Anidulafungin Olikla 100 mg Prášok na koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: antimykotiká na systémové použitie, iné antimykotiká na systémové použitie.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ ATC kód: J02AX06. Mechanizmus účinku Anidulafungín je polysyntetický echinokandín, lipopeptid syntetizovaný z fermentačného produktu Aspergillus nidulans. Anidulafungín selektívne inhibuje 1,3-β-D-glukánsyntetázu, enzým prítomný v bunkách húb, nie však v bunkách cicavcov. Výsledkom je potlačenie tvorby 1,3-β-D-glukánu, základnej zložky bunkovej steny húb. Anidulafungín vykazoval fungicídny účinok na druhy Candida a pôsobil tiež v oblastiach s aktívnym bunkovým rastom hýf Aspergillus fumigatus. Účinok in vitro Anidulafungín preukázal in vitro účinok na C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei a C. tropicalis. Klinický význam týchto zistení je uvedený v časti „Klinická účinnosť a bezpečnosť“. Izoláty s mutáciami v aktívnych oblastiach cieľového génu boli spojené s klinickým zlyhaním liečby alebo prielomovými infekciami. Väčšina klinických prípadov zahŕňala liečbu kaspofungínom. V experimentoch na zvieratách však tieto mutácie preukazujú skríženú rezistenciu na všetky tri echinokandíny, a preto sú takéto izoláty klasifikované ako odolné voči echinokandínom, až kým sa nezískajú ďalšie klinické skúsenosti s anidulafungínom. In vitro aktivita anidulafungínu proti druhom Candida nie je jednotná. Zvlášť pre C. parapsilosis sú minimálne inhibičné koncentrácie (MIC) anidulafungínu vyššie ako pri ostatných druhoch Candida. Štandardizovaný postup na testovanie citlivosti druhov Candida na anidulafungín ako aj príslušné hraničné hodnoty na interpretáciu boli stanovené Európskym výborom pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST). Hraničné hodnoty testovania citlivosti Interpretačné kritériá MIC (minimálnej inhibičnej koncentrácie) pre testovanie citlivosti stanovil European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pre anidulafungín a sú uvedené tu: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx Účinok in vivo Parenterálne podávaný anidulafungín bol účinný proti druhom Candida u imunokompetentných aj imunokompromitovaných modeloch myší a králikov. Liečba anidulafungínom predlžovala prežívanie a tiež znižovala orgánovú záťaž druhmi Candida, keď sa hodnotila v intervale 24 až 96 hodín od poslednej liečby. Experimentálne infekcie zahŕňali diseminovanú infekciu C. albicans u neutropenických králikov, ezofágovú/orofaryngeálnu infekciu u neutropenických králikov s C. albicans rezistentnou na flukonazol a diseminovanú infekciu s C. glabrata rezistentnou na flukonazol u neutropenických myší. Klinická účinnosť a bezpečnosť Kandidémia a iné formy invazívnej kandidózy Bezpečnosť a účinnosť anidulafungínu sa hodnotila v hlavnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, medzinárodnej štúdii 3. fázy primárne u pacientov bez neutropénie s kandidémiou a u limitovaného počtu pacientov s kandidovou infekciou hlbokých tkanív alebo s ochorením spojeným s tvorbou abscesov. Pacienti s kandidovou endokarditídou, osteomyelitídou alebo meningitídou alebo pacienti s infekciou vyvolanou