1 – 15 900,0) a väčšina (82,2 %) pacientov mala Gleasonovo skóre ≥ 8. Pri vstupe do štúdie malo 98,2 % metastázy v kostiach, 40,8 % malo metastázy iba v kostiach (bez metastáz na iných miestach), 16,5 % malo viscerálne metastázy (metastázy v orgánoch, ako je pečeň, pľúca alebo nadobličky) a 49,6 % malo metastázy v lymfatických uzlinách. Väčšina pacientov mala ochorenie s veľkým objemom (79,1 %) a 20,9 % malo ochorenie s malým objemom. Predchádzajúca liečba docetaxelom
bola hlásená u 16,0 % pacientov. Lieky na ochranu kostí (bisfosfonáty alebo denosumab) sa použili na liečbu 24,1 % pacientov v skupine s niraparibom plus AAP a u 23,0 % pacientov v skupine
s placebom plus AAP.
U BRCA populácie sa pozorovalo štatisticky významné zlepšenie v rPFS hodnotenom skúšajúcim
u pacientov liečených niraparibom plus AAP v porovnaní s pacientmi liečenými placebom plus AAP. Kľúčové výsledky účinnosti u BRCA populácie sú uvedené v tabuľke 4. Kaplanove-Meierove krivky pre rPFS a OS hodnotené skúšajúcim v BRCA populácii sú na obrázkoch 1 a 2.
Tabuľka 4: Výsledky účinnosti u populácie s alteráciami BRCA v štúdii AMPLITUDE
Cieľové ukazovatele
Akeega + P
1
(N = 191)
Placebo + AAP
1
(N = 196)
Prežívanie bez rádiografickej progresie
2
Udalosti
57 (29,8 %)
93 (47,4 %)
Medián (95 % IS) času do udalosti (mesiace)
NO (41,20; NO)
25,99 (22,11; 41,17)
Pomer rizika (95 % IS)
0,515 (0,370; 0,717)
Hodnota p
< 0,0001
Čas do symptomatickej progresie
3
Udalosti
31 (16,2 %)
66 (33,7 %)
Medián (95 % IS) času do udalosti (mesiace)
NO (NO, NO)
NO (39,72; NO)
Pomer rizika (95 % IS)
0,444 (0,290; 0,681)
Hodnota p
0,0001
Celkové prežívanie
4
Udalosti
65 (34,0 %)
80 (40,8 %)
Medián (95 % IS) času do udalosti (mesiace)
52,01 (44,98; NO)
47,61 (39,36; NO)
Pomer rizika (95 % IS)
0,799 (0,576; 1,109)
1 P = prednizón alebo prednizolón
2 Primárna analýza s dátumom ukončenia zberu údajov 7. januára 2025, s mediánom sledovania 30,7 mesiaca
Prvá priebežná analýza s dátumom ukončenia zberu údajov 7. januára 2025 s mediánom sledovania 30,7 mesiaca
Druhá priebežná analýza s dátumom ukončenia zberu údajov 3. októbra 2025 s mediánom sledovania 40,4 mesiaca NO = nedá sa odhadnúť
Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez rádiologickej progresie hodnoteného skúšajúcim v BRCA populácii (AMPLITUDE, primárna analýza)
Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania v BRCA populácii (AMPLITUDE, druhá priebežná analýza)
Liečba prvej línie pre pacientov s mCRPC s mutáciami génov BRCA 1/2
MAGNITUDE bola randomizovaná dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná multicentrická štúdia fázy 3, ktorá hodnotila liečbu kombináciou niraparibu (200 mg) a abiraterón acetátu (1 000 mg) plus prednizón (10 mg) denne oproti štandardnej liečbe AAP. Údaje o účinnosti vychádzajú z výsledkov kohorty 1 pozostávajúcej zo 423 pacientov s mCRPC a vybranými mutáciami génov HRR, ktorí boli randomizovaní (1:1) na perorálne podávanie niraparibu plus AAP (N = 212) alebo placeba plus AAP (N = 211). Liečba pokračovala až do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo smrti.
