DUVYZAT 8,86 mg/ml Perorálna suspenzia

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá na poruchy muskuloskeletárnej sústavy, ATC kód: M09AX14. Mechanizmus účinku Givinostat je inhibítor histón-deacetylázy (HDAC) triedy I a II, ktorý moduluje nekontrolovanú aktivitu HDAC v dystrofických svaloch, ktorá prispieva k patológii Duchennovej svalovej dystrofie (DMD). Inhibícia HDAC givinostatom preukázateľne znižuje poškodenie svalových vlákien, chronický svalový zápal, fibrózu, ukladanie tuku a podporuje biogenézu mitochondrií. Mechanizmus účinku givinostatu je nezávislý od základnej mutácie dystrofínového génu spôsobujúcej ochorenie. Frakcia svalového tuku podľa MR spektroskopie V štúdii EPIDYS sa pomocou spektroskopie magnetickou rezonanciou meralo percento tukovej frakcie prítomnej v svaloch vastus lateralis (VLM) stehna.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Po 18 mesiacoch u pacientov s východiskovou tukovou frakciou VLM v rozmedzí od > 5 % do ≤ 30 % bolo priemerné LS (LS mean, priemer najmenších štvorcov) zvýšenie tukovej frakcie VLM 7,63 % u pacientov liečených Duvyzatom v porovnaní s 10,56 % zvýšením u pacientov, ktorí dostávali placebo. Klinická účinnosť a bezpečnosť Bezpečnosť a účinnosť Duvyzatu u pacientov s DMD sa hodnotila v štúdii EPIDYS. EPIDYS bola 18-mesačná dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy 3 s randomizáciou v pomere 2 : 1, na ktorej sa zúčastnilo 179 ambulantných pacientov s DMD vo veku 6 rokov a viac. Givinostat alebo placebo sa podávali spolu so stabilnou dávkou kortikosteroidov počas celého skúšania. Pacienti boli zaradení do 2 skupín: skupina A (120 pacientov): osoby s východiskovou hodnotou VL MFF v rozmedzí > 5 % a ≤ 30 %, ako bolo posúdené pomocou MRS, skupina B (59 pacientov): osoby s východiskovou hodnotou VL MFF mimo vyššie uvedeného rozsahu (ostatné kritériá boli rovnaké). Použil sa režim liečby založený na dávke podľa hmotnosti. Úvodná dávka bola spočiatku 17,7 – 62 mg perorálneho givinostatu dvakrát denne, so zníženou dávkou 11,8 – 41,4 mg dvakrát denne. Protokol bol potom zmenený a doplnený tak, aby sa úvodná dávka pre nových účastníkov znížila na 11,8 – 41,4 mg dvakrát denne, čo umožnilo ďalšie zníženie dávky na 9,4 – 33,1 mg dvakrát denne. Primárnym ukazovateľom v skupine A (vopred špecifikovaná populácia pre primárnu analýzu) bola zmena času na zdolanie 4 schodov (4SC) po 18 mesiacoch. Primárny ukazovateľ bol splnený, givinostat významne (p = 0,035) znížil pokles 4SC v porovnaní s placebom na základe vopred špecifikovanej analýzy logaritmickej škály (tabuľka 4). Keď sa výsledky analyzovali bez použitia logaritmickej škály, priemerný čas 4SC sa zvýšil o 1,25 sekundy v skupine s givinostatom oproti 3,03 sekundy v skupine s placebom (pozri tabuľku 4). Preto bol účinok liečby (zmena oproti východiskovej hodnote, givinostat mínus placebo) –1,78 sekundy (p = 0,037). Tabuľka 4 – Štúdia EPIDYS: Čas (v sekundách) do 4SC, zmena od východiskovej hodnoty do 18 mesiacov (skupina A) Čas do 4SC Givinostat § (N = 81) Placebo § (N = 39) Analýza logaritmickej stupnice * Priemer GLS (štandardná chyba na logaritmeckej škále)(95 % IS) 1,27 (0,040)(1,172; 1,372) 1,48 (0,058)(1,317; 1,657) Priemerný pomer