Na čo sa RINVOQ 15 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním používá?

Reumatoidná artritída RINVOQ je indikovaný na liečbu stredne ťažkej až ťažkej aktívnej reumatoidnej artritídy u dospelých pacientov s nedostatočnou odpoveďou alebo intoleranciou na jedno alebo viacero chorobu modifikujúcich antireumatík (disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD). RINVOQ sa môže používať v monoterapii alebo v kombinácii s metotrexátom. Psoriatická artritída RINVOQ je indikovaný na liečbu aktívnej psoriatickej artritídy u dospelých pacientov s nedostatočnou

Aké sú nežiaduce účinky RINVOQ 15 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním?

Súhrn bezpečnostného profilu V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach s reumatoidnou artritídou, psoriatickou artritídou a axiálnou spondyloartritídou boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami (≥ 2 %pacientov v prípade najmenej jednej indikácie s najvyššou mierou výskytu spomedzi uvedených indikácií) u upadacitinibu 15 mg infekcie horných dýchacích ciest (19,5 %), zvýšená kreatínfosfokináza (CPK) (8,6 %), zvýšená alanínaminotransferáza (4,3 %), bronchitída (3,9 %), nevoľnosť (3,5

Kto by nemal užívať RINVOQ 15 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním?

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Aktívna tuberkulóza (TBC) alebo aktívne závažné infekcie (pozri časť 4.4 ). Ťažká porucha funkcie pečene (pozri časť 4.2 ). Gravidita (pozri časť 4.6 ).

Reaguje RINVOQ 15 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním s inými liekmi?

Potenciál iných liekov ovplyvniť farmakokinetické vlastnosti upadacitinibu Upadacitinib je metabolizovaný najmä prostredníctvom CYP3A4. Z tohto dôvodu môžu byť plazmatické expozície lieku ovplyvnené liekmi, ktoré silne inhibujú alebo indukujú CYP3A4. Súbežné podávanie s inhibítormi CYP3A4 Expozícia upadacitinibu je zvýšená, ak sa súbežne podáva so silnými inhibítormi CYP3A4 (ako napr. ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, klaritromycín a grapefruit). V klinickej š

Možno RINVOQ 15 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním užívať počas tehotenstva?

Ženy vo fertilnom veku Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby a počas 4 týždňov od poslednej dávky upadacitinibu používať účinnú antikoncepciu. Pediatrické pacientky a/alebo ich rodičov/opatrovateľov treba informovať, aby kontaktovali ošetrujúceho lekára, ak pacientka dostane počas užívania upadacitinibu prvú menštruáciu. Gravidita K dispozícii nie sú žiadne alebo len obmedzené údaje týkajúce sa používania upadacitinibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali repro

Do ktorej ATC triedy patrí RINVOQ 15 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním?

RINVOQ 15 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním: ATC L04AF03. ATC je klasifikácia WHO pre skupiny liečiv.

RINVOQ 15 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Tieto informácie slúžia len na vzdelávacie účely. Nie sú lekárskou radou. Vždy konzultujte s kvalifikovaným lekárom.

