RAYVOW 100 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: analgetiká, antimigreniká, ATC kód: N02CC08 Mechanizmus účinku Lasmiditan je vysoko afinitný, centrálne penetrujúci agonista receptora 5-hydroxytriptamínu 1F (5-HT1F).​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Presný mechanizmus účinku nie je známy, terapeutické účinky lasmiditanu v liečbe migrény však pravdepodobne zahŕňajú agonistické účinky na receptor 5-HT1F, pokles uvoľňovania neuropeptidov a inhibíciu dráh bolesti, vrátane trojklaného nervu. Farmakodynamické účinky Vo väzbových štúdiách in vitro lasmiditan vykazoval > 440-násobnú selektivitu pre receptor 5-HT1F oproti receptorom 5-HT1B a 5-HT1D. Lasmiditan nezužuje ex-vivo ľudské koronárne artérie, ex-vivo ľudské vnútorné prsné artérie ani ex-vivo ľudské stredné meningeálne artérie, pravdepodobne kvôli svojej nízkej afinite k vazokonstrikčnému receptoru 5-HT1B. Elektrofyziológia srdca V dôkladnej štúdii QT sa lasmiditan spájal s poklesom srdcovej frekvencie o 6 bpm v porovnaní s placebom a podávanie supraterapeutickej dávky 400 mg naznačovalo predĺženie QTc u žien. Analýzy podskupín naznačovali rozdiely súvisiace s pohlavím, pretože v podskupine žien bolo pozorované významnejšie predĺženie QTc. Keďže je ale najvyššia odporúčaná dávka obmedzená na 200 mg, neočakáva sa žiadny klinicky významný účinok. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť a bezpečnosť lasmiditanu sa skúmala v troch randomizovaných, placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiách fázy 3 u dospelých pacientov (N = 5910). Do štúdií boli zaradení pacienti vo veku 18 rokov a starší s 3 - 8 záchvatmi migrény za mesiac a s aspoň stredne ťažkým postihnutím vplyvom migrény (skóre hodnotenia migrénového postihnutia - Migraine Disability Assessment (MIDAS) ≥ 11). Štúdie skúmajúce jeden záchvat V skupine pacientov zaradenej do štúdií s jedným záchvatom (SAMURAI a SPARTAN) boli najmä ženy (84 %) v priemernom veku 42,3 rokov. Tri mesiace pred zaradením do štúdie mali pacienti v priemere 5,2 záchvatov migrény za mesiac a priemerné celkové skóre MIDAS 31,7. Zo štúdie SAMURAI, nie však zo štúdie SPARTAN, boli vylúčení pacienti so známym ochorením koronárnych artérií, klinicky významnou arytmiou či nekontrolovanou hypertenziou. 78,3 % pacientov malo okrem migrény ešte aj ≥ 1 kardiovaskulárny rizikový faktor vrátane veku > 40 (54,2 %), nízkeho HDL-cholesterolu (31,1 %), vysokého krvného tlaku/hypertenzie (21,3 %), aktuálneho fajčenia (14,3 %), vysokého celkového cholesterolu (10,9 %) a anamnézy diabetu (5,9 %). 21,7 % pacientom boli predpísané preventívne lieky na migrénu a 37 % užívalo počas 3 mesiacov pred zaradením do štúdie triptán. Najnepríjemnejším príznakom (MBS - most bothersome symptom) bola fotofóbia (50,3 %), po nej nasledovala nauzea (22,2 %) a fonofóbia (20,6 %). V týchto štúdiách bola povolená druhá dávka skúšaného alebo iného lieku za 2 až 24 hodín po počiatočnej liečbe pri pretrvávajúcej alebo opakovanej migréne. Primárnym a kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom v oboch štúdiách bolo percento pacientov bez bolesti a percento pacientov bez MBS 2 hodiny po liečbe, v porovnaní s placebom. Obe štúdie splnili primárne aj kľúčové sekundárne ukazovatele. Všetky dávky lasmiditanu vykázali štatisticky signifikantné a klinicky významné zlepšenie v percentuálnom podiele pacientov dosahujúcich stav bez bolesti, stav bez MBS a úľavu od bolesti (definovanú ako zníženie závažnosti bolesti zo stredne závažnej alebo závažnej na začiatku liečby na miernu až žiadnu alebo z miernej na žiadnu) 2 hodiny po liečbe (pozri tabuľku č. 2). Čas nástupu stavu bez bolesti je uvedený na obrázku č. 1. Čas nástupu úľavy od bolesti mal u 50 mg a 100 mg rovnaký priebeh ako stav bez bolesti, kým odlišný priebeh v porovnaní s placebom bol u 200 mg dávky pozorovaný skôr, po 30 minútach (17,7 % u 200 mg oproti 11,6 % u placeba, p = 0,004 v štúdii SAMURAI, 18,6 % u 200 mg oproti 14,7 % u placeba, p = 0,014 v štúdii SPARTAN). Tabuľka č. 2. Štúdie SAMURAI a SPARTAN: Zhrnutie údajov o účinnosti SAMURAI SPARTAN lasmiditan lasmiditan 100 mg 200 mg Placebo 50 mg 100 mg 200 mg Placebo Bez bolesti po 2 hodinách N 503 518 524 556 532 528 540 Respondéri (%) 28,2 32,2 15,3 28,6 31,4 38,8 21,3 p-hodnota < 0,001 < 0,001 0,006 < 0,001 < 0,001 Bez MBS po 2 hodinách N 469 481 488 512 500 483 514 Respondéri(%) 