GLS (givinostat/placebo) 0,86 (0,071)(0,745; 0,989)0,0345 (štandardná chyba na logaritmeckej škále) (95 % IS) p-hodnota Žiadna analýza logaritmickej stupnice LS priemer 1,25 3,03 (95 % IS) (0,311; 2,181) (1,666; 4,394) Rozdiel v LS priemeroch (givinostat-placebo) –1,78 (95 % IS) (–3,462; –0,106) p-hodnota 0,0374 * Bola vykonaná analýza logaritmickej škály, keďže údaje neboli normálne rozdelené. § Givinostat alebo placebo sa podávali spolu so stabilnou dávkou kortikosteroidov počas celej štúdie. Poznámka: Priemery najmenších štvorcov, IS a p-hodnoty sú získané z modelu analýzy kovariancie (ANCOVA) na zmenu oproti východiskovej hodnote v 4SC v 18. mesiaci. Stredná hodnota GLS v porovnaní s východiskovou hodnotou by sa mala interpretovať ako zmena miery (EOS/východisková hodnota). Obrázok 1 opisuje pozorovaný priemerný čas do 4SC počas 72 týždňov liečby v oboch skupinách. Obrázok č. 1 – Štúdia 48: Pozorovaná priemerná zmena v sekundách do 4SC podľa liečby v priebehu času (skupina A) * Givinostat alebo placebo sa podávali spolu so stabilnou dávkou kortikosteroidov počas celej štúdie. Kľúčovými sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti v skupine A boli zmena fyzických funkcií od východiskovej hodnoty do 18 mesiacov hodnotená pomocou stupnice North Star Ambulatory Assessment (NSAA), čas na zdvihnutie sa z podlahy (TTR); vzdialenosť prejdená za 6 minút (6MWT); svalová sila hodnotená pomocou extenzie v kolene a flexie v lakti meraná ručnou myometriou (HHM); a tuková frakcia svalov vastus lateralis hodnotená pomocou techniky magnetickej rezonančnej spektroskopie (MRS). Celkovo výsledky kľúčových sekundárnych koncových ukazovateľov hodnotiacich funkciu, silu a morfológiu svalov nedosiahli formálnu štatistickú významnosť na základe vopred špecifikovanej Hochbergovej analýzy, avšak všetky výsledky boli v prospech givinostatu (obrázok 2). Obrázok 2 – Štúdia EPIDYS: Primárne a kľúčové sekundárne ukazovatele účinnosti givinostatu oproti placebu (skupina A) § § Givinostat alebo placebo sa podávali spolu so stabilnou dávkou kortikosteroidov počas celej štúdie. Dlhodobá bezpečnosť, znášanlivosť a účinnosť givinostatu sa hodnotí v prebiehajúcom prospektívnom nezaslepenom dlhodobom predĺžení štúdie (OLE) s názvom STUDY 51. Do štúdie STUDY 51 boli zaradení pacienti, ktorí ukončili skúšanie fázy 2 s givinostatom (STUDY 43), a pacienti, ktorí ukončili skúšanie fázy 3 s givinostatom (EPIDYS). Okrem toho bolo do kohorty OLE zaradených aj 30 pacientov, ktorí predtým nedostávali givinostat. Celkovo bolo zaradených 207 pacientov mužského pohlavia, ktorí dostávajú givinostat v dávkovacom režime podľa hmotnosti v rozmedzí od 9,4 mg dvakrát denne do 62 mg dvakrát denne. Všetci pacienti pred zaradením do štúdie užívali stabilnú dávku kortikosteroidov a v liečbe kortikosteroidmi pokračovali počas celej štúdie. Prínos/riziko givinostatu pri absencii súbežnej liečby kortikosteroidmi u pacientov s DMD nebol stanovený. Pomer prínosu a rizika givinostatu u neambulantných pacientov nebol stanovený. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Duvyzatom v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre indikáciu DMD. Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.