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory Janusových kináz (JAK).‍‍‍‍‍‍‍ ATC kód: L04AF03 Mechanizmus účinku Upadacitinib je selektívny a reverzibilný inhibítor Janusovej kinázy (JAK). JAK sú intracelulárne enzýmy, ktoré prenášajú signály cytokínov alebo rastových faktorov zapojených do širokej škály bunkových procesov vrátane zápalových odpovedí, hematopoézy a imunitných reakcií. Do skupiny enzýmov JAK patria štyria zástupcovia JAK1, JAK2, JAK3 a TYK2, ktoré vo dvojiciach fosforylujú a aktivujú signálne transduktory a aktivátory transkripcie (signal transducers and activators of transcription, STAT). Táto fosforylácia následne moduluje génovú expresiu a bunkovú funkciu. JAK1 má dôležitú úlohu pri prenášaní signálov zápalových cytokínov, zatiaľ čo JAK2 je dôležitá pre dozrievanie erytrocytov a signály JAK3 hrajú dôležitú úlohu pri imunitnom mechanizme a funkcii lymfocytov. V testoch na ľudských bunkách upadacitinib prednostne inhibuje signály JAK1 alebo JAK1/3 s funkčnou selektivitou oproti cytokínovým receptorom, ktoré prenášajú signál prostredníctvom párov JAK2. Atopická dermatitída je vyvolaná prozápalovými cytokínmi (vrátane IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 a IFN-y), ktoré prenášajú signály cestou JAK1. Inhibícia JAK1 upadacitinibom znižuje signalizáciu mnohých mediátorov, ktoré vyvolávajú prejavy a príznaky atopickej dermatitídy, ako sú ekzematózne kožné lézie a svrbenie. Prozápalové cytokíny (primárne IL-6, IL-7, IL-15 a IFNγ) prenášajú signály dráhou JAK1 a sú súčasťou patológie zápalových ochorení čriev. Inhibícia JAK1 upadacitinibom moduluje signalizáciu cytokínov závislých na JAK, čo je základ pre zápalovú záťaž a prejavy a príznaky zápalových ochorení čriev. Farmakodynamické účinky Inhibícia fosforylácie STAT3 indukovanej IL-6 a fosforylácie STAT5 indukovanej IL-7 U zdravých dobrovoľníkov viedlo podanie upadacitinibu (lieková forma s okamžitým uvoľňovaním) k inhibícii fosforylácie STAT3 indukovanej IL-6 (JAK1/JAK2) a fosforylácie STAT5 indukovanej IL-7 (JAK1/JAK3) závislej od dávky a koncentrácie v krvi. Maximálna inhibícia bola pozorovaná 1 hodinu od podania dávky, do konca dávkovacieho intervalu sa upravila na takmer východiskovú úroveň. Lymfocyty U pacientov s reumatoidnou artritídou bola liečba upadacitinibom spojená s malým prechodným zvýšením priemerného ALC od východiskového stavu až do 36. týždňa, ktoré sa pri pokračovaní v liečbe upravilo na takmer východiskový stav. hsCRP U pacientov s reumatoidnou artritídou bola liečba upadacitinibom spojená s poklesmi priemerných hladín hsCRP od východiskového stavu už v 1. týždni, ktoré sa udržali pri pokračovaní v liečbe. Vakcinačné štúdie Vplyv upadacitinibu na humorálnu odpoveď po podaní adjuvantnej rekombinantnej vakcíny s glykoproteínom E proti herpes zoster sa hodnotil u 93 pacientov s reumatoidnou artritídou pri stabilnej liečbe upadacitinibom 15 mg. 98 % pacientov užívalo súbežne metotrexát. 49 % pacientov užívalo na začiatku liečby perorálne kortikosteroidy. Primárnym cieľovým ukazovateľom bol podiel pacientov s uspokojivou humorálnou odpoveďou definovanou ako ≥ 4-násobné zvýšenie predvakcinačnej koncentrácie titra anti-glykoproteínu E v 16. týždni (4 týždne po očkovaní druhou dávkou). Vakcinácia pacientov liečených upadacitinibom 15 mg viedla k uspokojivej humorálnej odpovedi u 79/90 (88 % [95 % CI: 81,0; 94,5]) pacientov v 16. týždni. Vplyv upadacitinibu na humorálnu odpoveď po podaní inaktivovanej pneumokokovej polysacharidovej konjugovanej vakcíny (13-valentnej, adsorbovanej) sa hodnotil u 111 pacientov s reumatoidnou artritídou pri stabilnej liečbe upadacitinibom 15 mg (n = 87) alebo 30 mg (n = 24). 97 % pacientov (n = 108) užívalo súbežne metotrexát. Primárnym cieľovým ukazovateľom bol podiel pacientov s uspokojivou humorálnou odpoveďou definovanou ako ≥ 2-násobné zvýšenie koncentrácie protilátok od východiskovej hodnoty do 4. týždňa u najmenej 6 z 12 pneumokokových antigénov (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F a 23F). Výsledky v 4. týždni preukázali uspokojivú humorálnu odpoveď u 67,5 % (95 % CI: 57,4; 77,5) a 56,5 % (95 % CI: 36,3; 76,8) pacientov liečených upadacitinibom 15 mg resp. 30 mg. Klinická účinnosť a bezpečnosť Reumatoidná artritída Účinnosť a bezpečnosť upadacitinibu 15 mg jedenkrát denne boli hodnotené v piatich randomizovaných, dvojito zaslepených, multicentrických štúdiách fázy 3 u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou reumatoidnou artritídou a ktorí spĺňali klasifikačné kritéria ACR/EULAR 2010 (pozri tabuľku 4). Zúčastniť sa mohli pacienti vo veku 18 rokov a starší. Na začiatku sa vyžadovala prítomnosť minimálne 6 bolestivých a 6 opuchnutých kĺbov a dôkaz systémového zápalu na základe zvýšenia hladiny hsCRP. Štyri štúdie zahŕňali dlhodobé predĺženia až do 5 rokov a jedna štúdia (SELECT-COMPARE) zahŕňala dlhodobé predĺženie až do 10 rokov. Primárna analýza pri každej z týchto štúdií zahŕňala všetkých randomizovaných jedincov, ktorí dostali aspoň 1 dávku upadacitinibu alebo placeba, a pri kategorických cieľových ukazovateľoch boli pripočítaní aj pacienti bez odpovede. V štúdiách fázy 3 bola účinnosť pozorovaná pri upadacitinibe 15 mg jedenkrát denne vo všeobecnosti podobná účinnosti, ktorá sa pozorovala pri upadacitinibe 30 mg jedenkrát denne. Tabuľka 4 Súhrn klinických skúšaní Názov štúdie Populácia (n) Liečebné skupiny Kľúčové výsledné stanovenia SELECT-EARLY bez predchádzajúce j liečby MTX a (947) 24. týždni Monoterapia SELECT-MONOTHERAP Y MTX-IR b (648) Monoterapia upadacitinib 15 mg upadacitinib 30 mg MTX Primárny cieľový ukazovateľ: klinická remisia (DAS28-CRP) v Nízka aktivita ochorenia (DAS28-CRP) ACR50 Rádiografická progresia (mTSS) Fyzické funkcie (HAQ-DI) SF-36 PCS upadacitinib 15 mg upadacitinib 30 mg MTX Primárny cieľový ukazovateľ: nízka aktivita ochorenia (DAS28-CRP) v 14. týždni Klinická remisia (DAS28-CRP) ACR20 Fyzické funkcie (HAQ-DI) SF-36 PCS Ranná stuhnutosť Názov štúdie Populácia (n) Liečebné skupiny Kľúčové výsledné stanovenia SELECT-NEXT csDMARD-IR c (661) Základná liečba csDMARD SELECT-COMPARE MTX-IR d (1 629) 12. týždni Základná liečba MTX SELECT-BEYOND bDMARD-IR e (499) Základná liečba csDMARD Skratky: ACR20 (alebo 50) = zlepšenie podľa Americkej reumatologickej asociácie o ≥ 20 % (alebo o ≥ 50 %); bDMARD = biologické chorobu modifikujúce antireumatikum, CRP = C-reaktívny proteín, DAS28 = Skóre aktivity ochorenia pre 28 kĺbov, mTSS = modifikované celkové Sharpovo skóre, csDMARD = konvenčné syntetické chorobu modifikujúce antireumatikum, HAQ-DI = index postihnutia na základe dotazníka hodnotiaceho zdravotný stav a index funkčnej neschopnosti, SF-36 PCS = Stručný formulár (36) prieskumu zdravia (SF-36) - súhrn telesných komponentov,CDAI = index klinickej aktivity ochorenia, FACIT-F = Funkčné hodnotenie skóre liečby chronických ochorení – skóre únavy, IR = pacient s nedostatočnou odpoveďou, MTX = metotrexát, n = počet randomizovaných jedincova. Pacienti predtým neužívali MTX alebo nedostali viac ako 3 týždňové dávky MTXb Pacienti mali nedostatočnú odpoveď na MTXc Pacienti, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na csDMARD; pacienti s predchádzajúcou expozíciou najmenej jednému bDMARD boli vhodní (až do 20 % celkového počtu pacientov), ak mali buď obmedzenú expozíciu (< 3 mesiace) alebo museli vysadiť bDMARD z dôvodu intolerancied Pacienti, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na MTX; pacienti s predchádzajúcou expozíciou najviac jednému bDMARD (okrem adalimumabu) boli vhodní (až do 20 % celkového počtu pacientov), ak mali buď obmedzenú expozíciu (< 3 mesiace) alebo museli bDMARD ukončiť z dôvodu intoleranciee Pacienti, ktorí mali nedostatočnú odpoveď alebo intoleranciu na minimálne jedno bDMARD upadacitinib 15 mg upadacitinib 30 mg placebo Primárny cieľový ukazovateľ: nízka aktivita ochorenia (DAS28-CRP) v 12. týždni Klinická remisia (DAS28-CRP) ACR20 Fyzické funkcie (HAQ-DI) SF-36 PCS Nízka aktivita ochorenia (CDAI) Ranná stuhnutosť FACIT-F upadacitinib 15 mg placebo adalimumab 40 mg Primárny cieľový ukazovateľ: klinická remisia (DAS28-CRP) v Nízka aktivita ochorenia (DAS28-CRP) ACR20 Nízka aktivita ochorenia (DAS28-CRP) vs. adalimumab Rádiografická progresia (mTSS) Fyzické funkcie (HAQ-DI) SF-36 PCS Nízka aktivita ochorenia (CDAI) Ranná stuhnutosť FACIT-F upadacitinib 15 mg upadacitinib 30 mg placebo Primárny cieľový ukazovateľ: nízka aktivita ochorenia (DAS28-CRP) v 12. týždni ACR20 Fyzické funkcie (HAQ-DI) SF-36 PCS Klinická odpoveď Remisia a nízka aktivita ochorenia Nízku aktivitu ochorenia (DAS28-CRP ≤ 3,2) a klinickú remisiu (DAS28-CRP < 2,6) v štúdiách dosiahol významne vyšší podiel pacientov liečených upadacitinibom v porovnaní s placebom, MTX alebo adalimumabom (tabuľka 5). V štúdii SELECT-COMPARE sa v 12. týždni dosiahli významne vyššie podiely nízkej aktivity ochorenia v porovnaní s adalimumabom. Celkove bola nízka aktivita ochorenia a miera klinickej remisie konzistentné v skupinách pacientov s MTX alebo bez neho. V 3. roku ostalo 297/651 (45,6 %) a 111/327 (33,9 %) pacientov na pôvodne randomizovanej liečbe upadacitinibom 15 mg resp. adalimumabom v štúdii SELECT COMPARE a 216/317 (68,1 %) a 149/315 (47,3 %) pacientov ostalo na pôvodne randomizovanej liečbe upadacitinibom 15 mg resp. monoterapiou MTX v štúdii SELECT-EARLY. Medzi pacientmi, ktorí ostali na svojej pôvodne pridelenej liečbe, sa nízka aktivita ochorenia a klinická remisia udržali počas 3 rokov. Odpoveď ACR Vo všetkých štúdiách sa odpoveď ACR20, ACR50 a ACR70 v 12. týždni dosiahla u väčšieho počtu pacientov liečených upadacitinibom 15 mg v porovnaní s placebom, MTX alebo adalimumabom (tabuľka 5). Nástup účinku bol rýchly vo všetkých sledovaných parametroch s väčšou odpoveďou pozorovanou už v 1. týždni pre ACR20. Boli pozorované pretrvávajúce miery odpovede (s MTX alebo bez neho), pričom odpovede ACR20/50/70 boli zachované po dobu 3 rokov u pacientov, ktorí ostali na pôvodne pridelenej liečbe. Liečba upadacitinibom 15 mg samostatne alebo v kombinácii s csDMARD viedla k zlepšeniam v jednotlivých zložkách ACR vrátane počtu bolestivých a opuchnutých kĺbov, celkového hodnotenia pacientom a lekárom, HAQ-DI, hodnotenia bolesti a hsCRP. Tabuľka 5 Odpoveď na liečbu a remisia Štúdia SELECT EARLYbez predchádzajú-cej liečby MTX SELECT MONO MTX-IR SELECT NEXT csDMARD-IR SELECT COMPARE MTX-IR SELECT BEYOND bDMARD-IR MTX UPA15 mg MTX UPA15 mg PBO UPA15 mg PBO UPA15 mg ADA40 mg PBO UPA15 mg N 314 317 216 217 221 221 651 651 327 169 164 Týždeň LDA DAS28-CRP ≤ 3,2 (% pacientov) 12 a /14 b 28 53 g 19 45 e 17 48 e 14 45e,h 29 14 43 e 24 c /26 d 32 60 f 18 55g,h 39 48 39 59 g 50 h 35 CR DAS28-CRP < 2,6 (% pacientov) 12 a /14 b 14 36 g 8 28 e 10 31 e 6 29e,h 18 9 29 g 24 c /26 d 18 48 e 9 41g,h 27 48 29 49 g 38 i 28 ACR20 (% pacientov) 12 a /14 b 54 76 g 41 68 e 36 64 e 36 71e,j 63 28 65 e 24 c /26 d 59 79 g 36 67g,i 57 48 57 74 g 65 i 54 ACR50 (% pacientov) 12 a /14 b 28 52 g 15 42 g 15 38 g 15 45g,h 29 12 34 g 24 c /26 d 33 60 e 21 54g,h 42 48 43 63 g 49 i 40 Štúdia SELECT EARLYbez predchádzajú-cej liečby MTX SELECT MONO MTX-IR SELECT NEXT csDMARD-IR SELECT COMPARE MTX-IR SELECT BEYOND bDMARD-IR ACR70 (% pacientov) 12 a /14 b 14 32 g 3 23 g 6 21 g 5 25g,h 13 7 12 24 c /26 d 18 44 g 10 35g,h 23 48 29 51 g 36 h 23 CDAI ≤ 10 (% pacientov) 12 a /14 b 30 46 g 25 35 l 19 40 e 16 40e,h 30 14 32 g 24 c /26 d 38 56 g 22 53g,h 38 48 43 60 g 47 h 34 Skratky: ACR20 (alebo 50 alebo 70) = zlepšenie podľa Americkej reumatologickej spoločnosti o ≥ 20 % (alebo o ≥ 50 % alebo o ≥ 70 %); ADA = adalimumab; CDAI = index klinickej aktivity ochorenia; CR = klinická remisia; CRP = C-reaktívny proteín, DAS28 = skóre aktivity ochorenia pre 28 kĺbov; IR = pacient s nedostatočnou odpoveďou, LDA = nízka aktivita ochorenia; MTX = metotrexát; PBO = placebo; UPA = upadacitiniba SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYONDb SELECT-MONOTHERAPYc SELECT-EARLYd SELECT-COMPAREe mnohonásobné porovnávanie/multiplicita p ≤ 0,001 upadacitinib vs. placebo alebo MTXf mnohonásobné porovnávanie/multiplicita p ≤ 0,01 upadacitinib vs. placebo alebo MTXg porovnanie nominálna p ≤ 0,001 upadacitinib vs. placebo alebo MTXh porovnanie nominálna p ≤ 0,001 upadacitinib vs. adalimumabi porovnanie nominálna p ≤ 0,01 upadacitinib vs. adalimumabj porovnanie nominálna p < 0,05 upadacitinib vs adalimumabk porovnanie nominálna p ≤ 0,01 upadacitinib vs. placebo alebo MTXl porovnanie nominálna p ≤ 0,05 upadacitinib vs. MTXPoznámka: Údaje v 48. týždni získané metódou Analýzy kompletného súboru (Full Analysis set, FAS) u randomizovanej skupiny vrátane pacientov bez odpovede Rádiografická odpoveď Inhibícia progresie štrukturálneho poškodenia kĺbov bola hodnotená pomocou modifikovaného celkového Sharpovho skóre (modified Total Sharp Score, mTSS) a jeho zložiek, skóre erózie a skóre zúženia kĺbnych štrbín v 24./26. týždni a 48. týždni v štúdii SELECT-EARLY a SELECT-COMPARE. Liečba upadacitinibom 15 mg viedla k významne väčšej inhibícii progresie štrukturálneho poškodenia kĺbov v porovnaní s placebom v kombinácii s MTX v štúdii SELECT-COMPARE a v monoterapii v porovnaní s MTX v štúdii SELECT-EARLY (tabuľka 6). Analýzy skóre erózie a zúženia kĺbnych štrbín boli totožné s celkovým skóre. Podiel pacientov bez rádiografickej progresie (zmena mTSS ≤ 0) bol významne vyšší pri upadacitinibe 15 mg v obidvoch štúdiách. Inhibícia progresie štrukturálneho poškodenia kĺbov bola zachovaná až do 96. týždňa v obidvoch štúdiách u pacientov, ktorí ostali na svojej pôvodne pridelenej liečbe upadacitinibom 15 mg (na základe dostupných výsledkov od 327 pacientov v štúdii SELECT-COMPARE a 238 pacientov v SELECT-EARLY). Tabuľka 6 Rádiografické zmeny Štúdia SELECT EARLYbez predchádzajúcejliečby MTX SELECT COMPARE MTX-IR Liečebná skupina MTX UPA15 mg PBO a UPA15 mg ADA40 mg Modifikované celkové Sharpovo skóre, priemerná zmena od východiskového stavu 24. b /26. c týždeň 0,7 0,1 f 0,9 0,2 g 0,1 48. týždeň 1,0 0,03 e 1,7 0,3 e 0,4 Podiel pacientov bez rádiografickej progresie d 24. b /26. c týždeň 77,7 87,5 f 76,0 83,5 f 86,8 48. týždeň 74,3 89,9 e 74,1 86,4 e 87,9 Skratky: ADA = adalimumab; IR = pacient s nedostatočnou odpoveďou; MTX = metotrexát; PBO = placebo; UPA = upadacitiniba všetky údaje týkajúce sa placeba v 48. týždni boli odvodené pomocou lineárnej extrapolácieb SELECT-EARLYc SELECT-COMPAREd žiadna progresia definovaná ako zmena mTSS ≤ 0e porovnanie nominálna p≤ 0,001 upadacitinib