Aklief 15 g/750 µg Krém

Farmakoterapeutická skupina: Retinoidy na lokálne použitie na akné, ATC kód: D10AD06 Mechanizmus účinku Krém Aklief obsahuje 50 mikrogramov (µg/g) (m/m) trifaroténu, ktorý je chemicky stabilným derivátom kyseliny terfenylovej s aktivitou podobnou retinoidu.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Je silným RARγ agonistom (agonistom receptora γ kyseliny retinovej), ktorý sa vyznačuje vysokou špecificitou pre tento receptor, vyššou ako pre RAR RαR a RAR RβR (50-násobne, respektívne 8-násobne bez aktivity na retinoid X receptor [RXR]). Okrem toho trifarotén moduluje retinoidové cieľové gény (procesy diferenciácie a zápalu) v imortalizovaných keratinocytoch a v rekonštruovanej epiderme. Farmakodynamické účinky Trifarotén na modeli Rhino-myší demonštroval značnú komedolytickú aktivitu, pričom redukoval počet komedónov a značne zväčšoval hrúbku epidermy. Na tomto modeli trifarotén produkoval rovnaký komedolytický účinok ako iné známe retinoidy pri približne 10-násobne nižšej dávke. Trifarotén tiež vykazoval protizápalové a depigmentačné aktivity. Klinická účinnosť a bezpečnosť Aplikovanie krému Aklief raz denne večer sa vyhodnocovalo 12 týždňov v 2 randomizovaných, multicentrických, dvojito zaslepených, vehikulom kontrolovaných štúdiách s paralelnými skupinami a identickým dizajnom. Hodnotenie sa uskutočnilo celkovo u 2 420 pacientov vo veku od 9 rokov so stredne závažným acne vulgaris na tvári a trupe. Závažnosť akné sa vyhodnocovala použitím 5-bodovej stupnice na základe celkového hodnotenia skúšajúcim (Investigator’s Global Assessment, IGA) pre tvár a celkového hodnotenia lekárom (Physician's Global Assessment, PGA) pre trup, pričom stredne závažné acne vulgaris bolo definované ako skóre stupňa 3 – stredne závažné (pozri tabuľku 2). Tabuľka 2 Stupnice pre celkové hodnotenie skúšajúcim (IGA) a celkové hodnotenie lekárom (PGA) 0 Bez lézií Koža bez zápalových alebo nezápalových lézií. 1 Takmer bez lézií Zopár roztrúsených komedónov a zopár malých papúl. 2 Mierne Ľahko rozlíšiteľné lézie; postihnutá je menej ako polovica povrchu. Niekoľko komedónov a niekoľko papúl a pustúl. 3 Stredne závažné Postihnutá je viac ako polovica povrchu. Veľa komedónov, papúl a pustúl. Môže byť prítomná jedna nodula. 4 Závažné Postihnutý je celý povrch. Pokrytie komedónmi, početnými papulami a pustulami. Môže byť prítomných niekoľko nodúl. Obe pivotné štúdie mali tri identické koprimárne koncové ukazovatele účinnosti: 1) miera úspešnosti na základe IGA a PGA výsledkov (percento jedincov s kožou „bez lézií“ a „takmer bez lézií“ a so zlepšením o najmenej 2 stupne oproti východiskovému stavu) a absolútna a percentuálna zmena oproti východiskovému stavu v 2) počte zápalových lézií a 3) počte nezápalových lézií v 12. týždni. Celkovo bolo 87 % jedincov belochov a 55 % bolo žien. Tridsaťštyri (1,4 %) jedincov bolo vo veku 9 až 11 rokov, 1 128 (47 %) jedincov bolo vo veku 12 až 17 rokov a 1 258 (52 %) jedincov bolo vo