Ebglyss 250 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Farmakoterapeutická skupina: Iné dermatologiká, liečivá na dermatitídy, s výnimkou kortikosteroidov, ATC kód: D11AH10 Mechanizmus účinku Lebrikizumab je imunoglobulínová (IgG4) monoklonálna protilátka, ktorá sa viaže s vysokou afinitou na interleukín (IL)-13 a selektívne inhibuje signalizáciu IL-13 prostredníctvom heterodiméra IL-4 receptora alfa (IL-4Rα)/ IL-13 receptora alfa 1 (IL-13Rα1), čím inhibuje neskoršie účinky IL-13. Predpokladá sa, že inhibícia signalizácie IL-13 bude prospešná pri ochoreniach, pri ktorých je IL-13 kľúčovým prispievateľom k patogenéze ochorenia. Lebrikizumab nezabraňuje väzbe IL-13 na receptor IL-13 alfa 2 (IL-13Rα2 alebo navádzací receptor), čo umožňuje internalizáciu IL-13 do bunky. Farmakodynamické účinky V klinických štúdiách lebrikizumabu lebrikizumab znížil hladiny periostínu v sére, celkového imunoglobulínu E (IgE), ligandu CC chemokínu (CCL)17 [tymusom a aktivačne regulovaný chemokín (TARC)], CCL18 [pľúcne a aktivačne regulovaný chemokín (PARC)] a CCL13 [monocytový chemotaktický proteín-4 (MCP-4)]. Poklesy v mediátoroch zápalu 2. typu poskytujú nepriamy dôkaz o inhibícii dráhy IL-13 lebrikizumabom. Imunogenicita Často boli detegované protilátky proti lieku (ADA). Nezistil sa žiadny dôkaz vplyvu ADA na farmakokinetiku, účinnosť alebo bezpečnosť. Klinická účinnosť a bezpečnosť Dospelí a dospievajúci s atopickou dermatitídou Účinnosť a bezpečnosť lebrikizumabu v monoterapii (ADvocate-1, ADvocate-2) a so súbežne podávaným TCS (ADhere) sa hodnotili v troch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných hlavných klinických štúdiách u 1062 dospelých a dospievajúcich (vo veku od 12 do 17 rokov a s telesnou hmotnosťou ≥40 kg) so stredne závažnou až závažnou atopickou dermatitídou definovanou indexom rozsahu a závažnosti ekzému (EASI) ≥16, skóre v celkovom hodnotení skúšajúcim (IGA) ≥3 a skóre rozsahu postihnutia telesného povrchu (BSA) ≥10 %. Pacienti zaradení do týchto troch štúdií v minulosti mali nedostatočnú odpoveď na topický liek alebo zistili, že topické liečby sú inak medicínsky nevhodné. Vo všetkých troch štúdiách pacienti užívali počiatočnú dávku 500 mg lebrikizumabu (dve 250 mg injekcie) v 0. a 2. týždni, po ktorej nasledovala dávka 250 mg každý druhý týždeň (Q2W) do 16. týždňa alebo zodpovedajúce placebo v pomere 2:1. V štúdii ADhere pacienti užívali aj súbežne podávaný slabý až stredne silný TCS alebo TCI na aktívne lézie. Pacientom bola povolená záchranná liečba podľa uváženia skúšajúceho lekára na reguláciu neúnosných príznakov atopickej dermatitídy. Pacienti vyžadujúci systémovú záchrannú liečbu boli vylúčení z užívania skúšanej liečby. Pacienti, ktorí dosiahli IGA 0 alebo 1 alebo najmenej 75% zníženie EASI (EASI 75) bez toho, aby užívali akúkoľvek záchrannú liečbu, boli opätovne randomizovaní zaslepeným spôsobom pre užívanie (i) lebrikizumabu v dávke 250 mg každé dva týždne (Q2W); (ii) lebrikizumabu v dávke 250 mg