vs. placebo alebo MTXf mnohonásobné porovnávanie/multiplicita p ≤ 0,01 upadacitinib vs. placebo alebo MTXg mnohonásobné porovnávanie/multiplicita p ≤ 0,001 upadacitinib vs. placebo alebo MTX Odpoveď súvisiaca s fyzickými funkciami a výsledky vzťahujúce sa ku zdravotnému stavu Liečba upadacitinibom 15 mg samostatne alebo v kombinácii s csDMARD viedla k významne väčšiemu zlepšeniu fyzických funkcií v porovnaní so všetkými porovnávanými liekmi, merané pomocou HAQ-DI (pozri tabuľku 7). Zlepšenie HAQ-DI sa udržalo počas 3 rokov u pacientov, ktorí ostali na svojej pôvodne pridelenej liečbe upadacitinibom 15 mg na základe dostupných výsledkov zo štúdií SELECT COMPARE a SELECT EARLY. Tabuľka 7 Priemerná zmena HAQ-DI oproti východiskovému stavu a,b Štúdia SELECT EARLYbez predchádzajúcejliečby MTX SELECT MONOMTX-IR SELECT NEXTcsDMARD-IR SELECT COMPAREMTX-IR SELECT BEYONDBIO-IR Liečebná skupina MTX UPA15 mg MTX UPA15 mg PBO UPA15 mg PBO UPA15 mg ADA40 mg PBO UPA15 mg N 313 317 216 216 220 216 648 644 324 165 163 Skóre na začiatku,priemer 1,6 1,6 1,5 1,5 1,4 1,5 1,6 1,6 1,6 1,6 1,7 12. c /14. d týždeň -0,5 -0,8 h -0,3 -0,7 g -0,3 -0,6 g -0,3 -0,6 g,i -0,5 -0,2 -0,4 g 24. e /26. f týždeň -0,6 -0,9 g -0,3 -0,7 h,i -0,6 Skratky: ADA = adalimumab; HAQ-DI = index postihnutia na základe dotazníka hodnotiaceho zdravotný stav a index funkčnej neschopnosti; IR = pacient s nedostatočnou odpoveďou; MTX = metotrexát;PBO = placebo; UPA = upadacitiniba Uvedené údaje predstavujú priemerné hodnoty b Index postihnutia na základe dotazníka hodnotiaceho zdravotný stav a index funkčnej neschopnosti: 0 = najlepší, 3 = najhorší; 20 otázok; 8 kategórií: obliekanie a starostlivosť o seba, vstávanie, stravovanie, chôdza, hygiena, dosah, stisk a aktivity. c SELECT-EARLY, SELECT-NEXT, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND d SELECT-MONOTHERAPY e SELECT-EARLY f SELECT-COMPARE g mnohonásobné porovnávanie/multiplicita p ≤ 0,001 upadacitinib vs. placebo alebo MTX h porovnanie nominálna p ≤ 0,001 upadacitinib vs. placebo alebo MTX i porovnanie nominálna p ≤ 0,01 upadacitinib vs. adalimumab V štúdiách SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT a SELECT-COMPARE viedla liečba upadacitinibom 15 mg k významne väčšiemu zlepšeniu v priemernom trvaní rannej stuhnutosti kĺbov v porovnaní s placebom alebo MTX. V klinických štúdiách vykazovali pacienti liečení upadacitinibom významné zlepšenie v pacientmi hlásenej kvalite života, ktorá bola meraná pomocou Stručného formulára (36) prieskumu zdravia (SF-36) v súhrne fyzických zložiek v porovnaní s placebom a MTX. Okrem toho vykazovali pacienti liečení upadacitinibom významné zlepšenie, ktoré bolo hodnotené Funkčným hodnotením skóre liečby chronických ochorení – skóre únavy (FACIT-F) v porovnaní s placebom. Psoriatická artritída Účinnosť a bezpečnosť upadacitinibu 15 mg jedenkrát denne boli hodnotené v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, multicentrických, placebom kontrolovaných štúdiách fázy 3 u pacientov vo veku 18 rokov alebo starších so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou psoriatickou artritídou. Všetci pacienti mali podľa klasifikačných kritérií pre psoriatickú artritídu (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR) aktívnu psoriatickú artritídu minimálne 6 mesiacov, minimálne 3 bolestivé kĺby a minimálne 3 opuchnuté kĺby a aktívnu ložiskovú psoriázu alebo ložiskovú psoriázu v anamnéze. Pri obidvoch štúdiách bol primárnym cieľovým ukazovateľom podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR20 v 12. týždni. SELECT-PsA 1 bola 24-týždňová štúdia, ktorá skúmala 1705 pacientov s nedostatočnou odpoveďou alebo intoleranciou na aspoň jedno nebiologické DMARD. Na začiatku 1393 (82 %) pacientov používalo súbežne minimálne jedno nebiologické DMARD; 1084 (64 %) pacientov užívalo súbežne iba MTX a 311 (18 %) pacientov bolo liečených v monoterapii. Pacienti užívali upadacitinib 15 mg alebo 30 mg jedenkrát denne, adalimumab alebo placebo. V 24. týždni všetci pacienti randomizovaní do skupiny s placebom prešli zaslepenou metódou na upadacitinib 15 mg alebo 30 mg jedenkrát denne. SELECT-PsA 1 zahŕňala dlhodobé predĺženie až do 5 rokov. SELECT-PsA 2 bola 24-týždňová štúdia, ktorá skúmala 642 pacientov s nedostatočnou odpoveďou alebo intoleranciou na aspoň jedno biologické DMARD. Na začiatku 296 (46 %) pacientov používalo súbežne minimálne jedno nebiologické DMARD; 222 (35 %) pacientov dostávalo súbežne iba MTX a 345 (54 %) pacientov bolo liečených monoterapiou. Pacienti užívali upadacitinib 15 mg alebo 30 mg jedenkrát denne alebo placebo. V 24. týždni všetci pacienti randomizovaní do skupiny s placebom prešli zaslepenou metódou na upadacitinib 15 mg alebo 30 mg jedenkrát denne. SELECT-PsA 2 zahŕňala dlhodobé predĺženie až do 3 rokov. Klinická odpoveď V oboch štúdiách dosiahol štatisticky významne väčší podiel pacientov liečených upadacitinibom 15 mg odpoveď ACR20 v porovnaní s placebom v 12. týždni (tabuľka 8). Nástup účinku bol rýchly vo všetkých sledovaných parametroch s väčšou odpoveďou pozorovanou už v 2. týždni pre ACR20. Liečba upadacitinibom 15 mg viedla k zlepšeniam v jednotlivých zložkách ACR vrátane počtu citlivých/bolestivých a opuchnutých kĺbov, celkového hodnotenia pacientom a lekárom, HAQ-DI, hodnotenia bolesti a hsCRP v porovnaní s placebom. V štúdii SELECT-PsA 1 dosiahol upadacitinib 15 mg neinferioritu v porovnaní s adalimumabom v pomere pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR20 v 12. týždni. Superioritu voči adalimumabu však nebolo možné preukázať. V obidvoch štúdiách boli pozorované v primárnych a kľúčových sekundárnych cieľových ukazovateľoch konzistentné odpovede pri upadacitinibe samostatne alebo v kombinácii s metotrexátom. Účinnosť upadacitinibu 15 mg bola preukázaná bez ohľadu na hodnotené podskupiny vrátane východiskového BMI, východiskového hsCRP a počtu predchádzajúcich nebiologických DMARD (≤ 1 alebo > 1). Tabuľka 8 Klinická odpoveď v štúdiách SELECT-PsA 1 a SELECT-PsA 2 Štúdia SELECT-PsA 1nebiologické DMARD-IR SELECT-PsA 2bDMARD-IR Liečebná skupina PBO UPA15 mg ADA40 mg PBO UPA15 mg N 423 429 429 212 211 ACR20, % pacientov (95 % CI) 12. týždeň 36 (32; 41) 71 (66; 75) f 65 (61; 70) 24 (18; 30) 57 (50; 64) Rozdielv porovnanís placebom (95 % CI) 35 (28; 41) d,e - 33 (24, 42) d,e 24. týždeň 45 (40; 50) 73 (69; 78) 67 (63; 72) 20 (15; 26) 59 (53; 66) 56. týždeň 74 (70; 79) 69 (64; 73) 60 (53; 66) ACR50, % pacientov (95 % CI) 12. týždeň 13 (10; 17) 38 (33; 42) 38 (33; 42) 5 (2; 8) 32 (26; 38) 24. týždeň 19 (15; 23) 52 (48; 57) 44 (40; 49) 9 (6; 13) 38 (32; 45) 56. týždeň 60 (55; 64) 51 (47; 56) 41 (34; 47) ACR70, % pacientov (95 % CI) 12. týždeň 2 (1; 4) 16 (12; 19) 14 (11; 17) 1 (0; 1) 9 (5; 12) 24. týždeň 5 (3; 7) 29 (24; 33) 23 (19; 27) 1 (0; 2) 19 (14; 25) 56. týždeň 41 (36; 45) 31 (27; 36) 24 (18; 30) MDA, % pacientov (95 % CI) 12. týždeň 6 (4; 9) 25 (21; 29) 25 (21; 29) 4 (2; 7) 17 (12; 22) 24. týždeň 12 (9; 15) 37 (32; 41) e 33 (29; 38) 3 (1; 5) 25 (19; 31) e 56. týždeň 45 (40; 50) 40 (35; 44) 29 (23; 36) Hodnotenie entezitídy (LEI = 0), % pacientov (95 % CI) a 12. týždeň 33 (27; 39) 47 (42; 53) 47 (41; 53) 20 (14; 27) 39 (31; 47) 24. týždeň 32 (27; 39) 54 (48; 60) e 47 (42; 53) 15 (9; 21) 43 (34; 51) 56. týždeň 59 (53; 65) 54 (48; 60) 43 (34; 51) Hodnotenie daktylitídy (LEI = 0), % pacientov (95 % CI) a 12. týždeň 42 (33; 51) 74 (66; 81) 72 (64; 80) 36 (24; 48) 64 (51; 76) 24. týždeň 40 (31; 48) 77 (69; 84) 74 (66; 82) 28 (17; 39) 58 (45; 71) 56. týždeň 75 (68; 82) 74 (66; 82) 51 (38; 64) PASI75, % pacientov (95 % CI) c 16. týždeň 21 (16; 27) 63 (56; 69) e 53 (46; 60) 16 (10; 22) 52 (44; 61) e 24. týždeň 27 (21; 33) 64 (58; 70) 59 (52; 65) 19 (12; 26) 54 (45; 62) 56. týždeň 65 (59; 72) 61 (55; 68) 52 (44; 61) PASI90, % pacientov (95 % CI) c 16. týždeň 12 (8; 17) 38 (32; 45) 39 (32; 45) 8 (4; 13) 35 (26; 43) 24. týždeň 17 (12; 22) 42 (35; 48) 45 (38; 52) 7 (3; 11) 36 (28; 44) 56. týždeň 49 (42; 56) 47 (40; 54) 41 (32; 49) Skratky: ACR20 (alebo 50 alebo 70) ≥ 20 % (alebo ≥ 50 % alebo ≥ 70 %) zlepšenie podľa Americkej akadémie reumatológie, ADA = adalimumab; bDMARD = biologické chorobu modifikujúce antireumatikum; IR = pacient s nedostatočnou odpoveďou; MDA = minimálna aktivita ochorenia (minimal disease activity); PASI75 (alebo 90) = ≥ 75 % (alebo ≥ 90 %) zlepšenie oblasti psoriázy a indexu závažnosti; PBO = placebo; UPA = upadacitinibPacienti, ktorí prerušili randomizovanú liečbu alebo u ktorých chýbali údaje v týždni hodnotenia, boli v analýzach hodnotení ako neodpovedajúci na liečbu. Pokiaľ ide o MDA, hodnotenie entezitídy a daktylitídy v 24./56. týždni, jedinci, ktorým bola podaná záchranná liečba v 16. týždni boli v analýzach hodnotení ako neodpovedajúci na liečbu.a U pacientov s východiskovou entezitídou (n = 241, 270 resp. 265 pre SELECT-PsA 1 a n = 144 resp. 133 pre SELECT-PsA 2)b U pacientov s východiskovou daktylitídou (n = 126, 136 resp. 127 pre SELECT-PsA 1 a n = 64 resp. 55 pre SELECT-PsA 2) c U pacientov s východiskovou hodnotou psoriázy BSA ≥ 3 % (n = 211, 214 resp. 211 pre SELECT-PsA 1 a n = 131 resp. 130 pre SELECT-PsA 2)d primárny cieľový ukazovateľe mnohonásobné porovnávanie/multiplicita p ≤ 0,001 upadacitinib vs. placebof mnohonásobné porovnávanie/multiplicita p ≤ 0,001 upadacitinib vs. adalimumab (test neinferiority) Rádiografická odpoveď V štúdii SELECT-PsA 1 sa inhibícia progresie štrukturálneho poškodenia hodnotila rádiograficky a vyjadrila sa ako zmena oproti východiskovej hodnote v modifikovanom celkovom Sharpovom skóre (mTSS) a jeho zložkách, skóre erózie a skóre zúženia kĺbnych štrbín v 24. týždni. Liečba upadacitinibom 15 mg viedla v 24. týždni k štatisticky významne väčšej inhibícii progresie štrukturálneho poškodenia kĺbov v porovnaní s placebom (tabuľka 9). Skóre erózie a skóre zúženia kĺbnych štrbín boli v súlade s celkovým skóre. Podiel pacientov bez rádiografickej progresie (zmena mTSS ≤ 0,5) bol v 24. týždni vyšší pri upadacitinibe 15 mg v porovnaní s placebom. Tabuľka 9 Rádiografické zmeny v SELECT-PsA 1 Liečebná skupina PBO UPA15 mg ADA40 mg Modifikované celkové Sharpovo skóre, priemerná zmena oproti východiskovému stavu (95 % CI) 24. týždeň 0,25 (0,13; 0,36) -0,04 (-0,16; 0,07) c 0,01 (-0,11; 0,13) 56. týždeň a 0,44 (0,29; 0,59) -0,05 (-0,20; 0,09) -0,06 (-0,20; 0,09) Podiel pacientov bez rádiografickej progresie b , % (95 % CI) 24. týždeň 92 (89; 95) 96 (94; 98) 95 (93; 97) 56. týždeň a 89 (86; 92) 97 (96; 99) 94 (92; 97) Skratky: ADA = adalimumab; PBO = placebo; UPA = upadacitiniba Všetky údaje týkajúce sa placeba v 56. týždni odvodené pomocou lineárnej extrapolácieb Bez progresie definované ako zmena mTSS ≤ 0,5c mnohonásobné porovnávanie/multiplicita p ≤ 0,001 upadacitinib vs. placebo Odpoveď súvisiaca s fyzickými funkciami a výsledky vzťahujúce sa ku zdravotnému stavu V štúdii SELECT-PsA 1 vykazovali pacienti liečení upadacitinibom 15 mg štatisticky významné zlepšenie fyzických funkcií oproti východiskovej hodnote na základe hodnotenia pomocou HAQ-DI v 12. týždni (-0,42 [95 % CI: -0,47; -0,37]) v porovnaní s placebom (-0,14 [95 % CI: -0,18; -0,09]); zlepšenie u pacientov liečených adalimumabom predstavovalo -0,34 (95 % CI: -0,38; -0,29). V štúdii SELECT-PsA 2 vykazovali pacienti liečení upadacitinibom 15 mg štatisticky významné zlepšenie oproti východiskovej hodnote v dotazníku HAQ-DI v 12. týždni (-0,30 [95 % CI: -0,37; -0,24]) v porovnaní s placebom (-0,10 [95 % CI: -0,16; -0,03]). V oboch štúdiách sa zlepšenie fyzických funkcií udržalo do 56. týždňa. Kvalita života súvisiaca so zdravím bola hodnotená pomocou SF-36v2. V obidvoch štúdiách došlo v 12. týždni u pacientov, ktorí užívali upadacitinib 15 mg k štatisticky významnému väčšiemu zlepšeniu skóre súhrnu fyzických zložiek oproti východiskovej hodnote v porovnaní s placebom. V oboch štúdiách sa zlepšenia oproti východiskovej hodnote udržali do 56. týždňa. U pacientov, ktorí užívali upadacitinib 15 mg, došlo v 12. týždni k štatisticky významnému zlepšeniu z hľadiska únavy oproti východiskovej hodnote, a to na základe merania skóre FACIT-F, v porovnaní s placebom v obidvoch štúdiách. V oboch štúdiách sa zlepšenia oproti východiskovej hodnote udržali do 56. týždňa. Na začiatku bola psoriatická spondylitída hlásená u 31 % pacientov v štúdii SELECT-PsA 1 a u 34 % pacientov v štúdii SELECT-PsA 2. U pacientov so psoriatickou spondylitídou, ktorí sa liečili upadacitinibom v dávke 15 mg, došlo v 24. týždni k zlepšeniu skóre BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, Bathov index aktivity ankylozujúcej spondylitídy) oproti východiskovej hodnote v porovnaní s placebom. V oboch štúdiách sa zlepšenia oproti východiskovej hodnote udržali do 56. týždňa. Axiálna spondyloartritída Axiálna spondyloartritída bez rádiografického dôkazu Účinnosť a bezpečnosť upadacitinibu 15 mg jedenkrát denne sa hodnotili v randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii u pacientov vo veku 18 rokov alebo starších s aktívnou axiálnou spondyloartritídou bez rádiografického dôkazu. Štúdia SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) predstavovala 52-týždňové, placebom kontrolované skúšanie u 314 pacientov s aktívnou axiálnou spondyloartritídou bez rádiografického dôkazu s nedostatočnou odpoveďou na minimálne dva nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) alebo s intoleranciou alebo kontraindikáciou NSAID. Pacienti museli mať objektívne príznaky zápalu indikované zvýšeným C-reaktívnym proteínom (CRP) (definované ako > horná hranica normálu) a/alebo sakroiliitídy na základe vyšetrenia magnetickou rezonanciou (MRI) a žiadny definitívny rádiografický dôkaz štrukturálneho poškodenia sakroiliakálnych kĺbov. Pacienti mali pri skríningu a návštevách na stanovenie východiskového stavu aktívne ochorenie, na základe skóre podľa Bathovho indexu aktivity ankylozujúcej spondylitídy (BASDAI) ≥ 4 a skóre v hodnotení celkovej bolesti chrbta pacientom ≥ 4 na číselnej hodnotiacej stupnici (NRS) 0 – 10. Pacienti mali vo východiskovom stave príznaky axiálnej spondyloartritídy bez rádiografického dôkazu v priemere 9,1 roka a 29,1 % pacientov súbežne používalo csDMARD. 