Do štúdie boli zaradení pacienti s mCRPC, ktorí nedostávali predchádzajúcu systémovú liečbu zameranú na mCRPC s výnimkou krátkeho trvania predchádzajúcej liečby AAP (do 4 mesiacov)
a prebiehajúcej liečby ADT. Vzorky plazmy, krvi a/alebo nádorového tkaniva všetkých pacientov boli testované validovanými testami sekvenovania novej generácie na určenie stavu germinatívnych a/alebo somatických mutácií HRR. Do štúdie bolo zaradených 225 pacientov s mutáciami génov BRCA1/2 (113 dostávalo Akeega). Do štúdie bolo zaradených ďalších 198 pacientov s mutáciami génov iných ako BRCA1/2 (ATM, CHEK2, CDK12, PALB2, FANCA, BRIP1, HDAC2) (99
dostávalo Akeega).
Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez rádiografickej progresie (rPFS), ako bolo stanovené na základe zaslepeného nezávislého rádiologického hodnotenia (BICR) podľa kritérií RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours) (lézie mäkkých tkanív) a PCWG-3 (Prostate Cancer Working Group-3) (kostné lézie). Čas do symptomatickej progresie (TSP), čas do cytotoxickej chemoterapie (TCC) a celkové prežívanie (OS) boli zahrnuté ako sekundárne koncové ukazovatele účinnosti.
V populácii všetkých HRR výsledky primárnej účinnosti s mediánom sledovania 18,6 mesiaca preukázali štatisticky významné zlepšenie v rPFS hodnotené BICR s HR = 0,729 (95 % IS: 0,556; 0,956; p = 0,0217).
V tabuľke 5 sú zhrnuté demografické a východiskové charakteristiky BRCA pacientov zaradených do kohorty 1 štúdie MAGNITUDE. Medián PSA pri stanovení diagnózy bol 41,07 ug/l (rozsah
01 – 12 080). Všetci pacienti mali pri vstupe do štúdie skóre výkonnostného stavu podľa Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0 alebo 1. Všetci pacienti, ktorí predtým nepodstúpili orchiektómiu, pokračovali v základnej androgénnej deprivačnej terapii
s použitím analógu GnRH.
Tabuľka 5: Súhrn demografických údajov a základných charakteristík kohorty 1 (BRCA) v štúdii MAGNITUDE
Akeega + P
1
N = 113n (%)
Placebo + AAP
1
N = 112 n (%)
Spolu N = 225 n (%)
Vek (roky)
< 65
39 (34,5)
37 (33,0)
76 (33,8)
≥ 65 – 74
44 (38,9)
52 (46,4)
96 (42,7)
≥ 75
30 (26,5)
23 (20,5)
53 (23,6)
Medián
67,0
68,0
68,0
Rozsah
45 – 100
43 – 88
43 – 100
Rasa
Belosi
78 (69,0)
84 (75,0)
162 (72,0)
Ázijská
18 (15,9)
20 (17,9)
38 (16,9)
Čierna rasa
3 (2,7)
0
3 (1,3)
Neznáma
14 (12,4)
8 (7,1)
22 (9,8)
Stratifikačné faktory
Predchádzajúca expozícia chemoterapii na báze taxánov
26 (23,0)
29 (25,9)
55 (24,4)
Predchádzajúca expozícia terapii cielenej naAR
6 (5,3)
5 (4,5)
11 (4,9)
Predchádzajúce užívanie AAP
30 (26,5)
29 (25,9)
59 (26,2)
Východiskové charakteristiky ochorenia
Gleasonovo skóre ≥ 8
83 (74,1)
72 (64,3)
155 (69,2)
Postihnutie kostí
99 (87,6)
93 (83,0)
192 (85,3)
Viscerálne ochorenie (pečeň, pľúca, nadobličky, iné)
26 (23,0)
22 (19,6)
48 (21,3)
Štádium metastáz pri prvom stanovení diagnózy (M1)
70 (61,9)
50 (44,6)
120 (53,3)
Medián času od prvého stanovenia diagnózy do randomizácie (roky)
2,00
2,31
2,26
Medián času od mCRPC po podanie prvej dávky (roky)
0,27
0,28
0,27
Skóre bolesti BPI-SF (posledné skóre pred prvou dávkou)01 až 3> 3
57 (50,4)51 (45,1)5 (4,4)
57 (50,9)40 (35,7)15 (13,4)
114 (50,7)91 (40,4)20 (8,9)
Skóre výkonnostného stavu podľa ECOG 01
69 (61,1)44 (38,9)
80 (71,4)32 (28,6)
149 (66,2)76 (33,8)
1 P = prednizón alebo prednizolón
Štatisticky významné zlepšenie rPFS hodnotené pomocou BICR sa pozorovalo v primárnej analýze pri BRCA pacientoch liečených niraparibom plus AAP v porovnaní s BRCA pacientmi liečenými placebom plus AAP. Kľúčové výsledky účinnosti u BRCA populácie sú uvedené v Tabuľke 6.
