Dovato 50 mg/300 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, antivirotiká na liečbu infekcie HIV, kombinácie.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ ATC kód: J05AR25 Mechanizmus účinku Dolutegravir inhibuje HIV integrázu naviazaním sa na aktívne miesto integrázy a blokovaním fázy transferu vlákien pri integrácii retrovírusovej kyseliny deoxyribonukleovej (DNA), ktorá je nevyhnutná pre replikačný cyklus HIV. Lamivudín, cez jeho aktívne metabolity 5'-trifosfáty (TP) (analóg cytidínu), inhibuje reverznú transkriptázu HIV-1 a HIV-2 prostredníctvom inkorporácie jeho monofosfátovej formy do reťazca vírusovej DNA, čo vedie k ukončeniu tohto reťazca. Trifosfátové formy lamivudínu vykazujú významne menšiu afinitu k DNA-polymerázam hostiteľskej bunky. Farmakodynamické účinky Antivírusová aktivita v bunkovej kultúre Dolutegravir a lamivudín preukázateľne inhibujú replikáciu laboratórnych kmeňov a klinických izolátov HIV v niekoľkých bunkových typoch vrátane transformovaných T-bunkových línií, linií odvodených od monocytov/makrofágov a primárnych kultúr aktivovaných mononukleárnych buniek periférnej krvi (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) a monocytov/makrofágov. Koncentrácia liečiva potrebná na ovplyvnenie replikácie vírusu o 50 % (IC50 - polovičná maximálna inhibičná koncentrácia) sa líšila v závislosti od vírusu a typu hostiteľskej bunky. Hodnota IC50 dolutegraviru v rôznych laboratórnych kmeňoch pri použití PBMC bola 0,5 nmol/l a pri použití MT-4 buniek sa pohybovala v rozmedzí od 0,7 do 2 nmol/l. Podobné hodnoty IC50 sa pozorovali pre klinické izoláty bez akéhokoľvek významného rozdielu medzi podtypmi; v skupine 24 HIV-1 izolátov podtypov (clades) A, B, C, D, E, F a G a skupiny O bola priemerná hodnota IC50 0,2 nmol/l (rozmedzie 0,02 - 2,14). Priemerná hodnota IC50 pre 3 HIV-2 izoláty bola 0,18 nmol/l (rozmedzie 0,09 - 0,61). Medián alebo priemer hodnôt IC50 lamivudínu proti laboratórnym kmeňom HIV-1 sa pohyboval v rozmedzí od 0,007 do 2,3 µ mol/l. Priemerná hodnota IC50 lamivudínu proti laboratórnym kmeňom HIV-2 (LAV2 a EHO) sa pohybovala v rozmedzí od 0,16 do 0,51 µ mol/l. Hodnoty IC50 lamivudínu proti podtypom HIV-1 (A-G) sa pohybovali v rozmedzí od 0,001 do 0,170 µmol/l, proti podtypom skupiny O od 0,030 do 0,160 µmol/l a proti izolátom HIV-2 od 0,002 do 0,120 µmol/l v mononukleárnych bunkách periférnej krvi. Izoláty HIV-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12; a podtyp C alebo CRF_AC, n = 13) získané od 37 neliečených pacientov v Afrike a Ázii boli citlivé na lamivudín (násobné zmeny hodnoty IC50 < 3,0). Izoláty zo skupiny O získané od pacientov bez predchádzajúcej antivírusovej liečby, pri ktorých sa testovala účinnosť lamivudínu, boli vysoko citlivé. Vplyv ľudského séra V 100 % ľudskom sére bol priemerný posun v účinnosti dolutegraviru 75-násobný, čo viedlo k hodnote IC90 upravenej vzhľadom na bielkoviny rovnajúcej sa 0,064 μg/ml. Lamivudín vykazuje lineárnu farmakokinetiku v rozmedzí terapeutických dávok a obmedzenú väzbu na plazmatické bielkoviny (menšiu ako 36 %). Rezistencia Dovato je indikovaný, keď nie je prítomná preukázaná alebo suspektná rezistencia na inhibítor integrázy ani na lamivudín (pozri časť 4.1 ). Informácie o rezistencii v podmienkach in vitro a skríženej rezistencii