32,9 % pacientov malo nedostatočnú odpoveď alebo intoleranciu na liečbu bDMARD. Pacienti užívali upadacitinib 15 mg jedenkrát denne alebo placebo. V 52. týždni všetci pacienti randomizovaní do skupiny s placebom prešli na upadacitinib 15 mg jedenkrát denne. Primárnym cieľovým ukazovateľom bol podiel pacientov, ktorí v 14. týždni dosiahli odpoveď ASAS40 podľa hodnotenia Medzinárodnej spoločnosti pre spondyloartritídu (Assessment of SpondyloArthritis international Society, ASAS). Súčasťou štúdie bolo dlhodobé predĺženie až do 2 rokov. Z pacientov, ktorí boli na začiatku randomizovaní na upadacitinib, 75 % (117/156) pokračovalo v štúdii SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) v liečbe počas 2 rokov. Klinická odpoveď V štúdii SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) dosiahol významne väčší podiel pacientov liečených upadacitinibom 15 mg odpoveď ASAS40 v porovnaní s placebom v 14. týždni (tabuľka 10). Číselný rozdiel medzi liečebnými skupinami bol pozorovaný vo všetkých časových bodoch od 2. týždňa až do 14. týždňa. Liečba upadacitinibom 15 mg viedla v porovnaní s placebom v 14. týždni k zlepšeniu jednotlivých zložiek ASAS (celkové hodnotenie aktivity ochorenia pacientom, hodnotenie celkovej bolesti chrbta, zápalu a funkcie) a ďalších parametrov aktivity ochorenia vrátane hsCRP. Účinnosť upadacitinibu 15 mg bola preukázaná vo všetkých podskupinách vrátane pohlavia, východiskového BMI, trvania príznakov axiálnej spondyloartritídy bez rádiografického dôkazu, východiskovej hodnoty hsCRP, MRI sakroiliitídy a predchádzajúceho použitia bDMARD. Tabuľka 10 Klinická odpoveď v SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) Liečebná skupina PBO UPA 15 mg N 157 156 ASAS40, % pacientov (95 % CI) a 14. týždeň 22,5 (16,0; 29,1) 44,9 (37,1; 52,7) Rozdiel v porovnaní s placebom (95 % CI) 22,2 (12,1; 32,3) b 52. týždeň 42,7 (34,9; 50,4) 62,8 (55,2; 70,4) d ASAS20, % pacientov (95 % CI) a 14. týždeň 43,8 (36,0; 51,5) 66,7 (59,3; 74,1) b ASAS čiastočná remisia, % pacientov (95 % CI) 14. týždeň 7,6 (3,5; 11,8) 18,6 (12,5; 24,7) c BASDAI 50, % pacientov (95 % CI) 14. týždeň 22,1 (15,5; 28,6) 42,3 (34,6; 50,1) b Zmena oproti východiskovej hodnote v ASDAS-CRP (95 % CI) 14. týždeň -0,71 (-0,85; -0,56) -1,36 (-1,50; -1,21) b ASDAS neaktívne ochorenie, % pacientov (95 % CI) 14. týždeň 5,2 (1,7; 8,7) 14,1 (8,6; 19,6) c ASDAS nízka aktivita ochorenia, % pacientov (95 % CI) 14. týždeň 18,3 (12,2; 24,4) 42,3 (34,6; 50,1) b Skratky: ASAS20 (alebo ASAS40) = ≥ 20 % (alebo ≥ 40 %) zlepšenie v hodnotení podľa Medzinárodnej spoločnosti pre spondyloartritídu; ASDAS-CRP = Skóre aktivity ankylozujúcej spondylitídy C-reaktívny proteín; BASDAI = Bathov index aktivity ankylozujúcej spondylitídy; PBO = placebo; UPA = upadacitiniba Odpoveď ASAS20 (ASAS40) je definovaná ako ≥ 20 % (≥ 40 %) zlepšenie a absolútne zlepšenie oproti východiskovej hodnote o ≥ 1 jednotku (≥ 2 jednotky) (rozmedzie 0 až 10) v ≥ 3 zo 4 domén (celkové hodnotenie pacienta, celková bolesť chrbta, funkcia a zápal)a žiadne zhoršenie potenciálnej zvyšnej domény (definované ako zhoršenie ≥ 20 % a ≥ 1 jednotka pre ASAS20 alebo definované ako zhoršenie > 0 jednotiek v prípade ASAS40).b mnohonásobné porovnávanie/multiplicita p ≤ 0,001 upadacitinib vs. placeboc mnohonásobné porovnávanie/multiplicita p ≤ 0,01 upadacitinib vs. placebod Nominálne p ≤ 0,001 pre porovnanie upadacitinib vs placebo, podľa vopred špecifikovanej sekvencie skúšania kontrolovanej na multiplicituPri binárnych cieľových ukazovateľoch sú výsledky hodnotené metódou imputácie pacientov bez odpovede v spojitosti s viacnásobnou imputáciou. Pri kontinuálnych cieľových ukazovateľoch sú výsledky založené na priemernej zmene oproti východiskovému stavu, stanovené metódou najmenších štvorcov pomocou zmiešanýchmodelov pre opakované merania Na základe hodnotenia cieľových ukazovateľov uvedených v tabuľke 10 sa udržala účinnosť počas 2 rokov. Odpoveď súvisiaca s fyzickými funkciami a výsledky súvisiace so zdravím Pacienti liečení upadacitinibom 15 mg preukázali významné zlepšenie fyzických funkcií oproti východiskovému stavu v porovnaní s placebom v rámci hodnotenia pomocou BASFI v 14. týždni. Pacienti liečení upadacitinibom 15 mg preukázali významné zlepšenia celkovej bolesti chrbta a nočnej bolesti chrbta v porovnaní s placebom v 14. týždni. Pacienti liečení upadacitinibom 15 mg preukázali významné zlepšenia kvality života súvisiacej so zdravím a celkového zdravia v porovnaní s placebom v rámci hodnotenia podľa ASQoL, resp. indexu zdravia ASAS v 14. týždni. Zlepšenie BASFI, celkovej a nočnej bolesti chrbta, ASQoL a indexu zdravia ASAS sa udržali počas 2 rokov. Objektívne meranie zápalovej aktivity Príznaky zápalu sa hodnotili pomocou MRI a vyjadrovali sa ako zmena oproti východiskovému stavu v skóre Kanadského konzorcia pre výskum spondyloartritídy (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada, SPARCC) pre sakroiliakálne kĺby. V 14. týždni bolo pozorované významné zlepšenie zápalových príznakov na sakroiliakálnych kĺboch u pacientov liečených upadacitinibom 15 mg v porovnaní s placebom. Zlepšenie zápalu hodnotené pomocou MRI sa udržalo počas 2 rokov. Ankylozujúca spondylitída (AS, rádiografická axiálna spondyloartritída) Účinnosť a bezpečnosť upadacitinibu 15 mg jedenkrát denne sa hodnotili v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, multicentrických, placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov vo veku 18 rokov alebo starších s aktívnou ankylozujúcou spondylitídou na základe skóre podľa Bathovho indexu aktivity ankylozujúcej spondylitídy (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) ≥ 4 a skóre v hodnotení celkovej bolesti chrbta pacientom ≥ 4. Obe štúdie zahŕňali dlhodobé predĺženie až do 2 rokov. Štúdia SELECT-AXIS 1 predstavovala 14-týždňové, placebom kontrolované skúšanie u 187 pacientov s ankylozujúcou spondylitídou s nedostatočnou odpoveďou na minimálne dva NSAID alebo s intoleranciou alebo kontraindikáciou NSAID bez predchádzajúcej liečby biologickými DMARD. Pacienti mali vo východiskovom stave príznaky ankylozujúcej spondylitídy v priemere 14,4 rokov a približne 16 % pacientov súbežne používalo csDMARD. Pacienti užívali upadacitinib 15 mg jedenkrát denne alebo placebo. V 14. týždni všetci pacienti randomizovaní do skupiny s placebom prešli na upadacitinib 15 mg jedenkrát denne. Primárnym cieľovým ukazovateľom bol podiel pacientov, ktorí v 14. týždni dosiahli odpoveď ASAS40 podľa hodnotenia Medzinárodnej spoločnosti pre spondyloartritídu (ASAS). Štúdia SELECT-AXIS 2 (AS) predstavovala 14-týždňové, placebom kontrolované skúšanie u 420 pacientov s ankylozujúcou spondylitídou s predchádzajúcou expozíciou bDMARD (77,4 % pacientov malo nedostatočnú účinnosť na inhibítor TNF alebo inhibítor interleukínu-17 (IL-17i); 30,2 % pacientov malo intoleranciu; 12,9 % pacientov malo predchádzajúcu expozíciu ale nie nedostatočnú účinnosť na dva bDMARD). Pacienti mali vo východiskovom stave príznaky ankylozujúcej spondylitídy v priemere 12,8 roka a približne 31 % pacientov bolo na súbežnej liečbe použitím csDMARD. Pacienti užívali upadacitinib 15 mg jedenkrát denne alebo placebo. V 14. týždni všetci pacienti randomizovaní do skupiny s placebom prešli na upadacitinib 15 mg jedenkrát denne. Primárnym cieľovým ukazovateľom bol podiel pacientov, ktorí v 14. týždni dosiahli odpoveď ASAS40 podľa hodnotenia Medzinárodnej spoločnosti pre spondyloartritídu (ASAS). Z pacientov, ktorí boli pôvodne randomizovaní na upadacitinib, pokračovalo 72 % (67/93) v štúdii SELECT-AXIS 1 a 77 % (163/211) v štúdii SELECT-AXIS 2 (AS) v liečbe počas 2 rokov. Klinická odpoveď V oboch štúdiách dosiahol významne väčší podiel pacientov liečených upadacitinibom 15 mg odpoveď ASAS40 v porovnaní s placebom v 14. týždni (tabuľka 11). Číselný rozdiel medzi liečebnými skupinami bol pozorovaný od 2. týždňa v štúdii SELECT-AXIS a od 4. týždňa v štúdii SELECT-AXIS 2 (AS) podľa ASAS40. Liečba upadacitinibom 15 mg viedla v porovnaní s placebom v 14. týždni k zlepšeniu jednotlivých zložiek ASAS (celkové hodnotenie aktivity ochorenia pacientom, hodnotenie celkovej bolesti chrbta, zápalu a funkcie) a ďalších parametrov aktivity ochorenia vrátane hsCRP. Účinnosť upadacitinibu 15 mg bola preukázaná bez ohľadu na hodnotené podskupiny vrátane pohlavia, východiskového BMI, trvania príznakov AS, východiskovej hodnoty hsCRP a predchádzajúceho použitia bDMARD. Tabuľka 11 Klinická odpoveď Štúdia SELECT-AXIS 1bez predchádzajúcej liečby bDMARD SELECT-AXIS 2 (AS)bDMARD-IR Liečebná skupina PBO UPA 15 mg PBO UPA 15 mg N 94 93 209 211 ASAS40, % pacientov (95 % CI) a,b 14. týždeň 25,5 (16,7; 34,3) 51,6 (41,5; 61,8) 18,2 (13,0; 23,4) 44,5 (37,8; 51,3) Rozdiel v porovnaní s placebom (95 % CI) 26,1 (12,6; 39,5) c 26,4 (17,9; 34,9) ASAS20, % pacientov (95 % CI) a 14. týždeň 40,4 (30,5; 50,3) 64,5 (54,8; 74,2) e 38,3 (31,7; 44,9) 65,4 (59,0; 71,8) c ASAS čiastočná remisia, % pacientov (95 % CI) 14. týždeň 1,1 (0,0; 3,1) 19,4 (11,3; 27,4) c 4,3 (1,6; 7,1) 17,5 (12,4; 22,7) c BASDAI 50, % pacientov (95 % CI) 14. týždeň 23,4 (14,8; 32,0) 45,2 (35,0; 55,3) d 16,7 (11,7; 21,8) 43,1 (36,4; 49,8) c Zmena oproti východiskovej hodnote v ASDAS-CRP (95% CI) 14. týždeň -0,54 (-0,71; -0,37) -1,45 (-1,62; -1,28) c -0,49 (-0,62; -0,37) -1,52 (-1,64; - 1,39) c ASDAS neaktívne ochorenie, % pacientov (95 % CI) 14. týždeň 0 16,1 (8,7; 23,6) e 1,9 (0,1; 3,8) 12,8 (8,3; 17,3) c ASDAS nízka aktivita ochorenia, % pacientov (95 % CI) 14. týždeň 10,6 (4,4; 16,9) 49,5 (39,3; 59,6) f 10,1 (6,0; 14,2) 44,1 (37,4; 50,8) c ASDAS významné zlepšenie, % pacientov (95 % CI) 14. týždeň 5,3 (0,8; 9,9) 32,3 (22,8; 41,8) e 4,8 (1,9; 7,7) 30,3 (24,1; 36,5) e a Odpoveď ASAS20 (ASAS40) je definovaná ako ≥ 20 % (≥ 40 %) zlepšenie a absolútne zlepšenie oproti východiskovej hodnote o ≥ 1 (≥ 2) jednotku (jednotky) (rozmedzie 0 až 10) v ≥ 3 zo 4 domén (celkové hodnotenie pacienta, celková bolesť chrbta, funkcia a zápal) a žiadne zhoršenie potenciálnej zvyšnej domény (definované ako zhoršenie ≥ 20 % a ≥ 1 jednotka pre ASAS20 alebo definované ako zhoršenie > 0 jednotiek v prípade ASAS40). b primárny cieľový ukazovateľ c mnohonásobné porovnávanie/multiplicita p ≤ 0,001 upadacitinib vs. placebo d mnohonásobné porovnávanie/multiplicita p ≤ 0,01 upadacitinib vs. placebo e porovnanie bez kontroly multiplicity f post-hoc analýza pre štúdiu SELECT-AXIS 1, bez kontroly multiplicity Pri binárnych cieľových ukazovateľoch boli výsledky v 14. týždni hodnotené metódou imputácie pacientov bez odpovede (štúdia SELECT-AXIS 1) a metódou imputácie pacientov bez odpovede v spojení s metódou viacnásobnej imputácie (štúdia SELECT-AXIS 2 [AS]). Pri kontinuálnych cieľových ukazovateľoch sú výsledky v 14. týždni založené na priemernej zmene oproti východiskovému stavu, stanovené metódou najmenších štvorcov pomocou zmiešaných modelov pre opakované merania. Na základe hodnotenia cieľových ukazovateľov uvedených v tabuľke 11 sa v oboch štúdiách udržala účinnosť počas 2 rokov. Odpoveď súvisiaca s fyzickými funkciami a výsledky súvisiace so zdravím Pacienti liečení upadacitinibom 15 mg preukázali v oboch štúdiách významné zlepšenie fyzických funkcií oproti východiskovému stavu v porovnaní s placebom v rámci hodnotenia pomocou zmeny Bathovho indexu aktivity ankylozujúcej spondylitídy (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI) v 14. týždni. Zlepšenie BASFI sa udržalo počas 2 rokov. V štúdii SELECT-AXIS 2 (AS) pacienti liečení upadacitinibom 15 mg preukázali významné zlepšenia celkovej bolesti chrbta a nočnej bolesti chrbta v porovnaní s placebom v 14. týždni. Zlepšenie celkovej bolesti chrbta a nočnej bolesti chrbta sa udržalo počas 2 rokov. V štúdii SELECT-AXIS 2 (AS) pacienti liečení upadacitinibom 15 mg preukázali významné zlepšenia kvality života súvisiacej so zdravím a celkového zdravia v porovnaní s placebom v rámci hodnotenia podľa ASQoL, resp. indexu zdravia ASAS v 14. týždni. Zlepšenie ASQoL a indexu zdravia ASAS sa udržalo počas 2 rokov. Entezitída V štúdii SELECT-AXIS 2 (AS), pacienti s existujúcou entezitídou (n = 310) liečení upadacitinibom 15 mg preukázali významné zlepšenie entezitídy v porovnaní s placebom v rámci merania zmeny Maastrichtského skóre ankylozujúcej spondylitídy a entezitídy (Maastrich Ankylosing Spondylitis Enthsitis Score, MASES) v porovnaní s východiskovým stavom v 14. týždni. Zlepšenie entezitídy sa udržalo počas 2 rokov. Mobilita chrbtice V štúdii SELECT-AXIS 2 (AS), pacienti liečení upadacitinibom 15 mg preukázali významné zlepšenie mobility chrbtice v porovnaní s placebom v rámci merania zmeny Bathovho indexu aktivity ankylozujúcej spondylitídy (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI) v porovnaní s východiskovým stavom v 14. týždni. Zlepšenie BASMI sa udržalo počas 2 rokov. Objektívne meranie zápalovej aktivity Príznaky zápalu sa hodnotili pomocou MRI a vyjadrovali sa ako zmena oproti východiskovému stavu v skóre SPARCC pre chrbticu. V oboch štúdiách bolo v 14. týždni pozorované významné zlepšenie zápalových príznakov na chrbtici u pacientov liečených upadacitinibom 15 mg v porovnaní s placebom. Zlepšenie zápalovej aktivity hodnotené MRI sa udržalo počas 2 rokov. Obrovskobunková arteritída Účinnosť a bezpečnosť upadacitinibu 15 mg jedenkrát denne boli hodnotené v randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii SELECT-GCA fázy 3 u pacientov vo veku 50 rokov a starších s novým nástupom alebo relapsom obrovskobunkovej arteritídy. SELECT-GCA bola 52-týždňová štúdia, v ktorej bolo 428 pacientov randomizovaných v pomere 2 : 1 : 1 na upadacitinib 15 mg, upadacitinib 7,5 mg alebo placebo. Všetci pacienti dostávali sprievodnú liečbu kortikosteroidmi (prednizón alebo prednizolón). Skupiny liečené upadacitinibom mali vopred špecifikovaný režim postupného znižovania dávky kortikosteroidov s cieľom dosiahnuť 0 mg do 26. týždňa. Skupina liečená placebom mala vopred špecifikovaný režim postupného znižovania dávky kortikosteroidov s cieľom dosiahnuť 0 mg do 52. týždňa. Primárnym cieľovým ukazovateľom bol podiel pacientov, ktorí dosiahli trvalú remisiu v 52. týždni, definovanú neprítomnosťou prejavov a príznakov obrovskobunkovej arteritídy od 12. do 52. týždňa a dodržaním protokolom definovaného režimu postupného znižovania dávky kortikosteroidov. Pacienti, ktorí predčasne prerušili liečbu v štúdii (upadacitinib alebo placebo) alebo u ktorých chýbalo hodnotenie, boli klasifikovaní ako pacienti, ktorí neodpovedali na liečbu. Súčasťou štúdie bolo 52 týždňové predĺženie na celkové trvanie štúdie až 2 roky. Klinická odpoveď Upadacitinib 15 mg a 26-týždňové postupné znižovanie dávky kortikosteroidov preukázali superioritu pri dosiahnutí udržateľnej remisie bez kortikosteroidov v 52. týždni v porovnaní s placebom a 