Akynzeo 235 mg/0,25 mg Koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetiká a lieky proti nevoľnosti, antagonisty serotonínu (5-HT3); ATC kód: A04AA55 Mechanizmus účinku Netupitant je selektívny antagonista receptorov pre ľudskú substanciu P/neurokinín 1(NK1). Fosnetupitant je preliečivom netupitantu a po intravenóznom podaní sa rýchlo konvertuje na netupitant (pozri časť 5.2 ). Palonosetrón je antagonista 5-HT3 receptora so silnou väzbovou afinitou pre tento receptor a malou alebo žiadnou afinitou k iným receptorom. Chemoterapeutické liečivá spôsobujú nauzeu a vracanie stimuláciou uvoľňovania serotonínu z enterochromafinných buniek tenkého čreva. Serotonín potom aktivuje 5-HT3 receptory lokalizované na vagových aferentných vláknach, a tak spúšťa reflex vracania. Oneskorená eméza bola spojená s aktiváciou receptorov neurokinínu 1 (NK 1 ) z rodiny tachykinínov (široko distribuovaných v centrálnom a periférnom nervovom systéme) substanciou P. Ako je preukázané v in vitro a in vivo štúdiách, netupitant inhibuje odpovede sprostredkované substanciou P. Bolo preukázané, že netupitant prechádza hematoencefalickou bariérou s obsadením receptora NK1 v striate 92,5 %; 86,5 %; 85,0 %; 78,0 % a 76,0 % po 6, 24, 48, 72 a 96 hodinách, v uvedenom poradí, po podaní 300 mg netupitantu. Klinická účinnosť a bezpečnosť V dvoch samostatných pivotných štúdiách bolo preukázané, že perorálne podanie Akynzea v kombinácii s dexametazónom pomáha prevencii akútnej a oneskorenej nauzey a vracania spojených s vysoko a stredne emetogénnou protinádorovou chemoterapiou. Štúdia vysoko emetogénnej chemoterapie (highly emetogenic chemotherapy - HEC) V multicentrickej, randomizovanej, paralelnej, dvojito-zaslepenej, kontrolovanej klinickej štúdii u 694 pacientov, bola účinnosť a bezpečnosť jednorazových dávok perorálneho netupitantu v kombinácii s perorálnym palonosetrónom porovnávaná s jednorazovou perorálnou dávkou palonosetrónu u pacientov s nádorovým ochorením, ktorí podstúpili režim chemoterapie zahŕňajúci cisplatinu (medián dávky = 75 mg/m 2 ). Účinnosť Akynzea bola vyhodnotená u 135 pacientov, ktorí dostali jednorazovú perorálnu dávku (netupitant 300 mg a palonosetrón 0,5 mg), a u 136 pacientov, ktorí dostali samotný perorálny palonosetrón 0,5 mg. Liečebné režimy pre skupiny s Akynzeom a palonosetrónom 0,5 mg sú zobrazené v tabuľke 2 nižšie. Tabuľka 2: Režim perorálnej antiemetickej liečby –– HEC štúdia Liečebný režim 1. deň 2. až 4. deň Akynzeo Akynzeo (netupitant 300 mg + palonosetrón 0,5 mg)Dexametazón 12 mg Dexametazón 8 mg raz denne Palonosetrón Palonosetrón 0,5 mgDexametazón 20 mg Dexametazón 8 mgdvakrát denne Primárny koncový ukazovateľ účinnosti bola miera úplnej odpovede (complete response - CR) (definovaná ako žiadne epizódy vracania, žiadna záchranná medikácia) počas 120 hodín (celková fáza) po začatí podávania vysoko emetogénnej chemoterapie. Prehľad kľúčových výsledkov tejto štúdie je uvedený v tabuľke 3 nižšie. Tabuľka 3: Podiel pacientov dostávajúcich chemoterapiu na báze cisplatiny s odpoveďou, podľa liečebnej skupiny a fázy Akynzeo N=135% Palonosetrón 0,5 mgN=136% p-hodnota Primárny koncový ukazovateľ Úplná odpoveďCelková fáza § 89,6 76,5 0,004 Hlavné sekundárne koncové ukazovatele Úplná odpoveď Akútna fáza ‡ 98,5 89,7 0,007 Oneskorená fáza † 90,4 80,1 0,018 Žiadne vracanie Akynzeo N=135% Palonosetrón 0,5 mgN=136% p-hodnota Akútna fáza 98,5 89,7 0,007 Oneskorená fáza 91,9 80,1 0,006 Celková fáza 91,1 76,5 0,001 Žiadna významná nauzea Akútna fáza 98,5 93,4 0,050 Oneskorená fáza 90,4 80,9 0,004 Celková fáza 89,6 79,4 0,021 ‡Akútna fáza: 0 až 24 hodín po liečbe cisplatinou. †Oneskorená fáza: 25 až 120 hodín po liečbe cisplatinou. §Celková: 0 až 120 hodín po liečbe cisplatinou. Štúdia stredne emetogénnej chemoterapie (moderately emetogenic chemotherapy - MEC) V multicentrickej, randomizovanej, paralelnej, dvojito-zaslepenej, aktívne kontrolovanej štúdii superiority bola účinnosť a bezpečnosť jednorazovej