C. krusei boli zo štúdie vylúčení. Pacienti po randomizácii dostávali buď anidulafungín (intravenózna nasycovacia dávka 200 mg, s následnými intravenóznymi dávkami 100 mg anidulafungínu denne) alebo flukonazol (intravenózna nasycovacia dávka 800 mg s následnými intravenóznymi dávkami 400 mg flukonazolu denne) a boli stratifikovaní podľa hodnôt skóre APACHE II (≤ 20 a > 20) a podľa prítomnosti alebo neprítomnosti neutropénie. Liečba sa podávala minimálne 14 dní a nie viac ako 42 dní. Po minimálne 10 dňoch intravenóznej liečby mali pacienti v oboch ramenách štúdie povolenú zmenu liečby na perorálnu formu flukonazolu pod podmienkou, že boli schopní tolerovať perorálne lieky, boli aspoň 24 hodín afebrilní a posledné hemokultúry boli negatívne na prítomnosť druhov Candida. Pacienti, ktorí v štúdii dostali aspoň jednu dávku skúšaného lieku, a tí, ktorí pred zaradením do štúdie mali z miesta za normálnych okolností sterilného pozitívnu kultiváciu na druhy Candida, tvorili modifikovanú populáciu určenú na liečbu (modified intent-to-treat, MITT). V analýze primárnej účinnosti, celkovej odpovede v populáciách MITT na konci intravenóznej liečby, sa anidulafungín porovnával s flukonazolom podľa preddefinovaného dvojfázového štatistického porovnania (porovnaním non-inferiority a po nej superiority). Úspešná celková odpoveď si vyžadovala klinické zlepšenie a mikrobiologickú eradikáciu. Pacienti boli sledovaní ešte šesť týždňov po ukončení celej liečby. Celkom 256 pacientov vo veku od 16 do 91 rokov bolo randomizovaných na liečbu a dostávalo aspoň jednu dávku skúšaného lieku. Najčastejšie druhy izolované pri vstupnom vyšetrení boli C. albicans (63,8 % anidulafungín, 59,3 % flukonazol), ďalej C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), C. parapsilosis (10,2 %, 13,6 %) a C. tropicalis (11,8 %, 9,3 %) – pričom z posledných troch menovaných druhov bolo v uvedenom poradí 20, 13 a 15 izolátov v skupine s anidulafungínom. Väčšina pacientov mala APACHE II skóre ≤ 20 a len veľmi málo bolo neutropenických. Údaje o celkovej účinnosti a údaje o účinnosti v rôznych podskupinách sú uvedené v Tabuľke 2. Tabuľka 2. Celková úspešnosť v MITT populácii: primárne a sekundárne koncové ukazovatele Anidulafungín Flukonazol Rozdiel medziskupinami a (95 % CI) Koniec intravenóznej liečby (primárny koncový ukazovateľ) 96/127 (75,6 %) 71/118 (60,2 %) 15,42 (3,9; 27,0) Len kandidémia 88/116 (75,9 %) 63/103 (61,2 %) 14,7 (2,5; 26,9) Iné sterilné miesta b 8/11 (72,7 %) 8/15 (53,3 %) - Peritoneálna tekutina/IA c absces 6/8 5/8 Iné 2/3 3/7 C. albicans d 60/74 (81,1 %) 38/61 (62,3 %) - Druhy non-albicans d 32/45 (71,1 %) 27/45 (60,0 %) - APACHE II skóre ≤ 20 82/101 (81,2 %) 60/98 (61,2 %) - APACHE II skóre > 20 14/26 (53,8 %) 11/20 (55,0 %) - Bez neutropénie (CPN, bunky/mm3> 500) 94/124 (75,8 %) 69/114 (60,5 %) - S neutropéniou (CPN, bunky/mm3≤ 500) 2/3 2/4 - Ostatné koncové ukazovatele Na konci celkovej liečby 94/127 (74,0 %) 67/118 (56,8 %) 17,24 (2,9; 31,6) e Kontrolné vyšetrenie po 2 týždňoch 82/127 (64,6 %) 58/118 (49,2 %) 15,41 (0,4; 30,4) e Kontrolné vyšetrenie po 6 týždňoch 71/127 (55,9 %) 52/118 (44,1 %) 11,84 (-3,4;27,0) e a Vypočítané ako