52-týždňovým postupným znižovaním dávky kortikosteroidov (tabuľka 12). Výsledky pre každú zložku udržateľnej remisie a udržateľnej úplnej remisie v 52. týždni boli konzistentné s výsledkami zložených cieľových ukazovateľov. Pre udržateľnú remisiu v 52. týždni (primárny cieľový ukazovateľ) bolo v každom ramene podobné percento pacientov klasifikované ako pacienti neodpovedajúci na liečbu buď z dôvodu predčasnémho prerušenia liečby v štúdii (placebo: 19,6 %; upadacitinib 15 mg: 20,1 %) alebo kvôli chýbajúcemu hodnoteniu (placebo: 0,9%; upadacitinib 15 mg: 0,5 %). Účinky liečby v podskupinách (pohlavie, vek, rasa, predchádzajúce používanie inhibítora interleukínu 6, nový nástup alebo relaps obrovskobunkovej arteritídy, východisková dávka kortikosteroidov a obrovskobunková arteritída s reumatickou polymyalgiou alebo bez nej) boli konzistentné s výsledkami v celkovej populácii štúdie. Významne nižší podiel pacientov liečených upadacitinibom 15 mg a s 26-týždňovým postupným znižovaním dávky kortikosteroidov mal aspoň jedno vzplanutie obrovskobunkovej arteritídy v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo a mali 52-týždňové postupné znižovanie dávky kortikosteroidov až do 52. týždňa. Okrem toho bolo riziko vzplanutia v ramene s upadacitinibom významne nižšie v porovnaní s ramenom s placebom, merané časom do prvého vzplanutia do 52. týždňa (tabuľka 12). Tabuľka 12 Klinická odpoveď v štúdii SELECT-GCA Liečebná skupina PBO + 52-týždňové postupné znižovanie dávky kortikosteroidov N = 112 UPA 15 mg+ 26-týždňové postupné znižovanie dávky kortikosteroidov N = 209 Rozdiel liečby (95 % CI) Udržateľná remisiav 52. týždni a 29,0 % 46,4 % 17,1 % e (6,3; 27,8) Udržateľná úplná remisiev 52. týždni b 16,1 % 37,1 % 20,7 % f (11,3; 30,2) Úplná remisiav 52. týždni c 19,6 % 50,2 % 30,3 % f (20,4; 40,2) Úplná remisia v 24. týždni c 36,1 % 57,2 % 20,8 % f (9,7; 31,9) Čas do prvého vzplanutia GCA do52. týždňa d 0,57 e,g (0,399; 0,826) Pacienti s jedným alebo viacerými vzplanutiami GCAdo 52. týždňa d 55,6 % 34,3 % 0,47 e,h (0,29; 0,74) Skratky: ESR = rýchlosť sedimentácie erytrocytov, GCA = obrovskobunková arteritída, hsCRP =C-reaktívny proteín s vysokou citlivosťou, PBO = placebo, UPA = upadacitiniba Udržateľná remisia je definovaná ako dosiahnutie neprítomnosti prejavov a príznakov GCA od12. týždňa do 52. týždňa a dodržanie protokolom definovaného režimu postupného znižovania dávky kortikosteroidovb Udržateľná úplná remisia je definovaná ako dosiahnutie neprítomnosti prejavov a príznakov GCA od 12. týždňa do 52. týždňa, normalizácia ESR (na ≤ 30 mm/h, ak je ESR > 30 mm/h a zvýšenie nie je pripísateľné GCA, toto kritérium môže byť stále splnené) od 12. týždňa do 52. týždňa, normalizácia hsCRP na < 1 mg/dl bez zvýšenia na ≥ 1 mg/dl (na 2 po sebe idúcich návštevách) od12. týždňa do 52. týždňa a dodržanie protokolom definovaného režimu postupného znižovania dávky kortikosteroidovc Úplná remisia je definovaná ako dosiahnutie neprítomnosti prejavov a príznakov GCA, normalizácia ESR (na ≤ 30 mm/h, ak ESR > 30 mm/h a zvýšenie nie je pripísateľné GCA, toto kritérium môže byť stále splnené), normalizácia hsCRP na < 1 mg/dl a dodržanie protokolom definovaného režimu postupného režimu znižovania dávky kortikosteroidovd Vzplanutie GCA je definované ako príhoda predstavujúca rekurenciu prejavov alebo príznakov GCA alebo meranie ESR > 30 mm/h (pripísateľné GCA) a vyžadujúca zvýšenie dávky kortikosteroidov a uvažuje sa o ňom, len ak sú splnené všetky 3 nasledovné kritériá: neprítomnosť rekurencie prejavov a príznakov GCA, normalizácia ESR a žiadne zvyšovanie dávky kortikosteroidov. Jedinci, ktorých hodnotenie nespĺňa všetky 3 kritériá, sa považujú za jedincov, ktorí mali vzplanutie GCA na začiatku. Čas do prvého vzplanutia GCA sa počíta od času, keď sú splnené všetky tri vyššie uvedené kritériá. Jedinci, ktorí spĺňali všetky 3 vyššie uvedené kritériá, ale nikdy nemali vzplanutie GCA, boli cenzorovaní pri poslednom hodnotení.e p ≤ 0,01f p ≤ 0,001g Miera rizikah Pomer pravdepodobnosti Kumulatívna dávka kortikosteroidov Medzi pacientmi, ktorí dokončili 52 týždňov následného sledovania, bola kumulatívna expozícia kortikosteroidom v 52. týždni významne nižšia u pacientov liečených upadacitinibom 15 mg a s 26-týždňovým postupným znižovaním dávky kortikosteroidov v porovnaní s placebom a 52-týždňovým postupným znižovaním dávky kortikosteroidov (medián 1615 mg vs. 2882 mg). Porovnanie kumulatívnej dávky kortikosteroidov medzi ramenom s upadacitinibom a ramenom s placebom je ovplyvnené rôznymi vopred špecifikovanými režimami postupného znižovania dávky steroidov v ramene s upadacitinibom v porovnaní s ramenom s placebom. Výsledky vzťahujúce sa ku zdravotnému stavu Únava bola hodnotená pomocou skóre únavy (FACIT-Fatigue). Pacienti liečení upadacitinibom 15 mg a s 26-týždňovým postupným znižovaním dávky kortikosteroidov mali významne väčšie zlepšenie v skóre únavy (FACIT-Fatigue) od východiskového stavu v porovnaní s placebom a 52-týždňovým postupným znižovaním dávky kortikosteroidov v 52. týždni (4,0; 95 % CI: 1,33; 6,76). Kvalita života súvisiaca so zdravím bola hodnotená pomocou SF-36. Pacienti liečení upadacitinibom 15 mg a s 26-týždňovým postupným znižovaním dávky kortikosteroidov mali významne väčšie zlepšenie v skóre súhrnu fyzických zložiek SF-36 v 52. týždni od východiskovej hodnoty v porovnaní s placebom a 52-týždňovým postupným znižovaním dávky kortikosteroidov (3,75; 95 % CI: 1,39; 6,11). Atopická dermatitída Účinnosť a bezpečnosť upadacitinibu 15 mg a 30 mg jedenkrát denne sa hodnotili v troch randomizovaných, dvojito zaslepených, multicentrických štúdiách fázy 3 (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 a AD UP) na celkovom počte 2 782 pacientov (vo veku 12 rokov a starších). Upadacitinib bol hodnotený u 542 (344 v primárnej analýze) dospievajúcich a 2 240 dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou atopickou dermatitídou (AD), ktorí nie sú adekvátne kontrolovaní lokálnymi liekmi. Na začiatku museli mať pacienti všetky z nasledovných parametrov: skóre v hodnotení Investigator's Global Assessment (vIGAAD) ≥ 3 v celkovom hodnotení AD (erytém, indurácia/papulácia a sekrécia/tvorba krusty) na stupnici závažnosti od 0 do 4, skóre indexu oblasti a závažnosti ekzému (EASI) ≥ 16 (zložené skóre hodnotiace rozsah a závažnosť erytému, edému/papulácie, škrabancov a lichenifikácie na 4 rôznych miestach na tele), postihnutie minimálneho povrchu tela (BSA) ≥ 10 % a týždenný priemer na číselnej stupnici najhoršieho svrbenia (NRS) ≥ 4. Vo všetkých troch štúdiách dostávali pacienti upadacitinib v dávkach 15 mg, 30 mg jedenkrát denne alebo zodpovedajúce placebo počas 16 týždňov. V štúdii AD UP dostávali pacienti súbežne aj lokálne kortikosteroidy (TCS). Po ukončení dvojito zaslepeného obdobia mali pacienti pôvodne randomizovaní na liečbu upadacitinibom pokračovať v užívaní rovnakej dávky až do 260. týždňa. Pacienti v skupine s placebom boli znovu randomizovaní v pomere 1 : 1 na upadacitinib 15 mg alebo 30 mg do 260. týždňa. Východiskové charakteristiky V monoterapeutických štúdiách (MEASURE UP 1 a 2) malo 50,0 % pacientov východiskové skóre vIGA-AD 3 (stredné) a 50,0 % pacientov malo východiskové skóre vIGA-AD 4 (závažné). Priemerné východiskové skóre EASI bolo 29,3 a stredová východisková hodnota týždenného priemeru na číselnej stupnici najhoršieho svrbenia bola 7,3. V súbežnej štúdii TCS (AD UP) malo 47,1 % pacientov východiskové skóre vIGA-AD 3 (stredné) a 52,9 % pacientov malo východiskové skóre vIGA-AD 4 (závažné). Priemerné východiskové skóre EASI bolo 29,7 a stredová východisková hodnota týždenného priemeru na číselnej stupnici najhoršieho svrbenia bola 7,2. Klinická odpoveď Štúdie monoterapie (MEASURE UP 1 A MEASURE UP 2) a súbežná štúdia TCS (AD UP) Významne väčší podiel pacientov liečených upadacitinibom 15 mg alebo 30 mg dosiahol v 16. týždni skóre vIGA-AD 0 alebo 1, EASI 75 alebo ≥ 4-bodové zlepšenie najhoršieho svrbenia NRS v porovnaní s placebom. Dosiahlo sa aj rýchle zlepšenie hojenia kože a svrbenia (pozri tabuľku 13). Obrázok 1 ukazuje podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď EASI 75, a priemernú percentuálnu zmenu od východiskovej hodnoty pri najhoršom svrbení NRS do 16. týždňa v štúdiách MEASURE UP 1 a 2. Tabuľka 13 Výsledky účinnosti upadacitinibu Štúdia MEASURE UP 1 MEASURE UP 2 AD UP Liečebná skupina PBO UPA15 mg UPA30 mg PBO UPA15 mg UPA30 mg PBO + TCS UPA15 mg+ TCS UPA30 mg+ TCS Počet randomizovaných jedincov 281 281 285 278 276 282 304 300 297 Cieľové ukazovatele v 16. týždni, % respondentov (95 % CI) vIGA-AD 0/1a,b 8 48 d 62 d 5 39 d 52 d 11 40 d 59 d (koprimárny) (5,12) (42,54) (56,68) (2,7) (33,45) (46,58) (7,14) (34,45) (53,64) EASI 75 a 16 70 d 80 d 13 60 d 73 d 26 65 d 77 d (koprimárny) (12,21) (64,75) (75,84) (9,17) (54,66) (68,78) (21,31) (59,70) (72,82) EASI 90 a 8 53 d 66 d 5 42 d 58 d 13 43 d 63 d (5,11) (47,59) (60,71) (3,8) (37,48) (53,64) (9,17) (37,48) (58,69) EASI 100 a 2 17 d 27 d 1 14 d 19 d 1 12 e 23 d (0,3) (12,21) (22,32) (0,2) (10,18) (14,23) (0,3) (8,16) (18,27) Najhoršie 12 52 d 60 d 9 42 d 60 d 15 52 d 64 d svrbenie NRS c (8,16) (46,58) (54,66) (6,13) (36,48) (54,65) (11,19) (46,58) (58,69) (≥ 4-bodové zlepšenie) Cieľové ukazovatele so skorým nástupom, % respondentov (95 % CI) EASI 75 a 4 38 d 47 d 4 33 d 44 d 7 31 d 44 d (2. týždeň) (1,6) (32,44) (42,53) (1,6) (27,39) (38,50) (4,10) (26,36) (38,50) Najhoršie 0 15 d 20 d 1 7d 16 d 3 12 d 19 d svrbenie NRS (0,1) (11,19) (15,24) (0,2) (4,11) (11,20) (1,5) (8,16) (15,24) (zlepšenie o ≥ 4 body v 1. týždni) c,f Skratky: UPA = upadacitinib (RINVOQ); PBO = placebo Jedinci, ktorým bola podaná záchranná liečba alebo u ktorých chýbali údaje, boli hodnotení ako neodpovedajúci na liečbu. Počet a percento pacientov, ktorí boli kvôli podaniu záchrannej liečby hodnotení ako neodpovedajúci na liečbu v ukazovateľoch EASI 75 a vIGA-AD 0/1 v16. týždni v skupinách s placebom, upadacitibibom 15 mg resp. upadacitinibom 30 mg bolo 132 (47,0 %); 31 (11,0 %); 16 (5,6 %) v MEASURE UP 1; 119 (42,8 %); 24 (8,7 %); 16 (5,7 %) v MEASURE UP 2 a 78 (25,7 %); 15 (5,0 %); 14 (4,7 %) v AD UP. a Na základe počtu randomizovaných jedincov b Respondent bol definovaný ako pacient so skóre vIGA-AD 0 alebo 1 („čistý“ alebo „takmer čistý“) so znížením o ≥ 2 body na ordinálnej stupnici 0 až 4 c Výsledky uvedené v podskupine jedincov vhodných na posúdenie (pacienti s najhorším svrbením NRS ≥ 4 na začiatku) d Štatisticky významné v porovnaní s placebom s p < 0,001 e p < 0,001 verzus placebo, bez kontroly multiplicity f V rámci štúdií MEASURE UP 1 a 2 bolo pozorované štatisticky významné zlepšenie v porovnaní s placebom už 1. deň od začatia liečby upadacitinibom pri dávke 30 mg a 2 dni po začatí liečby upadacitinibom pri dávke 15 mg Obrázok 1 Podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď EASI 75 a priemerná percentuálna zmena od východiskovej hodnoty pri najhoršom svrbení NRS v štúdiách MEASURE UP 1 a MEASURE UP 2 Podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď EASI 75 Priemerná percentuálna zmena od východiskovej hodnoty pri najhoršom svrbení NRS Miera odpovede (%) a 95 % interval spoľahlivosti Percentuálna zmena od východiskovej hodnoty (%) a 95 % interval spoľahlivosti Týždne Týždne Placebo Placebo RINVOQ 15 mg QD RINVOQ 15 mg QD RINVOQ 30 mg QD RINVOQ 30 mg QD *: p < 0,001 verzus placebo, bez kontroly multiplicity **: štatisticky významné v porovnaní s placebom s p < 0,001 Účinky liečby v podskupinách (hmotnosť, vek, pohlavie, rasa a predchádzajúca systémová liečba imunosupresívami) boli v súlade s výsledkami v celkovej populácii štúdie. Výsledky v 16. týždni sa zachovali až do 52. týždňa u pacientov liečených upadacitinibom 15 mg alebo 30 mg. Kvalita života/výsledky hlásené pacientom Tabuľka 14 Výsledky upadacitinibu hlásené pacientom v 16. týždni Štúdia MEASURE UP 1 MEASURE UP 2 Liečebná skupina PBO UPA15 mg UPA30 mg PBO UPA15 mg UPA30 mg Počet randomizovaných pacientov 281 281 285 278 276 282 % respondentov (95 % CI) ADerm-SS Skin Pain (bolesť kože)(≥ 4-bodové zlepšenie) a 15(10,20) 54 e (47,60) 63 e (57,69) 13(9,18) 49 e (43,56) 65 e (59,71) ADerm-IS Sleep (spánok)(≥ 12-bodové zlepšenie) a,b 13(9,18) 55 e (48,62) 66 e (60,72) 12(8,17) 50 e (44,57) 62 e (56,69) DLQI 0/1 4(2,7) 30 e (25,36) 41 e (35,47) 5(2,7) 24 e (19,29) 38 e (32,44) Úzkosť podľa HADS < 8a depresia podľa HADS < 8 d 14(8,20) 46 e (37,54) 49 e (41,57) 11(6,17) 46 e (38,54) 56 e (48,64) Skratky: UPA = upadacitinib (RINVOQ); PBO = placebo; DLQI = Dermatologický index kvality života; HADS = Stupnica hodnotenia úzkosti a depresie pri hospitalizáciiJedinci, ktorým bola podaná záchranná liečba alebo u ktorých chýbali údaje, boli hodnotení ako neodpovedajúci na liečbu.Uvedené prahové hodnoty zodpovedajú minimálnemu klinicky dôležitému rozdielu (MCID) a boli použité na stanovenie odpovede.a Výsledky uvedené v podskupine pacientov vhodných na posúdenie (pacienti s hodnotiacim skóre > MCID na začiatku).b ADerm-IS Sleep hodnotí ťažkosti so zaspávaním, vplyv na spánok a nočné prebúdzanie spôsobené AD.c Výsledky uvedené v podskupine pacientov vhodných na posúdenie (pacienti s DLQI > 1 na začiatku).d Výsledky preukázané u podskupiny pacientov, ktorí sa mohli zúčastniť hodnotenia (pacienti s úzkosťou podľa HADS ≥ 8 alebo depresiou podľa HADS ≥ 8 na začiatku liečby)e Štatisticky významné v porovnaní s placebom s p < 0,001 Ulcerózna kolitída Účinnosť a bezpečnosť upadacitinibu boli hodnotené v troch multicentrických, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy 3: dve replikované štúdie úvodnej dávky, UC-1 (U-ACHIEVE Induction) a UC-2 (U-ACCOMPLISH) a štúdia udržiavacej dávky UC-3 (U-ACHIEVE Maintenance). Okrem toho sa toho bezpečnosť a účinnosť upadacitinibu hodnotila v dlhodobej predĺženej štúdii UC-4 (U-ACTIVATE). Aktivita ochorenia bola hodnotená na základe prispôsobeného Mayo skóre (adapted Mayo score, aMS, systém Mayo skóre s výnimkou Celkového posúdenia lekárom), ktoré je v rozsahu od 0 do 9 a má tri podskóre, kde je každému pridelené hodnotenie 0 (normálne) až 3 (najzávažnejšie): podskóre frekvencie stolice (stool frequency subscore, SFS), podskóre krvácania z konečníka (rectal bleeding subscore, RBS) a podskóre centrálne hodnotenej endoskopie (centrally-reviewed endoscopy subscore, ES). Štúdie úvodnej dávky (UC-1 a UC-2) V štúdiách UC-1 a UC-2 bolo randomizovaných 988 pacientov (473 resp. 515 pacientov) na upadacitinib 45 mg jedenkrát denne alebo placebo v trvaní 8 týždňov s pomerom pridelenia liečby 2 : 1 a zahrnutím do analýzy účinnosti. Všetci zaradení pacienti mali stredne ťažkú až ťažkú aktívnu ulceróznu kolitídu definovanú ako hodnota aMS 5 až 9 a hodnota ES 2 alebo 3 a preukázanú neúspešnú liečbu vrátane nedostatočnej odpovede, straty odpovede, intolerancie predchádzajúcej konvenčnej a/alebo biologickej liečby. Neúspešná predchádzajúca liečba minimálne 1 biologickou liečbou (predchádzajúca neúspešná biologická liečba) bola pozorovaná u 52 % (246/473) resp. 51 % (262/515) pacientov. Neúspešná predchádzajúca liečba konvenčnou liečbou, nie však biologickou (bez predchádzajúcej neúspešnej biologickej liečby) bola pozorovaná u 48 % (227/473) resp. 49 % (253/515) pacientov. Na začiatku liečby v štúdiách UC-1 a UC-2 39 % resp. 37 % pacientov užívalo kortikosteroidy, 1,1 % resp. 0,6 % pacientov dostávalo metotrexát a 68 % resp. 69 % pacientov dostávalo aminosalicyláty. Súbežné podávanie tiopurínu nebolo počas trvania štúdií povolené. Aktivita ochorenia pacientov bola stredne závažná (aMS ≥ 5, ≤ 7) u 61 % resp. 60 % pacientov a závažná (aMS > 7) u 39 % resp. 40 % pacientov. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola klinická remisia podľa aMS v 8. týždni. V tabuľke 15 sú uvedené primárne a kľúčové sekundárne cieľové ukazovatele vrátane klinickej odpovede, hojenia sliznice, histologicko-endoskopického hojenia sliznice a hlbokého hojenia sliznice. Tabuľka 15 Podiel pacientov, ktorí splnili primárne a kľúčové sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti v 8. týždni v štúdiách úvodnej dávky UC-1 a UC-2 UC-1(U-ACHIEVE) UC-2(U-ACCOMPLISH) Cieľový ukazovateľ PBO N = 154 UPA45 mgN = 319 Rozdiel liečby(95 % CI) PBO N = 174 UPA45 mgN = 341 Rozdiel liečby(95 % CI) Klinická remisia a 4,8 % 26,1 % 21,6 %*(15,8; 27,4) 4,1 % 33,5 % 29,0 %*(23,2; 34,7) Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby + 0,4 % 17,9 % 17,5 % 2,4 % 29,6 % 27,1 % Bez predchádzajúceho zlyhania biologickejliečby + 9,2 % 35,2 % 26,0 % 5,9 % 37,5 % 31,6 % Klinická odpoveď b 27,3 % 72,6 % 46,3 %*(38,4; 54,2) 25,4 % 74,5 % 49,4 %*(41,7; 57,1) Predchádzajúce zlyhaniebiologickej liečby + 12,8 % 64,4 % 51,6 % 19,3 % 69,4 % 50,1 % Bez predchádzajúcehozlyhania biologickej liečby + 42,1 % 81,8 % 39,7 % 31,8 % 79,8 % 48,0 % Hojenie sliznice c 7,4 % 36,3 % 29,3 %*(22,6; 35,9) 8,3 % 44,0 % 35,1 %*(28,6; 41,6) Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby + 1,7 % 27,0 % 25,3 % 4,8 % 37,1 % 32,3 % Bez predchádzajúcehozlyhania biologickej liečby + 13,2 % 46,8 % 33,6 % 12,0 % 51,2 % 39,2 % UC-1(U-ACHIEVE) UC-2(U-ACCOMPLISH) Histologicko-endoskopické hojeniesliznice d 6,6 % 30,1 % 23,7 %*(17,5; 30,0) 5,9 % 36,7 % 30,1 %*(24,1; 36,2) Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby + 1,4 % 22,7 % 21,3 % 4,6 % 30,7 % 26,1 % Bez predchádzajúceho zlyhania biologickej liečby + 11,8 % 38,2 % 26,4 % 7,2 % 42,9 % 35,7 % Hlboké hojenie sliznice e 1,3 % 10,7 % 9,7 %*(5,7; 13,7) 1,7 % 13,5 % 11,3 %*(7,2; 15,3) Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby + 0 6,5 % 6,5 % 1,1 % 9,2 % 8,1 % Bez predchádzajúceho zlyhania biologickejliečby + 2,6 % 15,4 % 12,8 % 2,4 % 17,9 % 15,5 % Skratky: PBO = placebo; UPA = upadacitinib; aMS = prispôsobené Mayo skóre, založené na systéme Mayo skóre (s výnimkou Celkového posúdenia lekárom), ktoré je v rozsahu od 0 do 9 a má tri podskóre, kde je každému pridelené hodnotenie 0 (normálne) až 3 (najzávažnejšie): podskóre frekvencie stolice (stool frequency subscore, SFS), podskóre krvácania z konečníka (rectal bleeding subscore, RBS) a podskóre centrálne hodnotenej endoskopie (centrally-reviewed endoscopy subscore, ES).+Počet pacientov „Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby“ v štúdiách UC-1 a UC-2 je 78 resp. 89 v skupine s placebom a 168 resp. 173 v skupine s upadacitinibom 45 mg; počet pacientov „Bez predchádzajúceho zlyhania biologickej liečby“ v štúdiách UC-1 a UC-2 je 76 resp. 85 v skupines placebom a 151 resp. 168 v skupine s upadacitinibom 45 mg.*p < 0,001, upravený rozdiel liečby (95 % CI)a Podľa aMS: SFS ≤ 1 a nie viac ako východisková hodnota, RBS = 0, ES ≤ 1 bez krehkosti (friability)b Podľa aMS: zníženie o ≥ 2 body a ≥ 30 % v porovnaní s východiskovou hodnotou a zníženie RBS ≥ 1 v porovnaní s východiskovou hodnotou alebo absolútne RBS ≤ 1.cES ≤ 1 bez krehkosti (friability)d ES ≤ 1 bez krehkosti (friability) a Geboesov index ≤ 3,1 (znamenajúci infiltráciu neutrofilov v < 5 % krýpt, žiadne poškodenie krýpt a žiadne erózie, ulcerácie alebo granulačné tkanivo.)e ES = 0, Geboesov index < 2 (znamenajúci neprítomnosť neutrofilov v kryptách alebo lamina propriaa žiadne zvýšenie počtu eozinofilov, žiadne poškodenie krýpt a žiadne erózie, ulcerácie alebo granulačné tkanivo) Aktivita ochorenia a príznaky Čiastočne prispôsobené Mayo skóre (partial adapted Mayo score, paMS) sa skladá z SFS a RBS. Symptomatická odpoveď podľa paMS je definovaná ako zníženie o ≥ 1 bod a ≥ 30 % v porovnaní s východiskovou hodnotou a zníženie RBS o ≥ 1 alebo absolútne RBS ≤ 1. Štatisticky významné zlepšenie pri porovnaní s placebom podľa paMS bolo pozorované už v 2. týždni (štúdia UC-1: 60,1 % v porovnaní s 27,3 % a štúdia UC-2: 63,3 % v porovnaní s 25,9 %). Predĺžené obdobie úvodnej liečby Celkovo 125 pacientov v štúdiách UC-1 a UC-2, ktorí nedosiahli klinickú odpoveď po 8. týždňoch liečby upadacitinibom 45 mg jedenkrát denne, vstúpilo do 8-týždňového otvoreného predĺženého obdobia indukcie. Po liečbe ďalších 8 týždňov (celkom 16 týždňov) upadacitinibom 45 mg jedenkrát denne dosiahlo klinickú odpoveď podľa aMS 48,3 % pacientov. Z pacientov s odpoveďou na liečbu po 16-týždňovej liečbe upadacitinibom 45 mg jedenkrát denne si 35,7 % resp. 66,7 % pacientov udržalo klinickú odpoveď podľa aMS a 19,0 % resp. 33,3 % pacientov dosiahlo klinickú remisiu podľa aMS v 52. týždni udržiavacou liečbou s dávkou upadacitinibu 15 mg resp. 30 mg jedenkrát denne. Štúdia udržiavacej dávky (UC-3) Analýza účinnosti pre štúdiu UC-3 bola hodnotená u 451 pacientov, ktorí dosiahli klinickú odpoveď podľa aMS 8-týždňovou úvodnou liečbou s dávkou upadacitinibu 45 mg jedenkrát denne. Pacienti boli randomizovaní na užívanie dávky upadacitinibu 15 mg, 30 mg alebo placebo jedenkrát denne v trvaní až 52 týždňov. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola klinická remisia podľa aMS v 52. týždni. V tabuľke 16 sú uvedené sekundárne cieľové ukazovatele vrátane udržania klinickej odpovede, klinickej remisie bez užívania kortikosteroidov, hojenia sliznice, histologicko-endoskopického hojenia sliznice a hlbokého hojenia sliznice. Tabuľka 16 Podiel pacientov, ktorí splnili primárne a kľúčové sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti v 52. týždni v štúdiách udržiavacej dávky UC-3 PBO N = 149 UPA15 mgN = 148 UPA30 mgN = 154 Rozdiel liečby 15 mgv porovnaní s PBO (95 % CI) Rozdiel liečby 30 mgv porovnaní s PBO(95 % CI) Klinická remisia a 12,1 % 42,3 % 51,7 % 30,7 %*(21,7; 39,8) 39,0 %*(29,7; 48,2) Predchádzajúce zlyhaniebiologickej liečby + 7,5 % 40,5 % 49,1 % 33,0 % 41,6 % Bez predchádzajúceho zlyhania biologickej liečby + 17,6 % 43,9 % 54,0 % 26,3 % 36,3 % Udržanie klinickej remisie b N = 5422,2 % N = 4759,2 % N = 5869,7 % 37,4 %*(20,3; 54,6) 47,0 %*(30,7; 63,3) Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby N = 2213,6 % N = 1776,5 % N = 2073,0 % 62,8 % 59,4 % Bez predchádzajúcehozlyhania biologickej liečby N = 3228,1 % N = 3049,4 % N = 3868,0 % 21,3 % 39,9 % Klinická remisia bez užívania kortikosteroidov c N = 5422,2 % N = 4757,1 % N = 5868,0 % 35,4 %*(18,2; 52,7) 45,1 %*(28,7; 61,6) Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby N = 2213,6 % N = 1770,6 % N = 2073,0 % 57,0 % 59,4 % Bez predchádzajúceho zlyhania biologickej liečby N = 3228,1 % N = 3049,4 % N = 3865,4 % 21,3 % 37,2 % Hojenie sliznice d 14,5 % 48,7 % 61,6 % 34,4 %*(25,1; 43,7) 46,3 %*(36,7; 55,8) Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby + 7,8 % 43,3 % 56,1 % 35,5 % 48,3 % Bez predchádzajúcehozlyhania biologickej liečby + 22,5 % 53,6 % 66,6 % 31,1 % 44,1 % Histologicko-endoskopické hojenie sliznice e 11,9 % 35,0 % 49,8 % 23,8 %*(14,8; 32,8) 37,3 %*(27,8; 46,8) Predchádzajúce zlyhaniebiologickej liečby + 5,2 % 32,9 % 47,6 % 27,7 % 42,4 % Bez predchádzajúceho zlyhania biologickej liečby + 20,0 % 36,9 % 51,8 % 16,9 % 31,8 % Hlboké hojenie sliznice f 4,7 % 17,6 % 19,0 % 13,0 %*(6,0; 20,0) 13,6 %*(6,6; 20,6) Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby + 2,5 % 17,2 % 16,1 % 14,7 % 13,6 % Bez predchádzajúceho zlyhania biologickej liečby + 7,5 % 18,0 % 21,6 % 10,6 % 14,2 % Skratky: PBO = placebo; UPA = upadacitinib; aMS = prispôsobené Mayo skóresystém Mayo skóre, založené na systéme Mayo skóre (s výnimkou Celkového posúdenia lekárom), ktoré je v rozsahu od 0 do 9 a má tri podskóre, kde je každému pridelené hodnotenie 0 (normálne) až 3 (najzávažnejšie): podskóre frekvencie stolice (stool frequency subscore, SFS), podskóre krvácania z konečníka (rectal bleeding subscore, RBS) a podskóre centrálne hodnotenej endoskopie (centrally-reviewed endoscopy subscore, ES).+Počet pacientov v skupine „Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby“ je 81, 71 a 73 (skupina placebo, upadacitinib 15 mg a 30 mg). Počet pacientov v skupine „Bez predchádzajúceho zlyhania biologickej liečby“ je 68, 77 a 81 (skupina placebo, upadacitinib 15 mg a 30 mg).* p < 0,001, upravený rozdiel liečby (95 % CI)a Podľa aMS: SFS ≤ 1 a nie viac ako východisková hodnota, RBS = 0, ES ≤ 1 bez krehkostib Klinická remisia podľa aMS v 52. týždni medzi pacientmi, ktorí dosiahli klinickú remisiu na konci obdobia začiatočnej liečby.b Klinická remisia podľa aMS v 52. týždni a bez užívania kortikosteroidov ≥ 90 dní bezprostredne predchádzajúcich 52. týždňu medzi pacientmi, ktorí dosiahli klinickú remisiu na konci obdobia úvodnej liečby.d ES ≤ 1 bez krehkostie ES ≤ 1 bez krehkosti a Geboesov index ≤ 3,1 (znamenajúci infiltráciu neutrofilov v < 5 % krýpt, žiadne poškodenie krýpt a žiadne erózie, ulcerácie alebo granulačné tkanivo.)f ES = 0, Geboesov index < 2 (znamenajúci neprítomnosť neutrofilov v kryptách alebo lamina propriaa žiadne zvýšenie počtu eozinofilov, žiadne poškodenie krýpt a žiadne erózie, ulcerácie alebo granulačné tkanivo). Príznaky ochorenia Symptomatická remisia podľa paMS, definovaná ako SFS < 1 a RBS = 0, sa dosiahla v priebehu času do 52. týždňa viac pacientov liečených obomi dávkami upadacitinibu 15 mg a 30 mg jedenkrát denne v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (obrázok 2). Obrázok 2 Podiel pacientov so symptomatickou remisiou podľa čiastočného prispôsobeného Mayo skóre v priebehu času v štúdiách udržiavacej dávky UC-3 64,5 57,4 17,5 Percento responderov a 95 % interval spoľahlivosti Týždne Placebo (N = 149) UPA 15 mg jedenkrát denne (N = 148) UPA 30 mg jedenkrát denne (N = 154) Endoskopické vyšetrenie Endoskopická remisia (normalizácia endoskopického vzhľadu sliznice) bola definovaná ako skóre ES na úrovni 0. V 8. týždni dosiahol endoskopickú remisiu významne vyšší podiel pacientov liečených upadacitinibom 45 mg jedenkrát denne v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (UC-1: 13,7 % vs. 1,3 %; UC-2: 18,2 % vs. 1,7 %). V štúdii UC-3 podstatne väčší podiel pacientov užívajúcich upadacitinib 15 mg a 30 mg jedenkrát denne v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo dosiahol endoskopickú remisiu v 52. týždni (24,2 % a 25,9 % vs. 5,6 %). Udržanie hojenia sliznice v 52. týždni (ES ≤ 1 bez krehkosti) bolo pozorované u podstatne väčšieho podielu pacientov liečených upadacitinibom 15 mg a 30 mg jedenkrát denne v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (61,6 % a 69,5 % vs. 19,2 %) medzi pacientmi, ktorí dosiahli hojenie sliznice na konci úvodného obdobia. Kvalita života U pacientov liečených upadacitinibom bolo preukázané podstatne väčšie a klinicky významné zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím, merané celkovým skóre Dotazníka pre zápalové ochorenia čreva (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) v porovnaní s placebom. Zlepšenia boli pozorované v skóre všetkých 4 oblastí: systémové príznaky (vrátane únavy), sociálne fungovanie, emočné fungovanie a črevné príznaky (vrátanie bolesti brucha a nutkania na urgentnú stolicu). Zmeny celkového skóre IBDQ v 8. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou pre upadacitinib 45 mg jedenkrát denne v porovnaní s placebom boli 55,3 resp. 21,7 v štúdii UC-1 a 52,2 resp. 21,1 v štúdii UC-2. Zmeny celkového skóre IBDQ v 52. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou boli 49,2; 58,9 resp. 17,9 pre upadacitinib 15 mg, 30 mg jedenkrát denne, resp. placebo. Dlhodobá predĺžená štúdia (UC-4) Pacienti, ktorí dosiahli klinickú remisiu v UC-3 podľa aMS v 1. roku boli spôsobilí pokračovať s rovnakou dávkou v predĺženej štúdii (UC-4). Na začiatku UC-4 bolo 96 a 146 pacientov v klinickej remisii a 49 a 82 pacientov v endoskopickej remisi s upadacitinibom 15 mg resp. 30 mg. Táto populácia sa čiastočne, ale nie úplne prekrýva s populáciou vo vyššie uvedenej tabuľke znázorňujúcej podiel pacientov spĺňajúcich cieľové ukazovatele v 52. týždni v udržiavacej štúdii UC-3. Medzi pacientmi, ktorí dosiahli remisiu v UC-3 podľa aMS v prvom roku a u ktorých boli dostupné 96-týždňové údaje, si udržalo klinickú remisiu 55/70 (78,6 %) a 75/89 (84,3 %) a endoskopickú remisiu 22/34 (64,7 %) a 40/54 (74,1 %) po 96. týždňovej dodatočnej liečbe upadacitinibom 15 mg resp. 30 mg. U pacientov, ktorí vstúpili po ukončení UC-3 (1 rok) do predĺženej štúdie a u ktorých boli dostupné 96-týždňové údaje, sa zlepšenia celkového skóre IBDQ a skóre domény IBDQ udržali až do 96. týždňa UC-4. Bezpečnostný profil upadacitinibu bol pri predĺženej liečbe konzistentný s profilom v placebom kontrolovanom období. Crohnova choroba Účinnosť a bezpečnosť upadacitinibu boli hodnotené v troch multicentrických, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy 3: dvoch štúdiách úvodnej dávky, CD-1 (U-EXCEED) a CD-2 (U-EXCEL), nasledované 52-týždňovým obdobím udržiavacej liečby a dlhodobým predĺžením CD-3 (U-ENDURE). Koprimárne cieľové ukazovatele boli klinická remisia a endoskopická odpoveď v 12. týždni v CD-1 a CD-2 a v 52. týždni v CD-3. Zaradení pacienti mali 18 až 75 rokov a stredne ťažkú až ťažkú aktívnu Crohnovu chorobu (CD), definovanú prítomnosťou veľmi mäkkej alebo tekutej stolice s priemernou dennou frekvenciou (stool frequency, SF) ≥ 4 a/alebo skóre bolesti brucha (abdominal pain score, APS) ≥ 2 a jednoduché skóre centrálne hodnotenej endoskopie pri CD (Simple Endoscopic Score for CD, SES-CD) ≥ 6 alebo ≥ 4 pri izolovanom ochorení ilea s vylúčením zužujúcich zložiek. Pacienti so symptomatickými striktúrami čreva neboli do štúdií CD zaradení. Štúdie úvodnej dávky (CD-1 a CD-2) V CD-1 a CD-2 bolo 1021 pacientov (495 resp. 526 pacientov) randomizovaných na upadacitinib 45 mg jedenkrát denne alebo placebo počas 12 týždňov v pomere alokácie liečby 2:1. V CD-1 mali všetci pacienti nedostatočnú odpoveď alebo intoleraciu na liečbu jedným alebo viacerými biologickými liekmi (predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby). Z týchto pacientov malo 61 % (301/495) nedostatočnú odpoveď alebo intoleraciu na liečbu dvoma alebo viacerými biologickými liekmi. V CD-2 malo 45 % (239/526) pacientov nedostatočnú odpoveď alebo intoleranciu na liečbu jedným alebo viacerými biologickými liekmi (predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby) a 55 % (287/526) malo nedostatočnú odpoveď alebo intoleranciu na konvenčnú liečbu, ale nie na biologickú liečbu (bez predchádzajúceho zlyhania biologickej liečby). Na začiatku CD-1 a CD-2 dostávalo 34 % a 36 % pacientov kortikosteroidy, 7 % a 3 % pacientov dostávalo imunomodulátory a 15 % a 25 % pacientov dostávalo aminosalicyláty. V oboch štúdiách sa u pacientov, ktorí dostávali kortikosteroidy na začiatku štúdie, začalo v 4. týždni s režimom znižovania dávky. Obe štúdie zahŕňali 12-týždňové obdobie predĺženej liečby upadacitinibom 30 mg jedenkrát denne u pacientov, ktorí dostávali upadacitinib 45 mg jedenkrát denne a nedosiahli v 12. týždni klinickú odpoveď podľa SF/APS (≥ 30 % pokles priemernej dennej frekvencie veľmi mäkkej alebo tekutej stolice a/alebo ≥ 30 % pokles priemerného denného APS a ani jedna z týchto hodnôt nebola väčšia ako na začiatku štúdie). Klinická aktivita ochorenia a príznaky V CD-1 a CD-2 bol významne vyšší podiel pacientov liečených upadacitinibom 45 mg, ktorí dosiahli koprimárny cieľový ukazovateľ klinickú remisiu v 12. týždni v porovnaní s placebom (tabuľka 17). Nástup účinnosti bol rýchly a účinnosť bola dosiahnutá už v 2. týždni (tabuľka 17). V oboch štúdiách bolo v 12. týždni u pacientov užívajúcich upadacitinib 45 mg v porovnaní s placebom oproti začiatku štúdie významne väčšie zlepšenie únavy meranej pomocou skóre FACIT-F. Endoskopické vyšetrenie V CD-1 a CD-2 bol významne vyšší podiel pacientov liečených upadacitinibom 45 mg, ktorí dosiahli koprimárny cieľový ukazovateľ endoskopickej odpovede v 12. týždni v porovnaní s placebom (tabuľka 17). V CD-1 a CD-2 bol významne vyšší podiel pacientov liečených upadacitinibom 45 mg (14 % resp. 19 %), ktorí dosiahli SES-CD 0-2 v porovnaní s placebom (0 % resp. 5 %). Tabuľka 17 Podiel pacientov, ktorí splnili primárny a doplňujúce cieľové ukazovatele účinnosti v štúdiách úvodnej dávky CD-1 a CD-2 Štúdia CD-1(U-EXCEED) CD-2(U-EXCEL) Liečebná skupina PBO N = 171 UPA45 mgN = 324 Rozdiel liečby(95 % CI) PBO N = 176 UPA45 mgN = 350 Rozdiel liečby(95 % CI) Koprimárne cieľové ukazovateľe v 12. týždni Klinická remisia a 14 % 40 % 26 %(19; 33)* 22 % 51 % 29 %(21; 36) * Predchádzajúce zlyhanie biologickejliečby N = 7814 % N = 16147 % 33 %(22; 44) Bez predchádzajúceho zlyhania biologickejliečby N = 9829 % N = 18954 % 26 %(14; 37) Endoskopickáodpoveď b 4 % 35 % 31 %(25; 37)* 13 % 46 % 33 %(26; 40) * Predchádzajúce zlyhanie biologickejliečby N = 789 % N = 16138 % 29 %(19; 39) Bez predchádzajúceho zlyhania biologickejliečby N = 9816 % N = 18952 % 36 %(25; 46) Doplňujúce cieľové ukazovatele v 12. týždni Klinická odpoveďpodľa CDAI c 21 % 39 % 18 %(10, 26)* 29 % 49 % 21 %(13, 29) * Klinická odpoveď(CR-100) d 27 % 51 % 23 %(14, 31)* 37 % 57 % 20 %(11, 28) * Klinická odpoveď bezkortikosteroidov a,e N = 607 % N = 10837 % 30 %(19, 41) * N =6413 % N =12644 % 33 %(22, 44) * Endoskopická remisia f 2 % 19 % 17 %(12, 22)* 7 % 29 % 22 %(16, 28) * Hojenie sliznice g N = 1710 % N = 32217 % 17 %(13, 21) *** N = 1745 % N =34925 % 20 %(14, 25) *** Cieľové ukazovatele včasného nástupu Klinická odpoveďv 4. týždni a 9 % 32 % 23 %(17, 30) * 15 % 36 % 21 %(14, 28) * CR-100 v 2. týždni d 12 % 33 % 21 %(14, 28) * 20 % 32 % 12 %(4, 19) ** Skratky: PBO = placebo; UPA = upadacitinib* p < 0,001, upravený rozdiel liečby (95 % CI)** p < 0,01, upravený rozdiel liečby (95 % CI)*** porovnanie nominálneho p < 0,001 UPA vs PBO, upravený rozdiel liečby (95 % CI)a Priemerná denná SF ≤ 2,8 a APS ≤ 1,0 a ani jedna z týchto hodnôt nebola väčšia ako na začiatku štúdieb Pokles SES-CD > 50 % oproti začiatku štúdie úvodnej dávky (alebo zníženie o najmenej 2 body oproti začiatku štúdie úvodnej dávky u pacientov s SES-CD 4 na začiatku štúdie úvodnej dávky)c CDAI < 150d Zníženie CDAI o najmenej 100 bodov oproti východiskovej hodnotee Ukončenie podávania steroidov a dosiahnutie klinickej remisie u pacientov liečených steroidmi na začiatku štúdie f SES-CD ≤ 4 a pokles o najmenej 2 body oproti východiskovej hodnote a v žiadnej jednotlivej premennej podskóre > 1 g SES-CD podskóre ulcerovaného povrchu 0 u pacientov s východiskovým SES-CD podskóre ulcerovaného povrchu ≥ 1 Štúdia udržiavacej dávky (CD-3) V analýze účinnosti pre štúdiu CD-3 bolo hodnotených 502 pacientov, ktorí dosiahli klinickú odpoveď podľa SF/APS pri úvodnej liečbe upadacitinibom 45 mg jedenkrát denne počas 12 týždňov. Pacienti boli znovu randomizovaní na režim užívania udržiavacej dávky upadacitinibu 15 mg alebo 30 mg jedenkrát denne alebo placeba v trvaní až 52 týždňov. Klinická aktivita ochorenia a príznaky Koprimárny cieľový ukazovateľ klinickej remisie v 52. týždni dosiahol významne vyšší podiel pacientov liečených upadacitinibom 15 mg a 30 mg, v porovnaní s placebom (obrázok 3, tabuľka 18). Obrázok 3 Podiel pacientov, ktorí dosiahli klinickú remisiu v štúdii udržiavacej dávky CD-3 Percento responderov a 95 % interval spoľahlivosti Týždne Placebo (N = 165) UPA 15 mg jedenkrát denne (N = 169) UPA 30 mg jedenkrát denne (N = 168) Patienti. ktorí dostávali upadacitinib 30 mg dosiahli v 52. týždni podľa skóre FACIT-F významne väčšie zmiernenie únavy oproti začiatku štúdie v porovnaní s placebom. Tabuľka 18 Podiel pacientov, ktorí splnili primárny a doplňujúce cieľové ukazovatele účinnosti v 52. týždni v štúdii udržiavacej dávky CD-3 Liečebná skupina PBO + N = 165 UPA15 mgN = 169 UPA30 mgN = 168 Rozdiel liečby 15 mg vs PBO(95 % CI) Rozdiel liečby 30 mg vs PBO(95 % CI) Koprimárne cieľové ukazovatele Klinická remisia a 14 % 36 % 46 % 22 % 32 % (14; 30) * (23; 40) * Predchádzajúce zlyhanie N = 126 N = 124 N = 127 24 % 34 % biologickej liečby 9 % 32 % 43 % (14; 33) (24; 44) Bez predchádzajúceho zlyhania N = 39 N = 45 N = 41 12 % 26 % biologickej liečby 33 % 44 % 59 % (-9; 33) (5; 47) Endoskopická odpoveď b 7 % 28 % 40 % 21 % 34 % (14; 28) * (26; 41) * Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby N = 1264 % N = 12423 % N = 12739 % 19 %(11; 27) 35 %(26; 44) Bez predchádzajúceho zlyhaniabiologickej liečby N = 3918 % N = 4540 % N = 4144 % 22 %(3; 41) 26 %(7; 45) Doplňujúce cieľové ukazovatele Klinická remisia podľa CDAI c 15 % 37 % 48 % 24 %(15; 32)* 33 %(24; 42)* Klinická odpoveď (CR-100) d 15 % 41 % 51 % 27 %(18; 36) * 36 %(28; 45) * Klinická remisia bez kortikosteroidov a,e 14 % 35 % 45 % 21 %(13; 30) * 30 %(21; 39) * Udržanie klinickej remisie a,f N = 10120 % N = 10550 % N = 10560 % 32 %(20; 44) * 40 %(28; 52) * Endoskopická remisia g 5 % 19 % 29 % 14 %(8; 21) * 24 %(16; 31) * Hojenie sliznice h N = 1644 % N = 16713 % N = 16824 % 10 %(4; 16) *** 21 %(14; 27) *** Hlboká remisia a,i 4 % 14 % 23 % 10 %(4; 16) ** 18 %(11; 25) * Skratky: PBO = placebo; UPA = upadacitinib+ Skupina na placebe zahŕňala pacientov, ktorí podľa SF/APS dosiahli klinickú odpoveď pri upadacitinibe 45 mg na konci štúdie úvodnej dávky a randomizovaných na užívanie placeba na začiatku štúdie udržiavacej dávky* p < 0,001; upravený rozdiel liečby (95 % CI)** p < 0,01; upravený rozdiel liečby (95 % CI)*** porovnanie nominálneho p < 0,001 UPA vs PBO, upravený rozdiel liečby (95 % CI)a Priemerné denné SF ≤ 2,8 a APS ≤ 1,0 a ani jedna z týchto hodnôt nebola väčšia ako na začiatku štúdieb Pokles SES-CD > 50 % od začiatku štúdie úvodnej dávky (alebo zníženie o najmenej 2 body od začiatku štúdie úvodnej dávky u pacientov s SES-CD 4 na začiatku štúdie úvodnej dávky)c CDAI < 150d Zníženie CDAI ≥ 100 bodov oproti východiskovej hodnotee 90 dní pred 52. týždňom bez kortikoidov a dosiahnutie klinickej remisie. V podskupine pacientov, ktorí užívali kortikosteroidy na začiatku indukčnej liečby, bolo 38 % (N = 63) v skupines upadacitinibom 15 mg, 38 % (N = 63) v skupine s upadacitinibom 30 mg a 5 % (N = 61) na placebe bez kortikoidov 90 dní pred 52. týždňom a v klinickej remisiif Definované ako dosiahnutie klinickej remisie v 52. týždni u pacientov, ktorí dosiahli klinickú remisiu pri vstupe do štúdie udržiavacej dávkyg SES-CD ≤ 4 a zníženie o najmenej 2 body oproti východiskovej hodnote a v žiadnej jednotlivej premennej podskóre > 1h SES-CD podskóre ulcerovaného povrchu 0 u pacientov s SES-CD podskóre ulcerovaného povrchu≥ 1 na začiatkui Klinická remisia a endoskopická remisia Pacienti, ktorí nedosiahli podľa SF/APS klinickú odpoveď v 12. týždni úvodnej liečby upadacitinibom v CD-1 a CD-2 (122 pacientov), dostávali upadacitinib 30 mg jedenkrát denne počas ďalších 12 týždňov. Z týchto pacientov dosiahlo klinickú odpoveď v 24. týždni 53 %. Z pacientov, ktorí odpovedali počas obdobia predĺženej liečby a pokračovali v užívaní udržiavacej liečby upadacitinibom 30 mg, dosiahlo v 52. týždni klinickú remisiu 25 % a endoskopickú odpoveď 22 %. Endoskopické vyšetrenie V CD-3 bol významne vyšší podiel pacientov liečených upadacitinibom 15 mg a 30 mg v porovnaní s placebom, ktorí dosiahli koprimárny cieľový ukazovateľ endoskopickej odpovede v 52. týždni (tabuľka 18). Okrem endoskopických cieľových ukazovateľov opísaných v tabuľke 18 dosiahol v 52. týždni skóre SES-CD 0-2 vyšší podiel pacientov liečených upadacitinibom 15 mg a 30 mg (11 % resp. 21 %) v porovnaní s placebom (3 %). Endoskopická remisia bez kortikosteroidov sa u pacientov, ktorí užívali steroidy na začiatku štúdie, dosiahla v 52. týždni u vyššieho podielu pacientov liečených upadacitinibom 15 mg a 30 mg (17 % resp. 25 %) v porovnaní s placebom (3 %). Zahojenie mimočrevných prejavov Zahojenie mimočrevných prejavov sa v 52. týždni pozorovalo u vyššieho podielu pacientov liečených upadacitinibom 15 mg (25 %) a u významne vyššieho podielu pacientov liečených upadacitinibom 30 mg (36 %) v porovnaní s placebom (15 %). Záchranná liečba Pacienti v CD-3, u ktorých sa prejavila nedostatočná odpoveď alebo strata odpovede počas udržiavacej liečby boli vhodní na užívanie záchrannej liečby upadacitinibom 30 mg. Z pacientov, ktorí boli randomizovaní do skupiny s upadacitinibom 15 mg a dostávali záchrannú liečbu upadacitinib 30 mg počas najmenej 12 týždňov, dosiahlo klinickú odpoveď podľa SF/APS 84 % (76/90) a klinickú remisiu 12 týždňov po začatí záchrannej liečby 48 % (43/90). Výsledky týkajúce sa kvality života súvisiacej so zdravím Pacienti liečení upadacitinibom dosiahli v porovnaní s placebom väčšie zlepšenie v kvalite života súvisiacej so zdravím (health-related quality of life, HRQOL) meranej pomocou celkového skóre Dotazníka pre zápalové ochorenia čreva (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ). Zlepšenia sa pozorovali vo všetkých 4 doménach skóre: systémové príznaky (vrátane únavy) a črevné príznaky (vrátane bolesti brucha a nutkania na urgentnú stolicu), ako aj sociálne a emocionálne fungovanie. Zmeny celkového skóre IBDQ v 12. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou pri upadacitinibe 45 mg jedenkrát denne v porovnaní s placebom boli 46,0 resp. 21,6 v CD-1 a 46,3 resp. 24,4 v CD-2. Zmeny celkového skóre IBDQ v 52. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou boli 59,3; 64,5 a 46,4 u pacientov liečených jedenkrát denne upadacitinibom 15 mg, 30 mg resp. placebom. Pediatrická populácia V troch globálnych štúdiách fázy 3 bolo randomizovaných celkom 542 dospievajúcich vo veku 12 až 17 rokov so stredne ťažkou až ťažkou atopickou dermatitídou, z ktorých 344 bolo hodnotených v rámci primárnej analýzy. Dospievajúci v primárnej analýze boli randomizovaní tak, aby dostávali buď 15 mg (N = 114), alebo 30 mg (N = 114) upadacitinibu, alebo zodpovedajúce placebo (N = 116 ) v monoterapii alebo v kombinácii s lokálnymi kortikosteroidmi. Účinnosť bola konzistentná medzi dospievajúcimi a dospelými. Bezpečnostný profil u dospievajúcich bol všeobecne podobný ako u dospelých, so zvýšeniami závislými od dávky, pokiaľ ide o mieru výskytu niektorých nežiaducich udalostí vrátane neutropénie a herpes zoster. V prípade oboch dávok bola miera výskytu neutropénie mierne vyššia u dospievajúcich v porovnaní s dospelými. V prípade oboch dávok bola miera výskytu herpes zoster vyššia u dospelých v porovnaní s dospievajúcimi. Tabuľka 19 Výsledky účinnosti upadacitinibu u dospievajúcich v 16. týždni Štúdia MEASURE UP 1 MEASURE UP 2 AD UP Liečebná skupina PBO UPA15 mg UPA30 mg PBO UPA15 mg UPA30 mg PBO + TCS UPA15 mg+ TCS UPA30 mg + TCS Počet randomizovanýchdospievajúcich jedincov 40 42 42 36 33 35 40 39 37 % respondentov (95 % CI) vIGA-AD 0/1 a,b 8(0,16) 38(23,53) 69(55,83) 3(0,8) 42(26,59) 62(46,79) 8(0,16) 31(16,45) 65(50,80) EASI 75 a 8(0,17) 71(58,85) 83(72,95) 14(3,25) 67(51,83) 74(59,90) 30(16,44) 56(41,72) 76(62,90) Najhoršie svrbenie NRS c (≥ 4-bodové zlepšenie) 15(4,27) 45(30,60) 55(40,70) 3(0,8) 33(16,50) 50(33,67) 13(2,24) 42(26,58) 55(38,72) Skratky: UPA = upadacitinib (RINVOQ); PBO = placeboJedinci, ktorým bola podaná záchranná liečba alebo u ktorých chýbali údaje, boli hodnotení ako neodpovedajúci na liečbu.a Na základe počtu randomizovaných jedincovb Respondent bol definovaný ako pacient so skóre vIGA-AD 0 alebo 1 („čistý“ alebo „takmer čistý“) so znížením o ≥ 2 body na ordinálnej stupnici 0 až 4.c Výsledky uvedené v podskupine pacientov vhodných na posúdenie (pacienti s najhorším svrbením NRS≥ 4 na začiatku). Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom RINVOQ v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri chronickej idiopatickej artritíde (zahŕňajúcej reumatoidnú artritídu, psoriatickú artritídu, spondyloartritídu a juvenilnú idiopatickú artritídu), atopickej dermatitíde, ulceróznej kolitíde a Crohnovej chorobe (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).