Kaplanove-Meierove krivky rPFS hodnoteného podľa BICR u BRCA populácie sú zobrazené na Obrázku 3.
Tabuľka 6: Výsledky účinnosti u populácie s alteráciami BRCA v štúdii MAGNITUDE
Koncové ukazovatele
Akeega + P
1
(N = 113)
Placebo + AAP
1
(N = 112)
Prežívanie bez rádiografickej progresie
2
Prípad progresie ochorenia alebo úmrtia (%)
45 (39,8 %)
64 (57,1 %)
Medián, mesiace (95 % IS)
16,6 (13,9; NO)
10,9 (8,3; 13,8)
Pomer rizika (95 % IS)
0,533 (0,361; 0,789)
Hodnota p
0,0014
Celkové prežívanie
3
Pomer rizika (95 % IS)
0,788 (0,554; 1,120)
1 P = prednizón alebo prednizolón
2 Primárna analýza/predbežná analýzy (ukončenie zberu údajov: 8. október 2021) s mediánom sledovania 18,6 mesiacov
3 Záverečná analýza (ukončenie zberu údajov: 15. máj 2023) s mediánom sledovania 35,9 mesiacov NO = nedá sa odhadnúť
Obrázok 3: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez rádiologickej progresie hodnoteného podľa BICR v populácii s alteráciami BRCA (MAGNITUDE, primárna analýza)
Obrázok 4: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania (kohorta 1, BRCA, MAGNITUDE, záverečná analýza)
Pediatrická populácia
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Akeega vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s malignými novotvarmi prostaty. Pre informácie o pediatrickom použití pozri časť
4.2
.
⚠️ Upozornenia
Hematologické nežiaduce reakcie
U pacientov liečených s Akeega boli hlásené hematologické nežiaduce reakcie (trombocytopénia, anémia a neutropénia) (pozri časť
4.2
).
Odporúča sa kompletné vyšetrenie krvného obrazu týždenne počas prvého mesiaca, každé dva týždne počas ďalších dvoch mesiacov, jedenkrát mesačne počas prvého roka a potom každý druhý mesiac počas zvyšku liečby, aby sa sledovali klinicky významné zmeny akéhokoľvek hematologického parametra počas liečby pacienta (pozri časť
4.2
).
Na základe individuálnych laboratórnych hodnôt môže byť opodstatnené týždenné monitorovanie počas druhého mesiaca.
Ak sa u pacienta objaví závažná pretrvávajúca hematologická toxicita vrátane pancytopénie, ktorá neustúpi do 28 dní po prerušení liečby, liečba s Akeega sa má ukončiť.
Vzhľadom na riziko trombocytopénie sa iné lieky, o ktorých je známe, že znižujú počet trombocytov, majú u pacientov užívajúcich Akeega používať s opatrnosťou (pozri časť
4.8
).
Pri začatí podávania dávky Akeega s nižšou silou (dve 50 mg/500 mg tablety), po prerušení dávky
z dôvodu hematologických nežiaducich reakcií, sa má monitorovať funkcia pečene každé dva týždne počas šiestich týždňov z dôvodu rizika zvýšenej expozície abiraterónu (pozri časť
5.2
), a to pred pokračovaním pravidelného monitorovania (pozri časť
4.2
).
Hypertenzia
Akeega môže spôsobiť hypertenziu a pred začatím liečby s Akeega má byť už existujúca hypertenzia primerane pod kontrolou. Krvný tlak sa má monitorovať aspoň jedenkrát za týždeň počas dvoch mesiacov, potom jedenkrát mesačne počas prvého roka a následne každý druhý mesiac počas liečby s Akeega.
