Maviret 100 mg/40 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, priamo pôsobiace antivirotiká, ATC kód: J05AP57 Mechanizmus účinku Maviret je fixná kombinácia dvoch pangenotypových, priamo pôsobiacich antivirotík, menovite glekapreviru (inhibítor proteázy NS3/4A) a pibrentasviru (inhibítor NS5A) cielených proti viacerým krokom životného cyklu vírusu HCV. Glekaprevir Glekaprevir je pangenotypovým inhibítorom proteázy HCV NS3/4A, ktorá je nevyhnutná pre proteolytické štiepenie kódovaného polyproteínu HCV (do zrelej formy proteínov NS3, NS4A, NS4B, NS5A, a NS5B) a je nevyhnutná pre vírusovú replikáciu. Pibrentasvir Pibrentasvir je pangenotypový inhibítor proteínu HCV NS5A, ktorý je nevyhnutný pre replikáciu vírusovej RNA a pre zoskupovanie viriónov. Mechanizmus účinku pibrentasviru bol charakterizovaný na základe antivírusovej aktivity bunkovej kultúry a štúdií mapovania rezistencie na liek. Antivírusová aktivita Hodnoty EC50 pre glekaprevir a pibrentasvir proti replikónom s úplnou dĺžkou alebo chimérickým replikónom kódujúcim sekvencie NS3 alebo NS5A z bunkových kultúr sú uvedené v tabuľke 5. Tabuľka 5. Aktivita glekapreviru a pibrentasviru proti replikónovým bunkovým kultúram HCV genotypu 1-6 Podtyp HCV Glekaprevir EC50, nM Pibrentasvir EC50, nM 1a 0,85 0,0018 1b 0,94 0,0043 2a 2,2 0,0023 2b 4,6 0,0019 3a 1,9 0,0021 4a 2,8 0,0019 5a NA 0,0014 6a 0,86 0,0028 NA = nie je k dispozícii Aktivita glekapreviru in vitro bola tiež študovaná v biochemickom teste s podobne nízkymi hodnotami IC 50 naprieč všetkými genotypmi. Hodnoty EC50 pre glekaprevir a pibrentasvir voči chimérickým replikónom kódujúcim sekvencie NS3 alebo NS5A z klinických izolátov sú uvedené v tabuľke 6. Tabuľka 6. Aktivita glekapreviru a pibrentasviru proti prechodným replikónom obsahujúcim NS3 alebo NS5A z klinických izolátov HCV genotypu 1-6 Podtyp HCV Glekaprevir Pibrentasvir Počet klinických izolátov Medián EC50, nM (rozsah) Počet klinických izolátov Medián EC50, nM (rozsah) 1a 11 0,08(0,05 – 0,12) 11 0,0009(0,0006 – 0,0017) 1b 9 0,29(0,20 – 0,68) 8 0,0027(0,0014 – 0,0035) 2a 4 1,6(0,66 – 1,9) 6 0,0009(0,0005 – 0,0019) 2b 4 2,2(1,4 – 3,2) 11 0,0013(0,0011 – 0,0019) 3a 2 2,3(0,71 – 3,8) 14 0,0007(0,0005 – 0,0017) 4a 6 0,41(0,31 – 0,55) 8 0,0005(0,0003 – 0,0013) 4b NA NA 3 0,0012(0,0005 – 0,0018) 4d 3 0,17(0,13 – 0,25) 7 0,0014(0,0010 – 0,0018) 5a 1 0,12 1 0,0011 6a NA NA 3 0,0007(0,0006 – 0,0010) 6e NA NA 1 0,0008 6p NA NA 1 0,0005 NA = nie je k dispozícii Rezistencia V bunkovej kultúre Aminokyselinové substitúcie v NS3 alebo NS5A vybrané v bunkovej kultúre alebo dôležité pre triedu inhibítora boli fenotypicky charakterizované na replikónoch. Substitúcie dôležité pre triedu proteázových inhibítorov HCV na pozíciách 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 alebo 170 v NS3 nemali žiadny vplyv na aktivitu glekapreviru. Substitúcie na aminokyselinovej pozícii 168 v NS3 nemali žiadny vplyv u genotypu 2, zatiaľ čo niektoré substitúcie na pozícii 168 znížili citlivosť na glekaprevir až na 55-násobok (genotypy 1, 3, 4) alebo znížili citlivosť viac ako 100-násobne (genotyp 6). Niektoré substitúcie na pozícii 156 znížili citlivosť na glekaprevir (genotypy 1 až 4) viac ako 100-násobne. Substitúcia na aminokyselinovej pozícii 80 neznížila citlivosť na glekaprevir s výnimkou Q80R u genotypu 3a, čo