každé štyri týždne (Q4W); alebo (iii) zodpovedajúceho placeba maximálne 52 týždňov. V štúdii ADvocate-1 a 2 boli pacienti, ktorí nedosiahli IGA 0 alebo 1 alebo EASI 75 v 16. týždni alebo ktorí užívali záchranný liek pred 16. týždňom, zaradení do únikového ramena a liečení nezaslepeným lebrikizumabom v dávke 250 mg Q2W do 52. týždňa. V štúdii ADvocate-1 a ADvocate-2, po dokončení 52-týždňovej štúdie, a v štúdii ADhere, po dokončení 16-týždňovej štúdie, bola pacientom ponúknutá možnosť pokračovať v liečbe v samostatnom dlhodobom rozšírenom klinickom skúšaní (ADjoin). Koncové ukazovatele Vo všetkých troch štúdiách boli spoločnými primárnymi koncovými ukazovateľmi percento pacientov s IGA 0 alebo 1 („bez nálezov“ alebo „takmer bez nálezov“) s ≥2-bodovým znížením oproti východiskovému stavu a percento pacientov, ktorí dosiahli EASI 75 oproti východiskovému stavu v 16. týždni. Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele (upravené vzhľadom na multiplicitu) zahŕňali percento pacientov, ktorí dosiahli najmenej 90% zníženie EASI (EASI 90), percento pacientov, ktorí dosiahli najmenej 4-bodové zlepšenie oproti východiskovému stavu na numerickej stupnici na hodnotenie pruritu (NRS pruritu), percento pacientov, ktorí dosiahli najmenej 4-bodové zlepšenie oproti východiskovému stavu v indexe dermatologickej kvality života (DLQI) a na stupnici narušenia spánku svrbením (stupnica Sleep-Loss Scale), čo je stupnica s jednou položkou vypĺňaná denne pacientom, pomocou ktorej sa meria miera narušenia spánku svrbením počas poslednej noci na 5-bodovej Likertovej stupnici. Dodatočným sekundárnym koncovým ukazovateľom (neupraveným vzhľadom na multiplicitu) bola zmena oproti východiskovému stavu v hodnotení ekzému zameranom na pacienta (POEM). Pacienti Charakteristika východiskového stavu Do klinických štúdií monoterapie ADvocate-1 a ADvocate-2 bolo zaradených 424 a 427 pacientov v uvedenom poradí a v rámci oboch štúdií bol priemerný vek účastníkov 35,8 roka, priemerná telesná hmotnosť bola 77,1 kg, 49,9 % účastníkov bolo ženského pohlavia, 63,7 % účastníkov bolo belošskej rasy, 22,6 % bolo ázijskej rasy, 9,9 % bolo černošskej rasy, 13,0 % účastníkov boli dospievajúci (12 až 17 rokov). Celkovo 61,5 % pacientov malo IGA vo východiskovom stave na úrovni 3 (stredne závažná atopická dermatitída), 38,5 % pacientov malo IGA vo východiskovom stave na úrovni 4 (závažná atopická dermatitída) a 54,8 % pacientov v minulosti užívalo systémovú liečbu. Priemerné EASI vo východiskovom stave bolo 29,6, priemerné NRS pruritu vo východiskovom stave bolo 7,2 a priemerné DLQI vo východiskovom stave bolo 15,5. Do klinickej štúdie súbežne užívaného TCS ADhere bolo zaradených 211 účastníkov, priemerný vek účastníkov bol 37,2 roka, priemerná telesná hmotnosť bola 76,2 kg, 48,8 % účastníkov bolo ženského pohlavia, 61,6 % účastníkov bolo belošskej rasy, 14,7 % bolo ázijskej rasy, 13,3 % bolo černošskej rasy, 21,8 % účastníkov boli dospievajúci. V tejto štúdii 69,2 % pacientov malo IGA vo východiskovom stave na úrovni 3 (stredne závažná atopická dermatitída), 30,8 % pacientov malo IGA vo východiskovom stave na úrovni 4 (závažná atopická dermatitída) a 47,4 % pacientov v minulosti užívalo systémovú liečbu. Priemerné EASI vo východiskovom stave bolo 27,3, priemerné NRS pruritu vo východiskovom stave bolo 7,1 a priemerné DLQI vo východiskovom stave bolo 14,4. Klinická odpoveď Štúdie monoterapie (ADvocate-1 a ADvocate-2) – indukčné obdobie, 0. – 16. týždeň V štúdii ADvocate-1 a ADvocate-2 významne vyšší podiel pacientov randomizovaných pre používanie lebrikizumabu v dávke 250 mg Q2W dosiahol skóre v IGA 0 alebo 1 so zlepšením o ≥2 body oproti východiskovému stavu, EASI 75, EASI 90 a zlepšenie o ≥4 body na NRS pruritu a DLQI v porovnaní s placebom v 16. týždni (pozri tabuľku č. 2). V obidvoch štúdiách monoterapie lebrikizumab znížil závažnosť denného najhoršieho svrbenia v porovnaní s placebom na základe percentuálnej zmeny oproti východiskovému stavu na NRS pruritu už v 1. týždni liečby. K zlepšeniu na NRS pruritu došlo v súvislosti so zmiernením zápalu kože súvisiaceho s atopickou dermatitídou a zlepšením kvality života. Tabuľka 2. Výsledky účinnosti monoterapie lebrikizumabom v 16. týždni v štúdii ADvocate-1 a ADvocate-2 ADvocate-1 ADvocate-2 16. týždeň PlaceboN = 141 LEB 250 mg Q2WN = 283 PlaceboN = 146 LEB 250 mg Q2WN = 281 IGA 0 alebo 1, % a 12,7 43,1*** 10,8 33,2*** EASI 75, % b 16,2 58,8*** 18,1 52,1*** EASI 90, % b 9,0 38,3*** 9,5 30,7*** NRS pruritu (≥4-bodové zlepšenie), % c 13,0 45,9*** 11,5 39,8*** DLQI (dospelí) (≥4-bodové zlepšenie), % d 33,8 75,6*** 33,6 66,3*** LEB = lebrikizumab; N = počet pacientov. a Pacienti so skóre v IGA 0 alebo 1 („bez nálezov“ alebo „takmer bez nálezov“) so znížením o ≥2 body oproti východiskovému stavu na stupnici 0 – 4 IGA. b Pacienti so 75% alebo 90% znížením EASI oproti východiskovému stavu po 16. týždeň v uvedenom poradí. c Percento je vypočítané na základe počtu pacientov s východiskovou hodnotou na NRS pruritu ≥4. d Percento je vypočítané na základe počtu pacientov s východiskovou hodnotou DLQI ≥4. *** p < 0,001 v porovnaní s placebom. V týchto dvoch štúdiách potrebovalo záchrannú liečbu (topické kortikosteroidy, systémové kortikosteroidy, imunosupresíva) menej pacientov randomizovaných do skupiny s lebrikizumabom v porovnaní s pacientmi randomizovanými do skupiny s placebom (14,7 % v porovnaní s 36,6 % v uvedenom poradí v rámci obidvoch štúdií). Štúdie monoterapie (ADvocate-1 a ADvocate-2) – udržiavacie obdobie, 16. – 52. týždeň Na vyhodnotenie udržania odpovede bolo 157 pacientov zo štúdie ADvocate-1 a 134 pacientov zo štúdie ADvocate-2 liečených lebrikizumabom v dávke 250 mg Q2W, ktorí dosiahli skóre v IGA 0 alebo 1 alebo EASI 75 v 16. týždni bez topickej alebo systémovej záchrannej liečby, opätovne randomizovaných zaslepeným spôsobom v pomere 2:2:1 pre dodatočnú 36-týždňovú liečbu (i) lebrikizumabom v dávke 250 mg Q2W alebo (ii) lebrikizumabom v dávke 