anidulafungín mínus flukonazol. b S alebo bez súbežnej kandidémie c Intraabdominálny. d Údaje predstavujúce pacientov s jedným patogénom pri vstupnom vyšetrení. e 98,3 % intervaly spoľahlivosti, upravené následne pre viacnásobné porovnávania sekundárnych časových intervalov. Výskyty mortality v oboch ramenách – s anidulafungínom a s flukonazolom – sú uvedené v Tabuľke 3 Tabuľka 3. Mortalita Anidulafungín Flukonazol Celková mortalita počas štúdie 29/127 (22,8 %) 37/118 (31,4 %) Mortalita počas skúšanej liečby 10/127 (7,9 %) 17/118 (14,4 %) Mortalita prisudzovaná infekcii Candida 2/127 (1,6 %) 5/118 (4,2 %) Ďalšie údaje u pacientov s neutropéniou Účinnosť anidulafungínu (intravenózna nasycovacia dávka 200 mg s následnými dávkami 100 mg intravenózne denne) u dospelých pacientov s neutropéniou (definovanou ako absolútny počet neutrofilov ≤ 500 buniek/mm 3 , bielych krviniek ≤ 500 buniek/mm 3 alebo klasifikovaná hodnotiacim lekárom ako neutropénia pri vstupe do štúdie) s mikrobiologicky potvrdenou invazívnou kandidózou bola hodnotená v analýze súhrnných údajov z 5 prospektívnych štúdií (1 porovnávacia s kaspofungínom a 4 otvorené bez porovnávania). Pacienti boli liečení najmenej 14 dní. U klinicky stabilizovaných pacientov bola povolená zmena liečby na perorálne podávané azoly po uplynutí najmenej 5 až 10 dní liečby s anidulafungínom. Do analýzy bolo zahrnutých celkom 46 pacientov. Väčšina pacientov mala iba kandidémiu (84,8 %; 39 zo 46). Najčastejšie patogény izolované na začiatku liečby boli C. tropicalis (34,8 %; 16 zo 46), C. krusei (19,6 %; 9 zo 46), C. parapsilosis (17,4 %; 8 zo 46), C. albicans (15,2 %; 7 zo 46) a C. glabrata (15,2 %; 7 zo 46). Miera úspešnej celkovej odpovede na konci intravenóznej liečby (primárny koncový ukazovateľ) bola 26/46 (56,5 %) a pri ukončení celej liečby 24/46 (52,2 %). Úmrtnosť z akýchkoľvek príčin až do skončenia štúdie (kontrolná návšteva po 6 týždňoch) bola 21/46 (45,7 %). Účinnosť anidulafungínu u dospelých pacientov s neutropéniou (definovanou ako absolútny počet neutrofilov ≤ 500 buniek/mm 3 na začiatku liečby) s invazívnou kandidózou bola hodnotená v prospektívnej, dvojito zaslepenej, randomizovanej kontrolovanej štúdii. Pacienti spĺňajúci podmienky na vstup do štúdie dostávali buď anidulafungín (intravenózna nasycovacia dávka 200 mg s následnými dávkami 100 mg intravenózne denne) alebo kaspofungín (intravenózna nasycovacia dávka 70 mg s následnými dávkami 50 mg intravenózne denne) (randomizácia 2:1). Pacienti boli liečení najmenej 14 dní. U klinicky stabilizovaných pacientov bola povolená zmena liečby na perorálne podávané azoly po uplynutí najmenej 10 dní liečby v štúdii. Do štúdie bolo zaradených celkom 14 pacientov s neutropéniou (11 anidulafungín, 3 kaspofungín) s mikrobiologicky potvrdenou invazívnou kandidózou (populácia MITT). Väčšina pacientov mala iba kandidémiu. Najčastejšie patogény izolované na začiatku liečby boli C. tropicalis (4 anidulafungín, 0 kaspofungín), C. parapsilosis (2 anidulafungín, 1 kaspofungín), C. krusei (2 anidulafungín, 1 kaspofungín) a C. ciferrii (2 anidulafungín, 0 kaspofungín). Miera úspešnej celkovej odpovede na konci intravenóznej liečby (primárny