znížilo citlivosť na glekaprevir 21-násobne. Samostatné substitúcie dôležité pre triedu inhibítorov NS5A na pozíciách 24, 28, 30, 31, 58, 92 alebo 93 v NS5A u genotypov 1 až 6 nemali žiadny vplyv na aktivitu pibrentasviru. Konkrétne v prípade genotypu 3a, A30K alebo Y93H nemali žiadny vplyv na aktivitu pibrentasviru. Niektoré kombinácie substitúcií genotypov la a 3a (vrátane A30K + Y93H u genotypu 3a) preukázali zníženie citlivosti na pibrentasvir. V replikóne genotypu 3b znížila prítomnosť prirodzene sa vyskytujúcich polymorfizmov K30 a M31 v NS5A citlivosť na pibrentasvir 24-násobne v porovnaní s aktivitou pibrentasviru v replikóne genotypu 3a. V klinických štúdiách Štúdie u doteraz neliečených dospelých jedincov a u dospelých jedincov s predchádzajúcou liečbou peginterferónom (pegINF), ribavirínom (RBV) a/alebo sofosbuvirom s cirhózou alebo bez nej Dvadsaťdva z približne 2300 jedincov liečených Maviretom počas 8, 12 alebo 16 týždňov v registračných klinických štúdiách fázy 2 a 3 malo virologické zlyhanie (2 s infekciou genotypu 1, 2 s infekciou genotypu 2, 18 s infekciou genotypu 3). Z dvoch jedincov infikovaných genotypom 1, u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu, u jedného sa vyskytli substitúcie A156V v NS3 a Q30R/L31M/H58D v NS5A a u jedného Q30R/H58D (pričom Y93N bola prítomná na začiatku štúdie a po liečbe) v NS5A. U dvoch jedincov infikovaných genotypom 2 neboli pozorované žiadne substitúcie, ktoré by sa objavili počas liečby, v NS3 alebo NS5A (polymorfizmus M31 v NS5A bol prítomný na začiatku štúdie a po liečbe u oboch jedincov). Spomedzi 18 jedincov infikovaných genotypom 3 a liečených Maviretom počas 8, 12 alebo 16 týždňov, u ktorých prišlo k virologickému zlyhaniu, boli u 11 jedincov pozorované substitúcie Y56H/N, Q80K/R, A156G alebo Q168L/R v NS3, ktoré sa objavili počas liečby. A166S alebo Q168R boli prítomné na začiatku štúdie a po liečbe u 5 jedincov. U16 jedincov boli v NS5A pozorované substitúcie M28G, A30G/K, L31F, P58T alebo Y93H v NS5A, ktoré sa objavili počas liečby, a u 13 jedincov bola A30K (n = 9) alebo Y93H (n = 5) prítomná na začiatku štúdie a po liečbe. Štúdie u dospelých jedincov s kompenzovanou cirhózou alebo bez nej, ktorí boli predtým liečení proteázovými inhibítormi NS3/4A a/alebo NS5A inhibítormi Desať zo 113 jedincov liečených Maviretom v štúdii MAGELLAN-1 počas 12 alebo 16 týždňov malo virologické zlyhanie. Z 10 jedincov infikovaných genotypom 1 s virologickým zlyhaním boli u 7 jedincov pozorované počas liečby substitúcie V36A/M, R155K/T, A156G/T/V alebo D168A/T v NS3. Päť z 10 malo kombinácie V36M, Y56H, R155K/T alebo D168A/E v NS3 na začiatku štúdie a po liečbe. Všetci jedinci s virologickým zlyhaním infikovaní genotypom 1 mali na začiatku štúdie jednu alebo viac NS5A substitúcií L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, P32 delécia, H58C/D alebo Y93H, s ďalšími substitúciami M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D alebo Y93H v NS5A, ktoré sa objavili počas liečby u 7 jedincov v čase zlyhania. Trinásti zo 177 jedincov s chronickou infekciou HCV GT1 (všetci jedinci s virologickým zlyhaním mali infekciu GT1a), ktorí boli predtým liečení inhibítorom NS5A + SOF a v štúdii B16-439 boli týždňov (9 z 13) alebo 16 týždňov (4 z 13) liečení Maviretom, mali virologické zlyhanie. Spomedzi virologických zlyhaní boli u 4 jedincov pozorované v čase zlyhania NS3 substitúcie, ktoré sa objavili počas liečby: A156V (n = 2) alebo R155W + A156G (n = 2); 3 zo 4 jedincov mali tiež Q80K na začiatku štúdie a v čase zlyhania. 