na iné látky zo skupiny inhibítorov integrázy a NRTI si prečítajte, prosím, v súhrnoch charakteristických vlastností liekov pre dolutegravir a lamivudín. U žiadneho z dvanástich osôb v skupine s dolutegravirom plus lamivudínom ani u deviatich osôb v skupine s dolutegravirom plus tenofovir dizoproxylom/emtricitabínom FDC, ktorí splnili kritériá pre predčasné ukončenie účasti na štúdii z dôvodu virologického zlyhania až do 144. týždňa v štúdiách GEMINI-1 (204861) a GEMINI-2 (205543), sa nezistila rezistencia na inhibítory integrázy alebo na NRTI vznikajúca počas liečby. U predtým neliečených pacientov, ktorým bol podávaný dolutegravir + 2 nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI) v štúdiách fázy IIb a fázy III, sa nepozoroval žiadny vývoj rezistencie na inhibítory integrázy ani na NRTI (n = 1 118, sledovanie trvajúce 48 - 96 týždňov). Účinky na elektrokardiogram Pri dávkach dolutegraviru približne 3-násobne prekračujúcich klinickú dávku sa nepozorovali významné účinky na QTc interval. S lamivudínom sa podobná štúdia neuskutočnila. Klinická účinnosť a bezpečnosť Pacienti bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby Účinnosť Dovata podporujú údaje z 2 identických 148-týždňových, randomizovaných, dvojito zaslepených, multicentrických, kontrolovaných klinických skúšaní fázy III s paralelným usporiadaním skupín, zameraných na noninferioritu, GEMINI-1 (204861) a GEMINI-2 (205543). V týchto klinických skúšaniach dostalo liečbu celkovo 1 433 dospelých osôb infikovaných HIV-1, ktoré boli bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby. Zaradené osoby mali pri skríningu hodnotu plazmatickej HIV-1 RNA rovnú 1 000 kópiám/ml až ≤ 500 000 kópiám/ml. Osoby boli randomizované na režim s dvojkombináciou obsahujúcou buď dolutegravir 50 mg plus lamivudín 300 mg jedenkrát denne, alebo dolutegravir 50 mg plus tenofovir dizoproxyl/emtricitabín 245/200 mg jedenkrát denne. Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti v každom klinickom skúšaní GEMINI bol percentuálny podiel osôb s plazmatickou HIV RNA < 50 kópií/ml v 48. týždni („Snapshot“ algoritmus pre ITT-E populáciu (t. j. intent-to-treat exposed = všetci randomizovaní pacienti, ktorí boli vystavení skúšanej liečbe)). Dvojito zaslepená liečba pokračovala až do 96. týždňa a po nej nasledovala otvorená liečba až do 148. týždňa. Podľa analýzy súhrnných údajov bol na začiatku štúdie medián veku osôb 33 rokov, 15 % bolo žien, 69 % bolo belochov, 9 % malo infekciu HIV v štádiu 3 (AIDS) podľa CDC, 20 % malo HIV-1 RNA > 100 000 kópií/ml a 8 % malo počet CD4+ buniek nižší ako 200 buniek na mm 3 ; tieto charakteristiky boli medzi štúdiami a medzi liečebnými skupinami podobné. V primárnej analýze vykonanej v 48. týždni bol dolutegravir plus lamivudín noninferiórny v porovnaní s dolutegravirom plus fixnou kombináciou (fixed-dose combination, FDC) tenofovir dizoproxylu/emtricitabínu v štúdiách GEMINI-1 a GEMINI-2. Toto zistenie podporuje analýza súhrnných údajov, pozri tabuľku 3. Tabuľka 3 Virologické výsledky randomizovanej liečby v štúdiách GEMINI v 48. týždni („Snapshot“ algoritmus) Súhrnné údaje* zo štúdiíGEMINI-1 a GEMINI-2 DTG + 3TC N = 716 DTG + TDF/FTC N = 717 HIV-1 RNA < 50 kópií/ml 91 % 93 % Rozdiel medzi liečbami † (95 % intervalyspoľahlivosti) -1,7 (-4,4; 1,1) Neprítomnosť