Hypokaliémia, retencia tekutín a kardiovaskulárne nežiaduce reakcie spôsobené nadbytkom mineralokortikoidov
Akeega môže spôsobiť hypokaliémiu a retenciu tekutín (pozri časť
4.8
) v dôsledku zvýšených hladín mineralokortikoidov spôsobených inhibíciou CYP17 (pozri časť
5.1
). Súbežné podávanie kortikosteroidu potláča stimuláciu adrenokortikotropného hormónu (ACTH), čo vedie k zníženiu výskytu a závažnosti týchto nežiaducich reakcií. Opatrnosť je potrebná pri liečbe pacientov, ktorých
základný zdravotný stav by mohol byť ohrozený hypokaliémiou (napr. pacienti užívajúci srdcové glykozidy) alebo retenciou tekutín (napr. pacienti so zlyhávaním srdca, ťažkou alebo nestabilnou angínou pektoris, nedávnym infarktom myokardu alebo komorovou arytmiou a pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek). U pacientov s hypokaliémiou sa v súvislosti s liečbou s Akeega pozorovalo predĺženie QT intervalu. Hypokaliémia a retencia tekutín sa majú korigovať a kontrolovať.
Pred liečbou pacientov s významným rizikom kongestívneho zlyhávania srdca (napr. anamnéza zlyhávania srdca alebo srdcových príhod, ako je ischemická choroba srdca) sa má liečiť zlyhávanie srdca a optimalizovať srdcová funkcia. Retencia tekutín (prírastok hmotnosti, periférny edém) a ďalšie prejavy a príznaky kongestívneho zlyhávania srdca sa majú monitorovať každé dva týždne počas troch mesiacov, potom každý mesiac a abnormality sa majú korigovať. Akeega sa má používať opatrne
u pacientov s kardiovaskulárnym ochorením v anamnéze.
U pacientov, ktorí dostávajú Akeega, sa má optimalizovať liečba srdcových rizikových faktorov (vrátane hypertenzie, dyslipidémie a diabetu) a títo pacienti sa majú monitorovať z hľadiska prejavov a príznakov srdcového ochorenia.
Abiraterón acetát, zložka Akeega, zvyšuje hladiny mineralokortikoidov a nesie so sebou riziko kardiovaskulárnych príhod. Nadbytok mineralokortikoidov môže spôsobiť hypertenziu, hypokaliémiu a retenciu tekutín. Predchádzajúca expozícia ADT, ako aj pokročilý vek predstavujú ďalšie riziká pre kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu. Zo štúdií AMPLITUDE a MAGNITUDE boli vylúčení pacienti s klinicky významným ochorením srdca, ktoré sa prejavilo infarktom myokardu, arteriálnymi a venóznymi trombotickými príhodami v posledných 6 mesiacoch, závažnou alebo nestabilnou angínou pektoris alebo zlyhávaním srdca triedy II až IV podľa NYHA alebo s hodnotou ejekčnej frakcie srdca < 50 %. Pacienti s anamnézou zlyhávania srdca majú byť klinicky optimalizovaní a má sa u nich začať vhodná liečba príznakov. Ak dôjde ku klinicky významnému zníženiu srdcovej funkcie, má sa zvážiť ukončenie liečby Akeega.
Infekcie
Tak v štúdii AMPLITUDE, ako aj v štúdii MAGNITUDE sa závažné infekcie vrátane infekcií COVID-19 s fatálnym koncom vyskytovali častejšie u pacientov liečených Akeega.
Pacienti majú byť sledovaní na prejavy a príznaky infekcie. Závažné infekcie sa môžu vyskytnúť pri absencii neutropénie a/alebo leukopénie.
Pľúcna embólia (PE)
Tak v štúdii AMPLITUDE, ako aj v štúdii MAGNITUDE boli prípady PE hlásené s vyššou frekvenciou u pacientov liečených Akeega v porovnaní s kontrolnou skupinou. U pacientov
s predchádzajúcou anamnézou PE alebo venóznej trombózy môže byť vyššie riziko ďalšieho výskytu. Pacienti majú byť monitorovaní z hľadiska klinických prejavov a príznakov PE. Ak sa vyskytnú klinické príznaky PE, pacienti sa majú okamžite vyšetriť a následne sa má nasadiť vhodná liečba.
Syndróm reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES)
PRES je zriedkavé reverzibilné neurologické ochorenie, ktoré sa môže prejavovať rýchlo sa vyvíjajúcimi príznakmi vrátane záchvatov, bolesti hlavy, zmeneného duševného stavu, porúch videnia alebo kortikálnej slepoty, s pridruženou hypertenziou alebo bez nej. Diagnóza PRES si vyžaduje potvrdenie zobrazovacími metódami mozgu, najlepšie magnetickou rezonanciou (MRI).