veku 18 rokov a starších. Všetci pacienti mali stredne závažné acne vulgaris na tvári a 99 % na trupe. Vo východiskovom stave mali jedinci 7 až 200 (priemerne 36) zápalových lézií na tvári a 0 až 220 (priemerne 38) na trupe. Okrem toho jedinci mali 21 až 305 (priemerne 52) nezápalových lézií na tvári a 0 až 260 (priemerne 46) na trupe. V nasledujúcich tabuľkách sú uvedené IGA a PGA miery úspešnosti, priemerná absolútna redukcia a percentuálna redukcia počtu lézií akné oproti východiskovému stavu po 12 týždňoch liečby: Tabuľka 3 Zlepšenie akné na tvári podľa celkového hodnotenia skúšajúcim (IGA); a zmena počtu lézií v 12. týždni (populácia všetkých randomizovaných pacientov (intent- to-treat); viacnásobná imputácia) Primárne koncové ukazovateleúčinnosti Štúdia 18251 Štúdia 18252 krém Aklief vehikulum krém Aklief vehikulum n = 612 n = 596 n = 602 n = 610 IGA miera úspešnosti (%) (Zlepšenie o najmenej 2 stupne a IGA hodnotenie „Bez lézií“ (0)alebo „Takmer bez lézií“ (1)) 29,4 19,5 42,3 25,7 Percentuálny rozdiel oproti vehikulu(95 % IS) 9,8 (4,8; 14,8)p < 0,001 - 16,6 (11,3; 22,0)p < 0,001 - Zápalové léziePriemerná absolútna zmena oproti východiskovému stavu LS priemer (SE) -19,0 (0,50) -15,4(0,51) -24,2 (0,51) -18,7(0,51) LS priemerný rozdiel oproti vehikulu(95 % IS) -3,6 (-4,9; -2,2)p < 0,001 - -5,6 (-6,9; -4,3)p < 0,001 - Priemerná percentuálna zmena oproti východiskovému stavu (%) Priemer (SE) 15,7 (0,52) 19,3(0,64) 12,0 (0,51) 17,6(0,58) Priemerná percentuálna zmena oproti východiskovému stavu -54,4p < 0,001 v. vehikulum -44,8 -66,2p < 0,001 v. vehikulum -51,2 Nezápalové léziePriemerná absolútna zmena oproti východiskovému stavu LS priemer (SE) -25,0 (0,87) -17,9(0,87) -30,1 (0,71) -21,6(0,71) LS priemerný rozdiel oproti vehikulu(95 % IS) -7,1 (-9,4; -4,8)p < 0,001 - -8,5 (-10,3; -6,6)p < 0,001 - Priemerná percentuálna zmena oproti východiskovému stavu (%) Priemer (SE) 28,0 (1,08) 34,5(1,22) 20,6 (0,71) 28,9(0,97) Priemerná percentuálna zmena oproti východiskovému stavu -49,7p < 0,001 v. vehikulum -35,7 -57,7p < 0,001 v. vehikulum -43,9 Tabuľka 4 Zlepšenie akné na trupe podľa celkového hodnotenia lekárom (PGA) a zmena počtu lézií v 12. týždni (populácia všetkých randomizovaných pacientov s akné na trupe (intent-to-treat on the trunk), viacnásobná imputácia) Sekundárne koncové ukazovatele Štúdia 18251 Štúdia 18252 krém Aklief vehikulum krém Aklief vehikulum n = 600 n = 585 n = 598 n = 609 PGA miera úspešnosti (%) (Zlepšenie o najmenej 2 stupnea PGA hodnotenie „Bez lézií“ (0) alebo „Takmer bez lézií“ (1)) 35,7 25,0 42,6 29,9 Percentuálny rozdiel oproti vehikulu (95 % IS) 10,7 (5,4; 16,1)p < 0,001 - 12,7 (7,2; 18,2)p < 0,001 - Zápalové léziePriemerná absolútna zmena oproti východiskovému stavu LS priemer (SE) -21,4 (0,54) -18,8(0,55) -25,5 (0,59) -19,8 (0,58) LS priemerný rozdiel oproti vehikulu (95 % IS) -2,5 (-4,0; -1,1)p < 0,001 - -5,7 (-7,2; -4,2)p < 0,001 - Priemerná percentuálna zmena oproti východiskovému stavu (%) Priemer (SE) 15,9 (0,60) 17,9(0,64) 13,5 (0,57) 18,8 (0,71) Priemerná percentuálna zmena oproti východiskovému stavu -57,4p < 0,001 v. vehikulum -50,0 -65,4p < 0,001 v. vehikulum -51,1 Nezápalové léziePriemerná absolútna zmena oproti východiskovému stavu LS priemer (SE) -21,9 (0,93) -17,8(0,94) -25,9 (0,67) -20,8 (0,66) LS priemerný rozdiel oproti vehikulu (95 % IS) -4,1 (-6,6; -1,7)p = 0,001 - -5,0 (-6,8; -3,3)p < 0,001 - Priemerná percentuálna zmena oproti východiskovému stavu (%) Priemer (SE) 24,5 (1,01) 29,4(1,17) 20,5 (0,78) 24,5 (0,77) Priemerná percentuálna zmena oproti východiskovému stavu -49,1p < 0,001 v. vehikulum -40,3 -55,2p < 0,001 v. vehikulum -45,1 Pediatrická populácia Veková skupina 9 až 11 rokov: Do štúdií fázy III bolo zaradených celkovo len 34 detí v tejto vekovej skupine – 19 z nich v štúdii 18251 a 15 v štúdii 18252. V tejto vekovej skupine bol počet pacientov nízky a účinnosť sa nedala preukázať. Veková skupina 12 až 17 rokov: Do štúdií fázy III bolo zaradených celkovo 1 128 detí vo veku 12 až 17 rokov so stredne závažným acne vulgaris: 573 z nich v štúdii 18251 a 555 detí v štúdii 18252. V nasledujúcich tabuľkách sú uvedené IGA a PGA miery úspešnosti, priemerná absolútna redukcia a percentuálna redukcia počtu lézií akné oproti východiskovému stavu po 12 týždňoch liečby: Tabuľka 5 Zlepšenie akné na tvári podľa celkového hodnotenia skúšajúcim (IGA) a zmena počtu lézií v 12. týždni u osôb vo veku 12 až 17 rokov (populácia všetkých randomizovaných pacientov (intent-to-treat); viacnásobná imputácia). Primárne koncové ukazovatele účinnosti Štúdia 18251 Štúdia 18252 krém Aklief vehikulum krém Aklief vehikulum (n = 304) (n = 269) (n = 267) (n = 288) IGA miera úspešnosti (%)Zlepšenie o najmenej 2 stupnea IGA hodnotenie „Bez lézií“ (0) alebo „Takmer bez lézií“ (1) 25,6 14,7 35,8 20,4 Percentuálny rozdiel v miere úspešnosti oproti vehikulu(95 % IS) 10,9 (4,3; 17,6)p < 0,001 - 15,4 (7,9; 23,0)p < 0,001 - Zápalové léziePriemerná absolútna zmena oproti východiskovému stavu -18,7 -14,8 -24,0 -18,7 Priemerný rozdiel oproti vehikulu(95 % IS) -3,8 (-6,5; -1,2)p < 0,001 - -5,3 (-8,1; -2,6)p < 0,001 - Nezápalové léziePriemerná absolútna zmena oproti východiskovému stavu -26,5 -16,8 -33,8 -22,8 Priemerný rozdiel oproti vehikulu(95 % IS) -9,6 (-13,8; -5,4)p < 0,001 - -11,0 (-15,2; -6,8)p < 0,001 - Tabuľka 6 Zlepšenie akné na trupe podľa celkového hodnotenia lekárom (PGA) a zmena počtu lézií v 12. týždni u osôb vo veku 12 až 17 rokov (populácia všetkých randomizovaných pacientov s akné na trupe (intent-to-treat on the trunk); viacnásobná imputácia). Sekundárne koncové ukazovatele Štúdia 18251 Štúdia 18252 krém Aklief vehikulum krém Aklief vehikulum (n = 302) (n = 269) (n = 267) (n = 288) PGA miera úspešnosti (%)Zlepšenie o najmenej 2 stupnea PGA hodnotenie „Bez lézií“ (0) alebo „Takmer bez lézií“ (1) 31,8 21,0 38,7 25,8 Percentuálny rozdiel v miere úspešnosti oproti vehikulu(95 % IS) 10,8 (3,5; 18,1)p < 0,001 - 12,9 (5,0; 20,8)p < 0,001 - Zápalové léziePriemerná absolútna zmena oproti východiskovému stavu -21,4 -18,0 -25,4 -19,2 Priemerný rozdiel oproti vehikulu(95 % IS) -3,4 (-6,3; -0,5)p < 0,001 - -6,2 (-9,2; -3,3)p < 0,001 - Nezápalové léziePriemerná absolútna zmena oproti východiskovému stavu -22,2 -17,2 -25,7 -20,1 Priemerný rozdiel oproti vehikulu(95 % IS) -5,0 (-9,1; -0,8)p < 0,001 - -5,7 (-9,1; -2,2)p < 0,001 - Dlhodobá účinnosť V Štúdii 3, jednoročnej otvorenej štúdii bezpečnosti u 453 pacientov vo veku 9 a viac rokov so stredne závažnými acne vulgaris na tvári a trupe preukázal krém Aklief klinicky významné zlepšenie IGA a PGA mier úspešnosti, ktoré sa zvýšili: z 26,6 % pri návšteve v 12. týždni na 65,1 % pri návšteve v 52. týždni pre tvár a z 38,6% pri návšteve v 12. týždni na 66,9% pri návšteve v 52. týždni pre trup. IGA a PGA úspešnosť u rovnakého jedinca sa zvýšila z 22,0 % v 12. týždni na 57,9 % v 52. týždni. Štúdia START V štúdii START sa hodnotil účinok krému Aklief na jazvy po akné počas liečby acne vulgaris. Štúdia START je multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, vehikulom kontrolovaná štúdia s intraindividuálnym porovnaním (pravá polovica tváre v. ľavá polovica tváre), v ktorej sa hodnotil počet atrofických jaziev počas 24-týždňovej liečby. Štúdie START sa zúčastnili najmä osoby so stredne závažným akné na začiatku liečby (viac ako 90 % osôb s IGA skóre 3). U 121 osôb zaradených do štúdie sa podľa hodnotenia jaziev skúšajúcim (Investigator Scar Global Assessment) vyskytovali na oboch poloviciach tváre prevažne mierne a stredne závažné atrofické jazvy po akné. Medián veku všetkých osôb bol 22 rokov (s minimálnym vekom 17 rokov, maximálnym 34 rokov). Väčšina osôb (102 [84,3 %]) boli dospelí ( ≥ 18 rokov), ženy (88 [72,7 %] osôb), belosi (97 [80,2 %] a osoby iného ako hispánskeho alebo latinskoamerického pôvodu (95 [78,5 %] osôb). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola absolútna zmena oproti východiskovému stavu v celkovom počte atrofických jaziev po akné na polovici tváre v 24. týždni. Celkový počet atrofických jaziev po akné sa významne znížil pri použití lieku Aklief v porovnaní s vehikulom (pozri tabuľku 7). Tabuľka 7 Zmena oproti východiskovému stavu v celkovom počte atrofických jaziev po akné v 24. týždni doplnená o chýbajúce údaje pomocou viacnásobnej imputácie za predpokladu náhodne chýbajúcich údajov (ITT-populácia) Aklief (n = 121) Vehikulum (n = 121) Rozdiel v liečbe (n = 121) Medián počtu jaziev vo východis- kovom stave Medián zmeny oproti východisko- vému stavu Medián počtu jaziev vo východis- kovom stave Medián zmeny oproti východisko- vému stavu Medián (SE) rozdieluv zmene oproti východisko- vému stavu 95 %interval spoľah- livosti p-hodnota 11,4 -5,9 11,6 -2,7 -3,2 (0,60) -4,4; -2,0 < 0,0001 Deskriptívna štatistika preukázala, že trifarotén mal numericky lepšie výsledky pri atrofickým jazvách s veľkosťou 2 – 4 mm v porovnaní s atrofickými jazvami s veľkosťou > 4 mm.