12 z 13 virologických zlyhaní malo na začiatku štúdie jeden alebo viac NS5A polymorfizmov detegovaných na aminokyselinových pozíciách (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q alebo Y93H/N) a u 10 z 13 sa objavili v čase zlyhania liečby ďalšie NS5A substitúcie (M28A/S/T (n = 3), Q30N (n = 1), L31M/V (n = 2), P32del (n = 1), H58D (n = 4), E62D (n = 1)). Vplyv východiskových polymorfizmov aminokyselín HCV na odpoveď na liečbu Uskutočnila sa súhrnná analýza doteraz neliečených jedincov a dospelých jedincov s predchádzajúcou liečbou pegylovaným interferónom, ribavirínom a/alebo sofosbuvirom, ktorí dostávali Maviret v klinických štúdiách fázy 2 a fázy 3 s cieľom preskúmať spojitosť medzi polymorfizmami na začiatku štúdie a výsledkom liečby a opísať substitúcie pozorované pri virologickom zlyhaní. Východiskové polymorfizmy súvisiace s referenčnou sekvenciou špecifickou pre daný podtyp na aminokyselinových pozíciách 155, 156 a 168 v NS3 a 24, 28, 30, 31, 58, 92 a 93 v NS5A boli vyhodnotené pri 15- percentnom detekčnom prahu pomocou sekvenovania novej generácie. Východiskové polymorfizmy v NS3 boli detegované u 1,1 % (9/845); 0,8 % (3/398); 1,6 % (10/613); 1,2 % (2/164); 41,9 % (13/31) a 2,9 % (1/34) jedincov s infekciou HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 a 6 v uvedenom poradí. Východiskové polymorfizmy v NS5A boli detegované u 26,8 % (225/841); 79,8 % (331/415); 22,1 % (136/615); 49,7 % (80/161); 12,9 % (4/31) a 54,1 % (20/37) jedincov s infekciou HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 a 6 v uvedenom poradí. Genotyp 1, 2, 4, 5 a 6: Východiskové polymorfizmy pri genotype 1, 2, 4, 5 a 6 nemali žiadny vplyv na výsledok liečby. Genotyp 3: U jedincov, ktorí dostávali odporúčaný režim (n = 313), východiskové polymorfizmy v NS5A (vrátane Y93H) alebo NS3 nemali významný vplyv na výsledky liečby. Všetci jedinci (15/15) s Y93H a 77 % (17/22) s východiskovým A30K v NS5A dosiahli SVR12. Celková prevalencia východiskových A30K a Y93H bola 7,0 % a 4,8 % v uvedenom poradí. Schopnosť vyhodnotiť vplyv východiskových polymorfizmov v NS5A bola obmedzená u jedincov bez predchádzajúcej liečby s cirhózou a predtým liečených jedincov z dôvodu nízkej prevalencie A30K (3,0 %; 4/132) alebo Y93H (3,8 %; 5/132). Skrížená rezistencia Údaje in vitro naznačujú, že väčšina substitúcií súvisiacich s rezistenciou v NS5A na aminokyselinových pozíciách 24, 28, 30, 31, 58, 92 alebo 93, ktoré spôsobujú rezistenciu na ombitasvir, daklatasvir, ledipasvir, elbasvir alebo velpatasvir, zostala citlivá na pibrentasvir. Niektoré kombinácie substitúcií v NS5A na týchto pozíciách ukázali zníženie citlivosti na pibrentasvir. Glekaprevir bol plne aktívny proti substitúciám asociovanými s rezistenciou v NS5A, zatiaľ čo pibrentasvir bol plne aktívny proti substitúciám asociovanými s rezistenciou v NS3. Tak glekaprevir, ako aj pibrentasvir boli plne aktívne proti substitúciám asociovanými s rezistenciou na nukleotidové a nenukleotidové inhibítory NS5B. Klinická účinnosť a bezpečnosť V tabuľke 7 sú zhrnuté klinické štúdie uskutočnené s Maviretom u