Boli hlásené prípady PRES u pacientok, ktoré dostávali 300 mg niraparibu (zložka Akeega) ako monoterapiu v populácii pacientok s rakovinou vaječníkov. Tak v štúdii AMPLITUDE, ako aj v štúdii MAGNITUDE neboli medzi pacientmi s karcinómom prostaty liečenými 200 mg niraparibu hlásené žiadne prípady PRES.
V prípade PRES sa má liečba s Akeega natrvalo ukončiť a má sa zaviesť vhodná liečba.
Hepatotoxicita a porucha funkcie pečene
Hepatotoxicita bola uznaná ako dôležité identifikované riziko pre abiraterón acetát, ktorý je zložkou Akeega. Mechanizmus hepatotoxicity abiraterón acetátu nie je úplne objasnený. Pacienti so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene (klasifikácia NCI) a pacienti s poruchou triedy B a C podľa Childa-Turcottea-Pugha boli zo štúdií s kombinovanou liečbou s Akeega vylúčení.
Vo všetkých klinických štúdiách s Akeega sa riziko hepatotoxicity znížilo vylúčením pacientov s hepatitídou alebo významnými abnormalitami funkčných testov pečene (celkový bilirubín v sére
> 1,5 🞨 HHN alebo priamy bilirubín > 1 🞨 HHN a AST alebo ALT > 3 🞨 HHN) na začiatku liečby.
V klinických štúdiách sa vyskytli výrazné zvýšenia pečeňových enzýmov, ktoré viedli k prerušeniu alebo ukončeniu liečby, hoci boli zriedkavé (pozri časť
4.8
). Hladiny aminotransferáz a celkového bilirubínu v sére sa majú merať pred začatím liečby, každé dva týždne počas prvých troch mesiacov liečby a potom každý mesiac počas prvého roka a potom každý druhý mesiac počas trvania liečby. Pri začatí podávania dávky s nižšou silou Akeega (dve 50 mg/500 mg tablety), po prerušení dávky sa má každé dva týždne monitorovať funkcia pečene počas šiestich týždňov z dôvodu rizika zvýšenej expozície abiraterónu (pozri časť
5.2
), a to pred pokračovaním pravidelného monitorovania. Ak sa objavia klinické príznaky alebo prejavy naznačujúce hepatotoxicitu, je potrebné okamžite zmerať sérové transaminázy. Vývoj zvýšených aminotransferáz u pacientov liečených Akeega sa má okamžite riešiť prerušením liečby. Ak kedykoľvek stúpne ALT alebo AST nad 5-násobok HHN, liečba
s Akeega sa má prerušiť a starostlivo sa má sledovať funkcia pečene. Opätovná liečba sa môže začať až po návrate funkčných pečeňových testov na východiskovú hodnotu pacienta a pri zníženej dávke (pozri časť
4.2
).
Liečba sa má natrvalo ukončiť u pacientov so zvýšenými hodnotami ALT alebo AST na > 20 🞨 HHN.
Liečba sa má natrvalo ukončiť u pacientov, u ktorých dôjde k súbežnému zvýšeniu ALT
na > 3 🞨 HHN a celkového bilirubínu na > 2 🞨 HHN v neprítomnosti biliárnej obštrukcie alebo iných príčin, ktoré by boli zodpovedné za súbežné zvýšenie.
Ak sa u pacientov kedykoľvek počas liečby objaví závažná hepatotoxicita (hladina ALT alebo AST 20-násobok HHN), liečba s Akeega sa má natrvalo ukončiť.
Pacienti s aktívnou alebo symptomatickou vírusovou hepatitídou boli z klinických štúdií vylúčení, preto nie sú k dispozícii údaje, ktoré by podporovali použitie Akeega v tejto populácii.
Preukázalo sa, že stredne ťažká porucha funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha alebo ktorákoľvek z hodnôt AST a TB > 1,5 x – 3 x ULN) zvyšuje systémovú expozíciu abiraterónu
a niraparibu (pozri časť
5.2
). Nie sú k dispozícii žiadne údaje o klinickej bezpečnosti a účinnosti viacerých dávok Akeega podávanej pacientom so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene. Použitie Akeega sa má opatrne posúdiť u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene, u ktorých má prínos jednoznačne prevážiť možné riziko (pozri časti
4.2
a
5.2
). Akeega sa nemá používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti
4.2
,
4.3
a
5.2
).