koncový ukazovateľ) bola 8/11 (72,7 %) pre anidulafungín a 3/3 (100,0 %) pre kaspofungín (rozdiel –27,3, 95 % CI –80,9; 40,3); miera úspešnej celkovej odpovede pri ukončení celej liečby bola 8/11 (72,7 %) pre anidulafungín a 3/3 (100,0 %) pre kaspofungín (rozdiel –27,3, 95 % CI –80,9; 40,3). Úmrtnosť z akýchkoľvek príčin až do kontrolnej návštevy v 6. týždni bola pri liečbe anidulafungínom (populácia MITT) 4/11 (36,4 %) a pri liečbe kaspofungínom 2/3 (66,7 %). Pacienti s mikrobiologicky potvrdenou invazívnou kandidózou (populácia MITT) a neutropéniou boli identifikovaní prostredníctvom analýzy súhrnných údajov zo 4 prospektívnych, otvorených, neporovnávacích štúdií s podobným dizajnom. Účinnosť anidulafungínu (intravenózna nasycovacia dávka 200 mg s následnými dávkami 100 mg intravenózne denne) bola hodnotená u 35 dospelých pacientov s neutropéniou definovanou ako absolútny počet neutrofilov ≤ 500 buniek/mm 3 alebo bielych krviniek ≤ 500 buniek/mm 3 u 22 pacientov alebo klasifikovanou hodnotiacim lekárom ako neutropénia u 13 pacientov pri vstupe do štúdie. Všetci pacienti boli liečení najmenej 14 dní. U klinicky stabilizovaných pacientov bola povolená zmena liečby na perorálne podávané azoly po uplynutí najmenej 5 až 10 dní liečby s anidulafungínom. Väčšina pacientov (85,7 %) mala iba kandidémiu. Najčastejšie patogény izolované na začiatku liečby boli C. tropicalis (12 pacientov), C. albicans (7 pacientov), C. glabrata (7 pacientov), C. krusei (7 pacientov) a C. parapsilosis (6 pacientov). Miera úspešnej celkovej odpovede na konci intravenóznej liečby (primárny koncový ukazovateľ) bola 18/35 (51,4 %) a 16/35 (45,7 %) pri ukončení celej liečby. Úmrtnosť z akýchkoľvek príčin do 28. dňa bola 10/35 (28,6 %). Miera úspešnej celkovej odpovede na konci intravenóznej liečby ako aj pri ukončení celej liečby bola 7/13 (53,8 %) u 13 pacientov s neutropéniou hodnotenou skúšajúcim lekárom pri vstupe do štúdie. Ďalšie údaje u pacientov s infekciami hlbokých tkanív Účinnosť anidulafungínu (intravenózna nasycovacia dávka 200 mg s následnými dávkami 100 mg intravenózne denne) u dospelých pacientov s mikrobiologicky potvrdenou kandidózou hlbokých tkanív bola hodnotená v analýze súhrnných údajov z 5 prospektívnych štúdií (1 porovnávacia štúdia a 4 otvorené štúdie). Pacienti boli liečení najmenej 14 dní. V 4 otvorených štúdiách bola povolená zmena liečby na perorálne podávané azoly po uplynutí najmenej 5 až 10 dní liečby s anidulafungínom. Do analýzy bolo zahrnutých celkom 129 pacientov. Dvadsaťjeden pacientov (16,3 %) malo súbežne kandidémiu. Priemerné skóre APACHE II bolo 14,9 (rozsah 2 – 44). Medzi najčastejšie miesta infekcie patrila peritoneálna dutina (54,3 %; 70 zo 129), pečeň a žlčové cesty (7,0 %; 9 zo 129), pleurálna dutina (5,4 %; 7 zo 129) a obličky (3,1 %; 4 zo 129). Najčastejšie patogény izolované z hlbokých tkanív na začiatku liečby boli C. albicans (64,3 %; 83 zo 129), C. glabrata (31,0 %; 40 zo 129), C. tropicalis (11,6 %; 15 zo 129) a C. krusei (5,4 %; 7 zo 129). Mieru úspešnej celkovej odpovede na konci intravenóznej liečby (primárny koncový ukazovateľ) a pri ukončení celej liečby a úmrtnosť z akýchkoľvek príčin až