40,9 40,7 29,5 40,8 44,2 48,7 33,5 p-hodnota < 0,001 < 0,001 0,018 < 0,001 < 0,001 Úľava od bolesti po 2 hodinách N 562 555 554 598 571 565 576 Respondéri(%) 54,1 54,6 39,2 55,5 59,7 60,7 44,9 p-hodnota < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 Obrázok č. 1. Percento pacientov dosahujúcich stav bez migrénovej bolesti do 2 hodín v štúdiách SAMURAI a SPARTAN. SAMURAI SPARTAN ‡ Štatistický význam u 200 mg LTN oproti placebu; † Štatistický význam u 100 mg LTN oproti placebu; * Štatistický význam u 50 mg LTN oproti placebu Skratky: LTN = lasmiditan Štúdia konzistentnosti účinku V štúdii hodnotiacej konzistentnosť účinku boli pacienti liečení lasmiditanom 100 mg, 200 mg alebo kontrolnou liečbou počas 4 záchvatov migrény (štúdia CENTURION). V kontrolnej skupine pacienti dostávali jednu dávku lasmiditanu 50 mg na liečbu ich tretieho alebo štvrtého záchvatu a placebo na ostatné záchvaty. V populácii zaradenej do štúdie prevažovali ženy (84 %) v priemernom veku 41,4 rokov. Tri mesiace pred zaradením do štúdie mali pacienti priemerne 4,9 záchvatov migrény za mesiac a priemerné celkové skóre MIDAS 31,9. Zo štúdie neboli vylúčení pacienti s kardiovaskulárnymi ochoreniami a 58,5 % pacientov malo okrem migrény ≥ 1 faktor kardiovaskulárneho rizika vrátane veku > 40 rokov (52,8 %), vysokého celkového cholesterolu (10,8 %), vysokého krvného tlaku/hypertenzie (16,9 %) a anamnézy diabetu (3,1 %). 28,8 % pacientov malo aktuálne predpísané preventívne lieky na migrénu a 65,0 % predtým užívalo triptán. MBS bola fotofóbia (39,7 %), po nej nasledovala nauzea (31,9 %) a fonofóbia (19,3 %). Koprimárnymi koncovými ukazovateľmi bolo percento pacientov, ktorí boli 2 hodiny po podaní dávky bez bolesti po prvom záchvate a pacienti, ktorí boli bez bolesti aspoň pri 2 z 3 záchvatov, v porovnaní s placebom. Štúdia splnila svoj primárny a všetky kľúčové sekundárne koncové ukazovatele. Obe dávky, 100 mg a 200 mg lasmiditanu, preukázali štatisticky signifikantné a klinicky významné zlepšenie percenta pacientov dosahujúcich 2 hodiny od liečby stav bez bolesti, úľavu od bolesti (zníženie závažnosti bolesti zo stredne závažnej alebo závažnej na začiatku liečby na miernu až žiadnu alebo z miernej na žiadnu), stav bez MBS a udržaný stav bez bolesti po 24 hodinách (pozri tabuľku č. 3). Čas nástupu stavu bez bolesti je uvedený na obrázku č. 2. Úľava od bolesti mala u 50 mg a 100 mg rovnaký priebeh ako stav bez bolesti a u dávky 200 mg bola pozorovaná skôr, po 30 minútach (22,4 % u 200 mg oproti 14,0 % u placeba, p = 0,001). Obe dávky preukázali konzistentnosť účinku so štatisticky signifikantným a klinicky významným zlepšením percenta pacientov dosahujúcich stav bez bolesti a úľavu od bolesti aspoň pri 2 z 3 záchvatov (pozri tabuľku č. 3). Tabuľka č. 3. Štúdia CENTURION: Zhrnutie údajov o účinnosti lasmiditan 100 mg 200 mg Placebo Koncové ukazovatele jedného záchvatu (ITT) N = 419 N = 434 N = 443 Stav bez bolesti po 2 hodinách po podaní dávkypočas prvého záchvatu Respondéri (%) 25,8 29,3 8,4 p-hodnota oproti placebu < 0,001 < 0,001 Úľava od bolesti po 2 hodinách po podaní dávkypočas prvého záchvatu Respondéri (%) 65,4 65,2 41,3 p-hodnota oproti placebu < 0,001 < 0,001 Udržaný stav bez bolesti do 24 hodín po podanídávky počas prvého záchvatu Respondéri (%) 13,6 17,3 4,3 p-hodnota oproti placebu < 0,001 < 0,001 Stav bez MBS po 2 hodinách po podaní dávky počasprvého záchvatu N = 376 N = 395 N = 396 Respondéri (%) 40,4 39,0 28,0 p-hodnota oproti placebu < 0,001 0,001 Koncové ukazovatele konzistentnosti (ITT konzistentnosť) Stav bez bolesti po 2 hodinách po podaní dávky najmenej pri 2 z 3 záchvatov N = 340 N = 336 N = 373 Respondéri (%) 14,4 24,4 4,3 p-hodnota oproti placebu < 0,001 < 0,001 Úľava od bolesti po 2 hodinách po podaní dávkynajmenej pri 2 z 3 záchvatov N = 332 N = 333 N = 320 Respondéri (%) 62,3 66,7 36,9 p-hodnota oproti placebu < 0,001 < 0,001 Skratky: ITT = intent to treat (zámer liečiť) Obrázok č. 2. Percento pacientov dosahujúcich stav bez migrénovej bolesti do 2 hodín v štúdii CENTURION. ‡ Štatistický význam u 200 mg LTN oproti placebu; † Štatistický význam u 100 mg LTN oproti placebu Skratky: LTN = lasmiditan Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s RAYVOWOM v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe migrénových bolestí hlavy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).