perorálnej dávky Akynzea porovnávaná s jednorazovou perorálnou dávkou palonosetrónu 0,5 mg u onkologických pacientov, ktorí mali naplánovaný prvý chemoterapeutický cyklus na báze antracyklínu a cyklofosfamidu na liečbu solídneho malígneho tumoru. V čase štúdie boli chemoterapeutické režimy na báze antracyklínu-cyklofosfamidu považované za stredne emetogénne. Posledné pokyny aktualizovali tieto režimy na vysoko emetogénne. Všetci pacienti dostali jednorazovú perorálnu dávku dexametazónu. Tabuľka 4: Režim perorálnej antiemetickej liečby – MEC štúdia Liečebný režim 1. deň 2. až 3. deň Akynzeo Akynzeo (netupitant 300 mg + palonosetrón 0,5 mg)Dexametazón 12 mg Žiadna antiemetická liečba Palonosetrón Palonosetrón 0,5 mgDexametazón 20 mg Žiadna antiemetická liečba Po ukončení 1. cyklu mali pacienti možnosť zúčastniť sa viacerých cyklov chemoterapie v predĺžení štúdie, pričom dostávali rovnakú liečbu ako bola daná v 1. cykle. Pre žiadneho pacienta nebol vopred stanovený limit počtu opakovaných po sebe nasledujúcich cyklov. Celkovo 1450 pacientov (Akynzeo n=725; palonosetrón n=725) dostávalo skúmané lieky. Z nich 1438 pacientov (98,8 %) dokončilo 1. cyklus a 1286 pacientov (88,4 %) pokračovalo v liečbe v ďalších cykloch chemoterapie. Celkovo 907 pacientov (62,3 %) dokončilo predĺženie štúdie s viacerými cyklami chemoterapie až do maximálne ôsmich liečebných cyklov. Celkovo 724 pacientov (99,9 %) bolo liečených cyklofosfamidom. Všetci pacienti boli dodatočne liečení buď s doxorubicínom (68,0 %) alebo epirubicínom (32,0 %). Primárny koncový ukazovateľ účinnosti bola miera CR v oneskorenej fáze, 25-120 hodín po začatí podávania chemoterapie. Prehľad kľúčových výsledkov tejto štúdie je uvedený v tabuľke 5 nižšie. Tabuľka 5: Podiel pacientov dostávajúcich chemoterapiu na báze antracyklínu a cyklofosfamidu s odpoveďou, podľa liečebnej skupiny a fázy – 1. cyklus AkynzeoN=724% Palonosetrón 0,5 mgN=725% p-hodnota* Primárny koncový ukazovateľ Úplná odpoveďOneskorená fáza † 76,9 69,5 0,001 Hlavné sekundárne koncové ukazovatele Úplná odpoveďAkútna fáza ‡ Celková fáza § 88,474,3 85,066,6 0,0470,001 Žiadne vracanieAkútna fáza Oneskorená fáza Celková fáza 90,981,879,8 87,375,672,1 0,0250,004<0,001 Žiadna významná nauzeaAkútna fáza Oneskorená fáza Celková fáza 87,376,974,6 87,971,369,1 N.S. 0,0140,020 * p-hodnota z Cochran-Mantel-Haenszelovho testu, rozdelená podĺa vekovej kategórie a kraja. ‡Akútna fáza: 0 až 24 hodín po antracyklínovom a cyklofosfamidovom režime †Oneskorená fáza: 25 až 120 hodín po antracyklínovom a cyklofosfamidovom režime §Celková fáza: 0 až 120 hodín po antracyklínovom a cyklofosfamidovom režime Pacienti pokračovali vo viacerých cykloch chemoterapie v predĺžení štúdie až do 7 dalších cyklov. Antiemetická aktivita Akynzea bola zachovaná po celú dobu opakovaných cyklov u tých pacientov, ktorí pokračovali v každom z viacerých cyklov. Vplyv nauzey a vracania na každodenný život pacienta bol hodnotený pomocou dotazníka FLIE (Functional Living Index–Emesis). Podiel pacientov celkovo bez vplyvu na každodenný život bol o 6,3 % vyšší (p-hodnota = 0,005) v skupine s Akynzeom (78,5 %) ako v skupine s palonosetrónom (72,1%). Štúdia bezpečnosti viacerých cyklov u pacientov dostávajúcich buď vysoko emetogénnu chemoterapiu alebo stredne emetogénnu chemoterapiu V samostatnej štúdii bolo celkovo 413 pacientov, ktorí podstúpili počiatočné a opakované cykly chemoterapie (zahŕňajúce režimy karboplatiny, cisplatny, oxaliplatiny a doxorubicínu), randomizovaných buď do skupiny užívajúcej Akynzeo (n=309) alebo aprepitant a palonosetrón (n=104). Bezpečnosť a účinnosť boli zachované po celú dobu všetkých cyklov. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Akynzeom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v prevencii nauzey a vracania vyvolaných chemoterapiou v súlade so schváleným výskumným pediatrickým plánom (PIP) pre schválenú indikáciu. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 .