do kontrolného vyšetrenia v 6. týždni uvádza Tabuľka 4. Tabuľka 4. Miera úspešnej celkovej odpovede a úmrtnosť z akýchkoľvek príčin u pacientov s kandidózou hlbokých tkanív – analýza súhrnných údajov Populácia MITT n/N (%) Úspešná celková odpoveď pri EOIVT b Celkom 102/129 (79,1) Peritoneálna dutina 51/70 (72,9) Pečeň a žlčové cesty 7/9 (77,8) Pleurálna dutina 6/7 (85,7) Obličky 3/4 (75,0) Úspešná celková odpoveď pri EOT b 94/129 (72,9) Úmrtnosť z akýchkoľvek príčin 40/129 (31,0) a Úspešná celková odpoveď bola definovaná ako klinicky aj mikrobiologicky úspešná liečba. b EOIVT (End of Intravenous Treatment), ukončenie intravenóznej liečby; EOT (End of All Treatment), ukončenie celej liečby Pediatrická populácia Prospektívna, otvorená, nekomparatívna, medzinárodná štúdia vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť anidulafungínu u 68 pediatrických pacientov vo veku 1 mesiac až < 18 rokov s invazívnou kandidózou vrátane kandidémie (ICC). Pacienti boli stratifikovaní podľa veku (1 mesiac až < 2 roky, 2 až < 5 rokov a 5 až < 18 rokov) a dostávali anidulafungín intravenózne jedenkrát denne (3,0 mg/kg nasycovacej dávky v 1. deň a následne 1,5 mg/kg udržiavacej dávky denne) počas až 35 dní, po ktorých nasledovala voliteľná zmena liečby na perorálny flukonazol (6 – 12 mg/kg/deň, maximálne 800 mg/deň). Pacienti sa sledovali v 2. a 6. týždni po ukončení liečby. Spomedzi 68 pacientov, ktorí dostávali anidulafungín, sa u 64 mikrobiologicky potvrdila infekcia druhom Candida a vyhodnocovali sa z hľadiska účinnosti v modifikovanej intent-to-treat (MITT) populácii. Celkovo malo 61 pacientov (92,2 %) Candida spp. izolovanú len z krvi. Najčastejšie izolovanými patogénmi boli Candida albicans (25 [39,1 %] pacientov), po ktorej nasledovali Candida parapsilosis (17 [26,6 %] pacientov) a Candida tropicalis (9 [14,1 %] pacientov). Úspešná celková odpoveď sa definovala ako dosiahnutie úspešnej klinickej odpovede (vyliečenie alebo zlepšenie) aj úspešnej mikrobiologickej odpovede (eradikácia alebo predpokladaná eradikácia). Celkové miery úspešnej celkovej odpovede v populácii MITT sú uvedené v Tabuľke 5. Tabuľka 5. Zhrnutie úspešnej odpovede podľa vekových skupín, populácia MITT Celková úspešná odpoveď, n (%) Časovýbod Celkováodpoveď 1 mesiac až < 2roky (N = 16)n (n/N, %) 2 až< 5 rokov(N = 18)n (n/N, %) 5 až < 18 rokov(N = 30)n (n/N, %) Celkovo(N = 64)n (n/N, %) EOIVT Úspešná 11 (68,8) 14 (77,8) 20 (66,7) 45 (70,3) 95 % CI (41,3; 89,0) (52.4; 93,6) (47,2; 82,7) (57,6; 81,1) EOT Úspešná 11 (68,8) 14 (77,8) 21 (70,0) 46 (71,9) 95 % CI (41,3; 89,0) (52,4; 93,6) (50,6; 85,3) (59,2; 82,4) 2-týždňovéFU Úspešná 11 (68,8) 13 (72,2) 22 (73,3) 46 (71,9) 95 % CI (41,3; 89,0) (46,5; 90,3) (54,1; 87,7) (59,2; 82,4) 6-týždňovéFU Úspešná 11 (68,8) 12 (66,7) 20 (66,7) 43 (67,2) 95 % CI (41,3; 89,0) (41,0; 86,7) (47,2; 82,7) (54,3; 78,4) 95 % CI = presne 95 % interval spoľahlivosti pre binominálne podiely s použitím Clopperovej- Pearsonovej metódy; EOIVT = ukončenie intravenóznej liečby; EOT = ukončenie celej liečby; FU = následné sledovanie; MITT = modifikovaná intent-to-treat populácia; N = počet jedincov v populácii; n = počet jedincov s odpoveďami