250 mg Q4W alebo (iii) zodpovedajúcim placebom v rámci kumulatívnej 52-týždňovej skúšanej liečby (pozri tabuľku č. 3). Tabuľka 3. Výsledky účinnosti monoterapie lebrikizumabom v 52. týždni u pacientov s odpoveďou na liečbu v 16. týždni v štúdii ADvocate-1 a ADvocate-2 (súhrnná analýza) ADvocate-1 a ADvocate-2 (súhrnne) 52. týždeň Placebo d (vylúčenie z užívania LEB)N = 60 LEB v dávke 250 mg Q4WN = 118 IGA 0 alebo 1, % a 47,9 76,9** EASI 75, % b 66,4 81,7* EASI 90, % b 41,9 66,4** NRS pruritu (≥4-bodové zlepšenie), % c 66,3 84,7 a Pacienti so skóre v IGA 0/1 so zlepšením o ≥2 body oproti východiskovému stavu v 16. týždni, ktorí naďalej vykazovali skóre v IGA 0/1 s ≥2-bodovým zlepšením v 52. týždni. b Pacienti, ktorí dosiahli EASI 75 v 16. týždni a naďalej vykazovali EASI 75 v 52. týždni, alebo pacienti, ktorí dosiahli EASI 75 v 16. týždni a vykazovali EASI 90 v 52. týždni v uvedenom poradí. c Percento je vypočítané na základe počtu pacientov s východiskovou hodnotou na NRS pruritu ≥4. d Pacienti s odpoveďou na lebrikizumab v dávke 250 mg Q2W v 16. týždni (IGA 0 alebo 1 alebo EASI 75) a opätovne randomizovaní na užívanie placeba. * p < 0,05; ** p < 0,01 v porovnaní s placebom. Spomedzi pacientov, ktorí užívali lebrikizumab počas indukčného obdobia a pokračovali v nezaslepenej liečbe lebrikizumabom v dávke 250 mg Q2W až do 52. týždňa v únikovom ramene, 58 % dosiahlo EASI 75 a 28 % dosiahlo skóre v IGA 0 alebo 1 s ≥2-bodovým zlepšením oproti východiskovému stavu v 52. týždni v štúdii ADvocate-1 a ADvocate-2 (súhrnne). Štúdie monoterapie (ADvocate-1 a ADvocate-2) – dlhodobé rozšírenie (ADjoin), 52. – 152. týždeň Udržanie klinickej odpovede sa hodnotilo u pacientov, ktorí dosiahli skóre v IGA 0 alebo 1 alebo EASI 75 v 16. týždni bez topickej alebo systémovej záchrannej liečby, absolvovali 52 týždňov monoterapie lebrikizumabom v štúdii ADvocate-1 alebo ADvocate-2 a pokračovali v liečbe v 100-týždňovej rozšírenej štúdii ADjoin (graf č. 1). 93,9 93,9 92,5 76,7 74,6 76,7 71,9 73,2 IGA 0/1 (n = 99) NRS pruritu ≥ 4-bodové zlepšenie (n = 89) ** Týždeň EASI75 (n = 99) Graf 1. IGA 0 alebo 1, EASI 75 a NRS pruritu u pacientov s odpoveďou v 16. týždni, ktorí dokončili 52. týždeň v štúdiách ADvocate-1 a ADvocate-2 a boli liečení lebrikizumabom 250 mg Q4W v štúdii ADjoin * *Chýbajúce údaje boli imputované metódou viacnásobnej imputácie Markov Chain-Monte Carlo. ** Iba u pacientov so skóre NRS pruritu ≥4 vo východiskovom stave. Pruritus bol hodnotený iba počas prvého roka štúdie ADjoin. Klinická štúdia súbežne užívaného TCS (ADhere), 0. – 16. týždeň V štúdii ADhere od východiskového stavu po 16. týždeň významne vyšší podiel pacientov randomizovaných na užívanie a užívajúcich lebrikizumab v dávke 250 mg Q2W + TCS dosiahol skóre v IGA 0 alebo 1, EASI 75 a zlepšenia o ≥4 body na NRS pruritu a DLQI v porovnaní s placebom + TCS (pozri tabuľku č. 4). Tabuľka 4. Výsledky účinnosti liečby lebrikizumabom v kombinácii s TCS v 16. týždni v štúdii ADhere ADhere 