⚠️ Upozornenia

Upadacitinib sa má používať iba vtedy, ak nie sú k dispozícii žiadne vhodné liečebné alternatívy u pacientov: vo veku 65 rokov a starších; s aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením v anamnéze alebo inými kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi (ako sú súčasní alebo bývalí dlhodobí fajčiari); s rizikovými faktormi malignity (napr.‍‍‍‍‍‍‍ súčasná malignita alebo malignita v anamnéze). Použitie u pacientov vo veku 65 rokov a starších Vzhľadom na zvýšené riziko MACE, malignít, závažných infekcií a úmrtnosti zo všetkých príčin u pacientov vo veku 65 rokov a starších, ktoré sa pozorovalo vo veľkej randomizovanej štúdii tofacitinibu (iný inhibítor Janusovej kinázy (JAK)), sa má upadacitinib používať u týchto pacientov iba vtedy, ak nie sú k dispozícii žiadne vhodné liečebné alternatívy. U pacientov vo veku 65 rokov a starších je pri upadacitinibe 30 mg jedenkrát denne zvýšené riziko nežiaducich reakcií. V dôsledku toho je odporúčaná dávka pri dlhodobom používaní v tejto skupine pacientov 15 mg jedenkrát denne (pozri časti 4.2 a 4.8 ). Imunosupresíva Kombinácia s inými silnými imunosupresívami ako je napr. azatioprín, 6-merkaptopurín, cyklosporín, takrolimus a biologické DMARD alebo s inými inhibítormi JAK nebola v klinických štúdiách hodnotená a neodporúča sa, pretože nie je možné vylúčiť riziko aditívnej imunosupresie. Závažné infekcie U pacientov, ktorí užívali upadacitinib, boli hlásené závažné a niekedy fatálne infekcie. Najčastejšie závažné infekcie hlásené pri upadacitinibe zahŕňali pneumóniu (pozri časť 4.8 ) a celulitídu. U pacientov, ktorí užívali upadacitinib, boli hlásené prípady bakteriálnej meningitídy a sepsy. Spomedzi oportúnnych infekcií boli pri upadacitinibe hlásené tuberkulóza, multidermatomálny herpes zoster, orálna/ezofageálna kandidóza a kryptokokóza. Upadacitinib sa nemá začať podávať pacientom s aktívnou závažnou infekciou vrátane lokalizovaných infekcií (pozri časť 4.3 ). Pred začatím liečby upadacitinibom zvážte jej riziká a prínosy u pacientov: s chronickou alebo opakujúcou sa infekciou ktorí mali tuberkulózu so závažnou alebo oportúnnou infekciou v anamnéze ktorí sa zdržiavali v oblastiach alebo cestovali do oblastí endemickej tuberkulózy alebo endemických mykóz alebo so základnými stavmi, ktoré u nich môžu predisponovať na vznik infekcie. Pacienti majú byť pozorne sledovaní na výskyt prejavov a príznakov infekcie počas liečby a po liečbe upadacitinibom. Ak sa u pacienta objaví závažná alebo oportúnna infekcia, liečba upadacitinibom sa má prerušiť. Pacient, u ktorého sa počas liečby upadacitinibom objaví nová infekcia, má podstúpiť okamžité a kompletné diagnostické vyšetrenie vhodné pre pacienta s oslabeným imunitným systémom; má sa začať s vhodnou antimikrobiálnou liečbou, pacient má byť pozorne sledovaný a ak pacient nereaguje na antimikrobiálnu liečbu, liečba upadacitinibom sa má prerušiť. Liečba upadacitinibom sa má opätovne začať hneď, ako je infekcia zvládnutá. Pri upadacitinibe 30 mg bol pozorovaný vyšší výskyt závažných infekcií v porovnaní s upadacitinibom 15 mg. Keďže je vo všeobecnosti vyšší výskyt infekcií u starších osôb a diabetickej populácie, pri liečbe starších osôb a pacientov s diabetom sa musí postupovať opatrne. U pacientov vo veku 65 rokov a starších sa má upadacitinib použiť iba vtedy, ak nie sú k dispozícii žiadne vhodné liečebné alternatívy (pozri časť 4.2 ). Tuberkulóza Pred začatím liečby upadacitinibom je potrebné vykonať u pacientov vyšetrenie na tuberkulózu (TBC). Upadacitinib sa nemá podávať pacientom s aktívnou TBC (pozri časť 4.3 ). Pred začatím liečby upadacitinibom sa má u pacientov s predtým neliečenou latentnou TBC alebo u pacientov s rizikovými faktormi pre infekciu TBC zvážiť antituberkulózna liečba. Pri rozhodovaní o tom, či je vhodné začať antituberkulóznu liečbu pacienta, sa odporúča konzultácia s lekárom so skúsenosťami s liečbou TBC. Pred začatím liečby je potrebné pacientov sledovať na výskyt prejavov a príznakov TBC vrátane pacientov s negatívnym výsledkom vyšetrenia na latentnú infekciu TBC. Reaktivácia vírusov V klinických štúdiách bola hlásená reaktivácia vírusov vrátane prípadov reaktivácie herpesového vírusu (napr. herpes zoster) (pozri časť 4.8 ). Zdá sa, že riziko herpes zoster je vyššie u japonských pacientov liečených upadacitinibom. Ak sa u pacienta objaví herpes zoster, má sa zvážiť prerušenie liečby upadacitinibom dovtedy, kým epizóda neodznie. Pred začatím a počas liečby upadacitinibom sa má vykonať vyšetrenie na vírusovú hepatitídu a má sa sledovať reaktivácia. Pacienti s pozitívnym výsledkom vyšetrenia na protilátky hepatitídy C a RNA vírusu hepatitídy C boli z klinických štúdií vylúčení. Pacienti s pozitívnym výsledkom vyšetrenia na povrchový antigén hepatitídy B a DNA vírusu hepatitídy B boli z klinických štúdií vylúčení. Ak sa počas užívania upadacitinibu zistí DNA vírusu hepatitídy B, je potrebné poradiť sa s hepatológom. Vakcinácia Nie sú dostupné žiadne údaje týkajúce sa odpovede na očkovanie živými vakcínami u pacientov užívajúcich upadacitinib. Použitie živých atenuovaných vakcín počas liečby upadacitinibom alebo krátko pred ňou sa neodporúča. Pred začatím liečby upadacitinibom sa odporúča, aby pacienti absolvovali všetky očkovania vrátane profylaktických vakcinácií proti vírusu herpes zoster v súlade so súčasnými smernicami pre imunizáciu (pozri časť 5.1 ). Malignita Lymfóm a iné malignity boli hlásené u pacientov dostávajúcich inhibítory JAK vrátane upadacitinibu. Vo veľkej randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii tofacitinibu (ďalší inhibítor JAK) u pacientov s reumatoidnou artritídou vo veku 50 rokov a starších s najmenej jedným ďalším kardiovaskulárnym rizikovým faktorom, bol u pacientov liečených tofacitinibom v porovnaní s inhibítormi tumor nekrotizujúceho faktora (tumour necrosis factor, TNF) pozorovaný vyšší výskyt malignít, najmä rakoviny pľúc, lymfómu a nemelanómovej rakoviny kože (non-melanoma skin cancer, NMSC). Pri užívaní upadacitinibu 30 mg bol pozorovaný vyšší výskyt malignít v porovnaní s upadacitinibom 15 mg. U pacientov vo veku 65 rokov a starších, u pacientov, ktorí sú súčasní alebo bývalí dlhodobí fajčiari, alebo u pacientov s inými malígnymi rizikovými faktormi (napr. súčasná malignita alebo malignita v anamnéze) sa má upadacitinib používať, iba ak nie sú k dispozícii žiadne vhodné liečebné alternatívy. Nemelanómová rakovina kože (NMSC) U pacientov liečených upadacitinibom boli hlásené prípady NMSC (pozri časť 4.8 ). Vyšší výskyt NMSC bol pozorovaný u pacientov liečených upadacitinibom 30 mg v porovnaní s pacientmi liečenými upadacitinibom 15 mg. U všetkých pacientov, najmä u pacientov so zvýšeným rizikom vzniku rakoviny kože sa odporúča pravidelné vyšetrenie kože. Hematologické abnormality V klinických skúšaniach sa u ≤ 1 % pacientov hlásil celkový počet neutrofilov (ANC) < 1 x 10 9 buniek/l, celkový počet lymfocytov (ALC) < 0,5 x 10 9 buniek/l a hladina hemoglobínu < 8 g/dl (pozri časť 4.8 ). S liečbou sa nemá začínať alebo liečba sa má dočasne prerušiť u pacientov s ANC < 1 x 10 9 buniek/l, ALC < 0,5 x 10 9 buniek/l alebo hladinou hemoglobínu < 8 g/dl, pozorovaných počas rutinných vyšetrení pacientov (pozri časť 4.2 ). Gastrointestinálne perforácie Prípady divertikulitídy a gastrointestinálnych perforácií boli hlásené v klinických skúšaniach a zo zdrojov po uvedení lieku na trh (pozri časť 4.8 ). Upadacitinib sa má používať s opatrnosťou u pacientov s rizikom gastrointestinálnej perforácie (napr. pacientov s divertikulárnou chorobou, divertikulitídou v anamnéze alebo tých, ktorí užívajú nesteroidné protizápalové lieky (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAID), kortikosteroidy alebo opioidy). Pacienti s aktívnou Crohnovou chorobou majú zvýšené riziko vzniku črevnej perforácie. Pacienti s novým nástupom abdominálnych prejavov a symptómov majú byť ihneď vyšetrení, aby sa včas rozpoznala divertikulitída alebo gastrointestinálna perforácia. Závažné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti V klinických štúdiách s upadacitinibom boli pozorované udalosti MACE. Vo veľkej randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii tofacitinibu (ďalší inhibítor JAK) u pacientov s reumatoidnou artritídou vo veku 50 rokov a starších s najmenej jedným ďalším kardiovaskulárnym rizikovým faktorom, bol u pacientov liečených tofacitinibom v porovnaní s pacientmi liečenými inhibítormi TNF pozorovaný vyšší výskyt MACE, definovaný ako kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny infarkt myokardu (IM) a nefatálna mozgová príhoda. U pacientov vo veku 65 rokov a starších, u pacientov, ktorí sú súčasní alebo bývalí dlhodobí fajčiari a u pacientov s aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením alebo inými kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi v anamnéze, sa má preto upadacitinib používať, iba ak nie sú k dispozícii žiadne vhodné liečebné alternatívy (pozri časť 4.2 ). Lipidy Liečba upadacitinibom bola spojená so zvýšeniami lipidových parametrov v závislosti od dávky, vrátane celkového cholesterolu, cholesterolu s nízkou hustotou lipoproteínov (LDL) a cholesterolu s vysokou hustotou lipoproteínov (HDL) (pozri časť 4.8 ). Zvýšené hladiny LDL cholesterolu poklesli na hladiny pred liečbou v reakcii na liečbu statínmi, aj keď sú dôkazy obmedzené. Vplyv týchto zvýšení lipidových parametrov na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu nebol stanovený (pokyny na monitorovanie pozri časť 4.2 ). Zvýšenia pečeňových transamináz Liečba upadacitinibom bola v porovnaní s placebom spojená so zvýšeným výskytom zvýšení pečeňových enzýmov (pozri časť 4.8 ). Pečeňové transaminázy sa majú vyhodnotiť na začiatku liečby a následne v súlade so štandardnou starostlivosťou o pacienta. Na identifikáciu možných prípadov poškodenia pečene, vyvolaného liekom, sa odporúča bezodkladné vyšetrenie príčiny zvýšenia pečeňových enzýmov. Ak sa počas rutinného vyšetrenia pacienta pozorujú zvýšenia ALT alebo AST a existuje podozrenie na poškodenie pečene vyvolané liekom, liečba upadacitinibom sa má prerušiť dovtedy, kým sa táto diagnóza nevylúči. Venózna tromboembólia V klinických skúšaniach s upadacitinibom sa pozorovali prípady hlbokej žilovej trombózy (deep venous thrombosis, DVT) a pľúcnej embólie (pulmonary embolism, PE). Vo veľkej randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii tofacitinibu (ďalší inhibítor JAK) u pacientov s reumatoidnou artritídou vo veku 50 rokov a starších s najmenej jedným ďalším kardiovaskulárnym rizikovým faktorom bol u pacientov liečených tofacitinibom v porovnaní s pacientmi liečenými inhibítormi TNF pozorovaný vyšší výskyt VTE vrátane DVT a PE v závislosti od dávky. U pacientov s rizikovými faktormi kardiovaskulárnej udalosti alebo malignity (pozri tiež časť 4.4 „Závažné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti“ a „Malignita”) sa má upadacitinib používať, iba ak nie sú k dispozícii žiadne vhodné liečebné alternatívy. U pacientov so známymi rizikovými faktormi pre VTE inými ako rizikové faktory kardiovaskulárnej udalosti alebo malignity sa má upadacitinib používať s opatrnosťou. Medzi rizikové faktory VTE iné ako rizikové faktory kardiovaskulárnej udalosti alebo malignity patrí predchádzajúce VTE, pacienti podstupujúci závažný chirurgický zákrok, imobilizácia, používanie kombinovanej hormonálnej antikoncepcie alebo hormonálnej substitučnej terapie a vrodená porucha koagulácie. Počas liečby upadacitinibom je potrebné u pacientov pravidelne prehodnocovať riziko VTE. Pacientov s prejavmi a príznakmi VTE je potrebné ihneď vyšetriť a liečbu sa má prerušiť u pacientov s podozrením na VTE bez ohľadu na dávku. Oklúzia sietnicovej žily U pacientov liečených inhibítormi JAK vrátane upadacitinibu bola hlásená oklúzia sietnicovej žily. Pacientom sa má odporučiť, aby okamžite vyhľadali lekársku pomoc v prípade, že sa u nich vyskytnú príznaky naznačujúce oklúziu sietnicovej žily. Reakcie z precitlivenosti U pacientov dostávajúcich upadacitinib boli hlásené závažné reakcie z precitlivenosti, ako je anafylaxia a angioedém. V prípade výskytu klinicky významnej reakcie z precitlivenosti sa musí prerušiť liečba upadacitinibom a musí sa začať vhodná liečba (pozri časti 4.3 a 4.8 ). Hypoglykémia u pacientov liečených na diabetes U pacientov, užívajúcich lieky na diabetes boli hlásené po začatí liečby inhibítormi JAK vrátane upadacitinibu prípady hypoglykémie. V prípade výskytu hypoglykémie môže byť potrebná úprava dávky antidiabetických liekov. Zvyšky lieku v stolici Vyskytli sa hlásenia o výskyte zvyškov lieku v stolici alebo vo vývode zo stómie u pacientov užívajúcich upadacitinib. Väčšina hlásení opisovala anatomické (napr. ileostómia, kolostómia, resekcia čreva) alebo funkčné gastrointestinálne stavy so skráteným časom gastrointestinálnej pasáže. Pacienti majú byť poučení, aby sa obrátili na svojho zdravotníckeho pracovníka, ak opakovane pozorujú zvyšky lieku. Pacienti majú byť klinicky sledovaní a v prípade nedostatočnej terapeutickej odpovede sa má zvážiť alternatívna liečba. Obrovskobunková arteritída Upadacitinib v monoterapii sa nemá používať na liečbu akútnych relapsov, pretože sa nestanovila účinnosť v tomto stave. Kortikosteroidy sa majú podávať podľa lekárskeho posúdenia a odporučených postupov.

RINVOQ 15 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

User Reviews