virologickej odpovede 3 % 2 % Dôvody Výsledky v hodnotenom období boli ≥ 50 kópií/ml 1 % < 1 % Ukončenie liečby z dôvodu nedostatočnejúčinnosti < 1 % < 1 % Ukončenie liečby z iných dôvodov v čase, keďvýsledky boli ≥ 50 kópií/ml < 1 % < 1 % Zmena ART < 1 % < 1 % Žiadne virologické údaje pre analýzu v 48. týždni 6 % 5 % Dôvody Ukončenie účasti na štúdii z dôvodu nežiaducejudalosti alebo smrti 1 % 2 % Ukončenie účasti na štúdii z iných dôvodov 4 % 3 % Chýbajúce údaje počas tohto obdobia, alepokračujúca účasť na štúdii < 1 % 0 % HIV-1 RNA < 50 kópií/ml podľa východiskových kovariantov n/N (%) n/N (%) Východisková plazmatická vírusová záťaž(kópie/ml)≤ 100 000> 100 000 526 / 576 (91 %)129 / 140 (92 %) 531 / 564 (94 %)138 / 153 (90 %) Východiskový počet CD4+ (bunky/mm 3 ) ≤ 200 50 / 63 (79 %) 51 / 55 (93 %) > 200 605 / 653 (93 %) 618 / 662 (93 %) Podtyp HIV-1B AIné 424 / 467 (91 %)84 / 86 (98 %)147 / 163 (90%) 452 / 488 (93 %)74 / 78 (95 %)143 / 151 (95 %) Pohlavie Mužské 555 / 603 (92 %) 580 / 619 (94 %) Ženské 100 / 113 (88 %) 89 / 98 (91 %) Rasa Biela 451 / 484 (93 %) 473 / 499 (95 %) Afroamerický/africký pôvod/iné 204 / 232 (88 %) 196 / 218 (90 %) * Výsledky analýzy súhrnných údajov sú v zhode s výsledkami jednotlivých štúdií, v ktorých bol splnený primárny cieľový ukazovateľ účinnosti (rozdiel v percentuálnom podiele osôb s plazmatickou HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v 48. týždni na základe „Snapshot“ algoritmu pre dolutegravir plus lamivudín oproti dolutegraviru plus FDC tenofovir dizoproxylu/emtricitabínu). Upravený rozdiel bol -2,6 (95 % IS: -6,7; 1,5) v GEMINI-1 a -0,7 (95 % IS: -4,3; 2,9) v GEMINI-2, a to pri vopred určenej hranici noninferiority rovnej 10 %. † Na základe CMH-stratifikovanej analýzy po úprave vzhľadom na nasledovné východiskové stratifikačné faktory: plazmatická HIV-1 RNA (≤ 100 000 kópií/ml vs > 100 000 kópií/ml) a počet CD4+ buniek (≤ 200 buniek/mm 3 vs > 200 buniek/mm 3 ). Analýza súhrnných údajov bola taktiež stratifikovaná podľa štúdie. Pri hodnotení sa použila hranica noninferiority rovná 10 %. N = počet osôb v každej liečebnej skupine Po 96 týždňoch a po 144 týždňoch v štúdiách GEMINI bola dolná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti pre upravený rozdiel medzi liečbami u percentuálneho podielu osôb s HIV-1 RNA < 50 kópií/ml („Snapshot“) vyššia ako hranica noninferiority rovná -10 %, a to v jednotlivých štúdiách, ako aj v analýze súhrnných údajov, pozri tabuľku 4. Tabuľka 4 Virologické výsledky randomizovanej liečby v štúdiách GEMINI v 96. týždni a v 144. týždni („Snapshot“ algoritmus) Súhrnné údaje* zo štúdiíGEMINI-1 a GEMINI-2 DTG + 3TCN = 716 DTG + TDF/FTC N = 717 DTG + 3TCN = 716 DTG + TDF/FTC N = 717 96. týždeň 144. týždeň HIV-1 RNA < 50 kópií/ml 86 % 90 % 82 % 84 % Rozdiel medzi liečbami † (95 % intervaly spoľahlivosti) -3,4 % (-6,7; 0,0) -1,8 % (-5,8; 2,1) Neprítomnosť virologickej odpovede 3 % 2 % 3 % 3 % Dôvody Výsledky v hodnotenom období boli≥ 50 kópií/ml < 1 % < 1 % < 1 % < 1 % Ukončenie liečby z dôvodu nedostatočnejúčinnosti 1 % < 1 % 1 % < 1 % Ukončenie liečby z iných dôvodov v čase,keď výsledky boli ≥ 50 kópií/ml < 1 % < 1 % < 1 % 2 % Zmena ART < 1 % < 1 % < 1 % < 1 % Žiadne virologické údaje pre analýzu 11 % 9 % 15 % 14 % v 96. týždni/144. týždni Dôvody Ukončenie účasti