Hypoglykémia
Boli hlásené prípady hypoglykémie, keď sa abiraterón acetát (zložka Akeega) plus prednizón alebo prednizolón podávali pacientom so stanovenou diagnózou diabetu, ktorí užívali pioglitazón alebo repaglinid (metabolizované CYP2C8) (pozri časť
4.5
). U pacientov s diabetom je preto potrebné sledovať hladinu cukru v krvi.
Myelodysplastický syndróm/akútna myeloidná leukémia (MDS/AML)
MDS/AML, vrátane prípadov s fatálnym koncom, boli hlásené v štúdiách rakoviny vaječníkov u pacientok, ktoré dostávali 300 mg niraparibu (zložka Akeega).
Tak v štúdii AMPLITUDE, ako aj v štúdii MAGNITUDE boli hlásené MDS/AML vrátane prípadov s fatálnym koncom u pacientov s karcinómom prostaty liečených 200 mg niraparibu a 1 000 mg abiraterón acetátu plus prednizón alebo prednizolón.
Pri podozrení na MDS/AML alebo dlhotrvajúcu hematologickú toxicitu, ktorá neustúpila po prerušení liečby alebo znížení dávky, treba pacienta odoslať na ďalšie vyšetrenie k hematológovi. Ak sa potvrdí MDS/AML, liečba s Akeega sa má natrvalo ukončiť a pacient sa má primerane liečiť.
Vysadenie kortikosteroidov a pokrytie stresových situácií
Ak sa pacientom vysadí prednizón alebo prednizolón, odporúča sa opatrnosť a monitorovanie
z hľadiska adrenokortikálnej insuficiencie. Ak sa po vysadení kortikosteroidov pokračuje v podávaní Akeega, pacienti sa majú monitorovať kvôli príznakom nadbytku mineralokortikoidov (pozri informácie vyššie).
U pacientov užívajúcich prednizón alebo prednizolón, ktorí sú vystavení mimoriadne stresovej situácii, môže byť pred stresovou situáciou, počas nej a po nej indikovaná zvýšená dávka kortikosteroidov.
Hustota kostí
U mužov s metastatickým pokročilým karcinómom prostaty sa môže vyskytnúť znížená hustota kostí. Použitie abiraterón acetátu (zložka Akeega) v kombinácii s glukokortikoidom by mohlo tento účinok zvýšiť.
Zvýšená početnosť zlomenín a úmrtnosť v kombinácii s chloridom rádnatým (Ra) 223 Liečba s Akeega a prednizónom alebo prednizolónom v kombinácii s liečbou Ra-223 je
kontraindikovaná (pozri časť
4.3
) z dôvodu zvýšeného rizika zlomenín a tendencie k zvýšenej úmrtnosti u asymptomatických alebo mierne symptomatických pacientov s karcinómom prostaty, ako sa pozorovalo v klinických štúdiách s abiraterón acetátom, zložkou Akeega.
Odporúča sa, aby sa následná liečba Ra-223 nezačala najmenej päť dní po poslednom podaní Akeega v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom.
Hyperglykémia
Používanie glukokortikoidov by mohlo zvýšiť hyperglykémiu, preto sa má u pacientov s diabetom často merať hladina cukru v krvi.
Účinky na kostrové svalstvo
U pacientov liečených s Akeega sa nepozorovali prípady myopatie a rabdomyolýzy. V štúdiách s abiraterón acetátom (zložka Akeega) v monoterapii sa väčšina prípadov vyvinula počas prvých
šiestich mesiacov liečby a po vysadení abiraterón acetátu došlo k zotaveniu. U pacientov súbežne liečených liekmi, o ktorých je známe, že súvisia s myopatiou/rabdomyolýzou, sa odporúča opatrnosť.
Interakcie s inými liekmi
Z dôvodu rizika zníženej expozície abiraterónu sa počas liečby treba vyhnúť používaniu silných induktorov CYP3A4 okrem prípadu, že by neexistovala žiadna alternatívna liečba (pozri časť
4.5
)
Laktóza a sodík
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy lebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
PillsCard reference image