16. týždeň Placebo + TCSN = 66 LEBv dávke 250 mg Q2W + TCSN = 145 IGA 0 alebo 1, % a 22,1 41,2* EASI 75, % b 42,2 69,5*** EASI 90, % b 21,7 41,2** NRS pruritu (≥4-bodové zlepšenie), % c 31,9 50,6* DLQI (dospelí) (≥4-bodové zlepšenie), % d 58,7 77,4* a Pacienti so skóre v IGA 0 alebo 1 („bez nálezov“ alebo „takmer bez nálezov“) so znížením o ≥2 body oproti východiskovému stavu na stupnici IGA 0 – 4. b Pacienti so 75% alebo 90% znížením EASI oproti východiskovému stavu po 16. týždeň v uvedenom poradí. c Percento je vypočítané na základe počtu pacientov s východiskovou hodnotou na NRS pruritu ≥4. d Percento je vypočítané na základe počtu pacientov s východiskovou hodnotou DLQI ≥4. * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001 v porovnaní s placebom. V štúdii ADhere pacienti užívajúci 250 mg lebrikizumabu Q2W + TCS od 0. do 16. týždňa užívali veľmi silný TCS ako záchrannú liečbu menej často v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali placebo + TCS (1,4 % a 4,5 % v uvedenom poradí). Klinická štúdia súbežne užívaného TCS (ADhere) – dlhodobé predĺženie (ADjoin), 16. až 116. týždeň Klinická odpoveď sa udržala u pacientov, ktorí dosiahli skóre v IGA 0 alebo 1 alebo EASI 75 v 16. týždni v štúdii ADhere a pokračovali v liečbe lebrikizumabom v dávke 250 mg Q4W v 100-týždňovej rozšírenej štúdii ADjoin. Klinická odpoveď u pacientov, ktorí nedosiahli dostatočnú kontrolu liečbou cyklosporínom, netolerovali ho alebo u ktorých sa takáto liečba zo zdravotných dôvodov neodporúča (ADvantage) V štúdii ADvantage sa hodnotila účinnosť lebrikizumabu v porovnaní s placebom u dospelých a dospievajúcich (vo veku ≥12 až <18 rokov a s telesnou hmotnosťou ≥40 kg) so stredne závažnou až závažnou atopickou dermatitídou súbežne liečenou TCS, ktorí nedosiahli dostatočnú kontrolu liečbou cyklosporínom alebo u ktorých sa cyklosporín zo zdravotných dôvodov neodporúča. Celkovo bolo zaradených 331 pacientov a s priemerným vekom 33,8 roka, pričom 52,9 % bolo mužov, 93,7 % bolo identifikovaných ako belosi a dospievajúci tvorili 11,8 % populácie pacientov. Vo východiskovom stave bola priemerná hodnota EASI 28,1, priemerná hodnota skóre NRS pruritu bola 6,9 a 38,7 % pacientov dosiahlo skóre v IGA 4. Celkovo bolo 53,2 % predtým vystavených cyklosporínu (pozri tabuľku č. 5). Tabuľka 5. Výsledky účinnosti liečby lebrikizumabom v kombinácii s TCS v 16. týždni v štúdii ADvantage ADvantage 16. týždeň Placebo + TCS N = 111 LEB250 mg Q2W + TCS N = 220 EASI 75, % a 40,8 68,4*** IGA 0 alebo 1, % b 24,5 42,0** EASI 90, % c 20,8 42,9*** NRS pruritu (≥4-bodové zlepšenie), % d 29,7 49,9* DLQI (dospelí) (≥4-bodové zlepšenie), % e 69,6 78,0 a Pacienti so 75 % znížením EASI oproti východiskovému stavu po 16. týždeň. b Pacienti so skóre v IGA 0 alebo 1 („bez nálezov“ alebo „takmer bez nálezov“) so znížením o ≥2 body oproti východiskovému stavu na stupnici IGA 0 – 4. c Pacienti s 90 % znížením EASI oproti východiskovému stavu po 16. týždeň. d Percento je vypočítané