na štúdii z dôvodu 3 % 3 % 4 % 4 % nežiaducej udalosti alebo smrti Ukončenie účasti na štúdii z iných 8 % 5 % 11 % 9 % dôvodov Strata zo sledovania („loss to 3 % 1 % 3 % 3 % follow-up“) Odvolanie súhlasu s účasťou na štúdii 3 % 2 % 4 % 3 % Odchýlky od protokolu 1 % 1 % 2 % 1 % Rozhodnutie lekárov 1 % < 1 % 2 % 1 % Chýbajúce údaje počas tohto obdobia, ale 0 % < 1% < 1 % < 1 % pokračujúca účasť na štúdii * Výsledky analýzy súhrnných údajov sú v zhode s výsledkami jednotlivých štúdií. † Na základe CMH-stratifikovanej analýzy po úprave vzhľadom na nasledovné východiskové stratifikačné faktory: plazmatická HIV-1 RNA (≤ 100 000 kópií/ml vs > 100 000 kópií/ml) a počet CD4+ buniek (≤ 200 buniek/mm 3 vs > 200 buniek/mm 3 ). Analýza súhrnných údajov bola taktiež stratifikovaná podľa štúdie. Pri hodnotení sa použila hranica noninferiority rovná 10 %. N = počet osôb v každej liečebnej skupine Priemerné zvýšenie počtu CD4+ T-lymfocytov dosiahnuté až do 144. týždňa sa rovnalo 302 bunkám/mm 3 v skupine s dolutegravirom plus lamivudínom a 300 bunkám/mm 3 v skupine s dolutegravirom plus tenofovirom/emtricitabínom. Virologicky suprimované osoby Účinnosť dolutegraviru/lamivudínu u virologicky suprimovaných osôb podporujú údaje z randomizovaného, otvoreného klinického skúšania (TANGO [204862]). V tejto štúdii dostalo liečbu celkovo 741 dospelých osôb infikovaných HIV-1, ktorí nemali preukázanú rezistenciu na NRTI ani na inhibítor integrázy (integrase inhibitor, INSTI) a u ktorých pretrvávala virologická supresia na stabilnom režime založenom na tenofovir-alafenamide (tenofovir alafenamide based regimen, TBR). Osoby boli randomizované v pomere 1:1 na podávanie FDC dolutegraviru/lamivudínu, alebo na pokračovanie v TBR počas až 200 týždňov. Randomizácia bola stratifikovaná podľa liekovej skupiny hlavného lieku základného režimu (inhibítor proteázy [protease inhibitor, PI], INSTI alebo nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy [non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI]). Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bol percentuálny podiel osôb s plazmatickou HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml (neprítomnosť virologickej odpovede) podľa kategórie „Snapshot“ algoritmu FDA (Food and Drug Agency; americký Úrad pre kontrolu potravín a liekov) v 48. týždni (po úprave vzhľadom na stratifikačný faktor randomizácie). Na začiatku štúdie bol medián veku osôb 39 rokov, 8 % bolo žien a 21 % bolo inej ako belošskej rasy, 5 % malo infekciu HIV v štádiu C (AIDS) podľa CDC a 98 % osôb malo východiskový počet CD4+ buniek ≥ 200 buniek/mm 3 ; tieto charakteristiky boli medzi liečebnými skupinami podobné. Osoby dostávali ART počas mediánu približne 3 rokov pred 1. dňom štúdie. Približne 80 % osôb bolo pri zaradení do štúdie na TBR založenom na INSTI (hlavne elvitegravir/c). V primárnej analýze vykonanej v 48. týždni bol dolutegravir/lamivudín noninferiórny v porovnaní s TBR, pričom u < 1 % osôb v obidvoch liečebných skupinách došlo k virologickému zlyhaniu (HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml) (tabuľka 5). Tabuľka 5 Virologické výsledky randomizovanej liečby v štúdii TANGO v 48. týždni („Snapshot“ algoritmus) DTG/3TCN = 369 TBRN = 372 HIV-1 RNA < 50 kópií/ml* 93 % 93 % Neprítomnosť virologickej odpovede(≥ 50 kópií/ml)** < 1 % < 1 % Rozdiel medzi liečbami † (95 % intervalyspoľahlivosti) -0,3 (-1,2; 0,7) Dôvody pre neprítomnosť virologickej odpovede: Výsledky v hodnotenom období boli ≥ 50 kópií/ml 0 % 0 % Ukončenie liečby z dôvodu nedostatočnejúčinnosti 0 % < 1 % Ukončenie liečby z iných dôvodov v čase, keďvýsledky boli ≥ 50 kópií/ml < 1 % 0 % Zmena ART 0 % 0 % Žiadne virologické údaje pre analýzu v 48. týždni 7 % 6 % Dôvody Ukončenie účasti na štúdii z dôvodu nežiaducejudalosti alebo smrti 3 % < 1 % Ukončenie účasti na štúdii z iných dôvodov 3 % 6 % Chýbajúce údaje počas tohto obdobia, alepokračujúca účasť na štúdii 0 % < 1 % *Na základe hranice noninferiority rovnej 8 % je DTG/3TC noninferiórny v porovnaní s TBR v 48. týždni v sekundárnej analýze (percentuálny podiel osôb, ktoré dosiahli hodnotu plazmatickej HIV-1 RNA < 50 kópií/ml). **Na základe hranice noninferiority rovnej 4 % je DTG/3TC noninferiórny v porovnaní s TBR v 48. týždni v primárnej analýze (percentuálny podiel osôb s plazmatickou HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml). †Na základe CMH-stratifikovanej analýzy po úprave vzhľadom na liekovú skupinu tretieho lieku základného režimu (PI, NNRTI, INSTI). N = počet osôb v každej liečebnej skupine; TBR = režim založený na tenofovir-alafenamide. V 48. týždni boli výsledky liečby medzi liečebnými skupinami podobné naprieč rôznymi liekovými skupinami tretieho lieku základného režimu (stratifikačný faktor) a naprieč podskupinami vytvorenými na základe veku, pohlavia, rasy, východiskového počtu CD4+ buniek, štádia infekcie HIV podľa CDC a na základe krajín. Medián zmeny počtu CD4+ buniek v 48. týždni v porovnaní s východiskovým počtom bol 22,5 bunky na mm 3 u osôb, ktoré prešli na liečbu dolutegravirom/lamivudínom, a 11,0 buniek na mm 3 u osôb, ktoré zostali na TBR. Po 96 týždňoch v štúdii TANGO bol percentuálny podiel osôb s HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml („Snapshot“) 0,3 % v skupine s dolutegravirom/lamivudínom a 1,1 % v skupine s TBR. Na základe hranice noninferiority rovnej 4 % zostal dolutegravir/lamivudín noninferiórny v porovnaní s TBR, pretože horná hranica 95 % IS pre upravený rozdiel medzi liečbami (-2,0 %; 0,4 %) bola nižšia ako 4 % pre ITT-E populáciu. Medián zmeny počtu CD4+ T-lymfocytov v 96. týždni v porovnaní s východiskovým počtom bol 61 buniek/mm 3 v skupine s dolutegravirom/lamivudínom a 45 buniek/mm 3 v skupine s TBR. Po 144 týždňoch bol percentuálny podiel osôb s HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml („Snapshot“) 0,3 % v skupine s dolutegravirom/lamivudínom a 1,3 % v skupine s TBR. Na základe hranice noninferiority rovnej 4 % zostal dolutegravir/lamivudín noninferiórny v porovnaní s TBR, pretože horná hranica 95 % IS pre upravený rozdiel medzi liečbami (-2,4 %; 0,2 %) bola nižšia ako 4 % pre ITT-E populáciu. Medián zmeny počtu CD4+T-lymfocytov v 144. týždni v porovnaní s východiskovým počtom bol 36 buniek/mm 3 v skupine s dolutegravirom/lamivudínom a 35 buniek/mm 3 v skupine s TBR. Pediatrická populácia Účinnosť Dovata alebo dvojkombinácie dolutegraviru plus lamivudínu (ako jednotlivo podávaných liečiv) nebola sledovaná u detí alebo dospievajúcich. Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Dovatom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe infekcie HIV.