na základe počtu pacientov s východiskovou hodnotou na NRS pruritu ≥4. e Percento je vypočítané na základe počtu pacientov s východiskovou hodnotou DLQI ≥4. * p <0,05; **p <0,01; *** p <0,001 v porovnaní s placebom. Hodnoty p pre IGA 0 alebo 1, EASI 90, NRS pruritu a DLQI sú nominálne. Ďalšie výsledky hlásené pacientom V obidvoch štúdiách monoterapie (ADvocate-1 a ADvocate-2) a v štúdiách súbežne užívaného TCS (ADhere a ADvantage) lebrikizumab v dávke 250 mg Q2W významne zlepšil POEM a narušenie spánku svrbením (Sleep-Loss Scale) v 16. týždni v porovnaní s placebom. Dospievajúci (vo veku od 12 do 17 rokov) V štúdiách monoterapie ADvocate 1 a ADvocate 2 bol priemerný vek dospievajúcich pacientov 14,6 roka, priemerná telesná hmotnosť bola 68,2 kg a 56,9 % účastníkov bolo ženského pohlavia. V týchto štúdiách malo 63,7 % východiskovú hodnotu IGA 3 (stredne závažná atopická dermatitída), 36,3 % malo východiskovú hodnotu IGA 4 (závažná atopická dermatitída) a 47,1 % predtým užívalo systémovú liečbu. V štúdii kombinácie so súbežne užívaným TCS ADhere bol priemerný vek dospievajúcich pacientov 14,6 roka, priemerná telesná hmotnosť bola 62,2 kg a 50,0 % účastníkov bolo ženského pohlavia. V tejto štúdii malo 76,1 % východiskovú hodnotu IGA 3 (stredne závažná atopická dermatitída), 23,9 % malo východiskovú hodnotu IGA 4 (závažná atopická dermatitída) a 23,9 % predtým užívalo systémovú liečbu. Výsledky účinnosti v 16. týždni u dospievajúcich pacientov sú uvedené v tabuľke č. 6. Tabuľka 6. Výsledky účinnosti lebrikizumabu v monoterapii v štúdii ADvocate-1, ADvocate-2 a liečby lebrikizumabom v kombinácii s TCS v štúdii ADhere v 16. týždni u dospievajúcich pacientov ADvocate-1 ADvocate-2 ADhere 16. týždeň PlaceboN = 18 LEB250 mgQ2W N = 37 PlaceboN = 17 LEB250 mgQ2W N = 30 Placebo + TCSN = 14 LEB250 mgQ2W + TCS N = 32 IGA 0 alebo 1, % a 22,2 48,6 5,9 44,1** 28,6 57,3 EASI 75, % a 22,2 62,2** 12,0 61,7** 57,1 88,0* EASI 90, % a 16,7 45,9* 6,1 34,3* 28,6 55,1 NRS pruritu (≥4-bodové zlepšenie), % b 22,8 54,3* 0,3 42,1 13,8 45,8 a V 16. týždni pacienti so skóre v IGA 0 alebo 1 („bez nálezov“ alebo „takmer bez nálezov“) so znížením o ≥2 body oproti východiskovému stavu na stupnici 0 – 4 IGA alebo so 75% alebo 90% znížením EASI od východiskového stavu po 16. týždeň v uvedenom poradí. b Percento je vypočítané na základe počtu pacientov s východiskovou hodnotou na NRS pruritu ≥4. * p < 0,05; ** p < 0,01 v porovnaní s placebom. Dospievajúci pacienti liečení lebrikizumabom a lebrikizumabom + TCS dosiahli klinicky významné zmiernenie závažnosti ochorenia a udržali si odpoveď až do 52. týždňa. Ďalšie údaje od 206 dospievajúcich v štúdii lebrikizumabu ADore s jedným ramenom potvrdzujú účinnosť lebrikizumabu u dospievajúcich pacientov až do 52. týždňa liečby. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s lebrikizumabom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri atopickej dermatitíde (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).