dospelých a dospievajúcich jedincov s infekciou HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6. Tabuľka 7: Klinické štúdie uskutočnené s Maviretom u jedincov s infekciou HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 Genotyp (GT) Klinická štúdia Súhrn dizajnu štúdie TN a PRS-TE jedinci bez cirhózy GT1 ENDURANCE-1a Maviret počas 8 týždňov (n = 351) alebo 12 týždňov (n = 352) SURVEYOR-1 Maviret počas 8 týždňov (n = 34) GT2 ENDURANCE-2 Maviret (n = 202) alebo placebo (n = 100) počas 12 týždňov SURVEYOR-2 b Maviret počas 8 týždňov (n = 199) alebo 12 týždňov (n = 25) GT3 ENDURANCE-3 Maviret počas 8 týždňov (n = 157) alebo 12 týždňov (n = 233) Sofosbuvir + daklatasvir počas 12 týždňov (n = 115) SURVEYOR-2 Maviret počas 8 týždňov (iba TN, n = 29) alebo 12 týždňov (n = 76) alebo 16 týždňov (len TE, n = 22) GT4, 5, 6 ENDURANCE-4 Maviret počas 12 týždňov (n = 121) ENDURANCE- 5,6 Maviret počas 8 týždňov (n = 75) SURVEYOR-1 Maviret počas 12 týždňov (n = 32) SURVEYOR-2 c Maviret počas 8 týždňov (n = 58) GT1-6 VOYAGE-1 f Maviret počas 8 týždňov (GT1, 2, 4, 5 a 6 a GT3 TN) (n = 356) alebo 16 týždňov (len GT3 TE) (n = 6) TN a PRS-TE jedinci s cirhózou GT1, 2, 4, 5,6 EXPEDITION-1 Maviret počas 12 týždňov (n = 146) GT3 SURVEYOR-2 d Maviret počas 12 týždňov (iba TN, n = 64) alebo 16 týždňov (len TE, n = 51) GT5, 6 ENDURANCE-5,6 Maviret počas 12 týždňov (n = 9) GT1-6 VOYAGE-2 f Maviret počas 12 týždňov (GT1, 2, 4, 5 a 6 a GT3 TN) (n = 157) alebo 16 týždňov (len GT3 TE) (n = 3) GT1-6 EXPEDITION-8 Maviret počas 8 týždňov (n = 343) (iba TN) Jedinci s CKD stupeň 3b, 4 a 5 s alebo bez cirhózy GT1-6 EXPEDITION-4 Maviret počas 12 týždňov (n = 104) GT1-6 EXPEDITION-5 Maviret počas 8 týždňov (n = 84) alebo 12 týždňov (n = 13) alebo 16 týždňov (n = 4) Jedinci liečení inhibítorom NS5A a/alebo PI s alebo bez cirhózy GT1, 4 MAGELLAN-1 e Maviret počas 12 týždňov (n = 66) alebo 16 týždňov (n = 47) GT1 B16-439 Maviret počas 12 týždňov (n = 78) alebo 16 týždňov (n = 78) alebo Maviret + RBV počas 12 týždňov (n = 21) g Jedinci súbežne infikovaní HCV/HIV-1 s alebo bez cirhózy GT1-6 EXPEDITION-2 Maviret počas 8 týždňov (n = 137) alebo 12 týždňov (n = 16) Jedinci s transplantovanou pečeňou alebo obličkami GT1-6 MAGELLAN-2 Maviret počas 12 týždňov (n=100) Dospievajúci jedinci (12 až < 18 rokov) GT1-6 DORA (časť 1) a Maviret počas 8 týždňov (n = 44) alebo 16 týždňov (n = 3) TN = predtým neliečení (treatment naïve), PRS-TE = predtým liečení (treatment experienced) (zahŕňa predchádzajúcu liečbu zahŕňajúcu pegIFN (alebo IFN) a/alebo RBV a/alebo sofosbuvir), PI = proteázový inhibítor (protease inhibitor), CKD = chronické ochorenie obličiek (chronic kidney disease) ENDURANCE-1 zahŕňala 33 jedincov súbežne infikovaných HIV-1. DORA zahŕňala 2 jedincov súbežne infikovaných HIV-1. GT2 zo SURVEYOR-2 častí 1 a 2 - Maviret počas 8 týždňov (n = 54) alebo 12 týždňov (n = 25); GT2 zo SURVEYOR-2 časť 4 - Maviret počas 8 týždňov (n = 145). GT3 bez cirhózy zo SURVEYOR-2 častí 1 a 2 - Maviret počas 8 týždňov (n = 29) alebo 12 týždňov (n = 54); GT3 bez cirhózy zo SURVEYOR-2 časť 3 - Maviret počas 12 týždňov (n = 22) alebo 16 týždňov (n = 22). GT3 s cirhózou zo SURVEYOR-2 časť 2 - Maviret počas 12 týždňov (n = 24) alebo 16 týždňov (n = 4); GT3 s cirhózou zo SURVEYOR-2 časť 3 - Maviret počas 12 týždňov (n = 40) alebo 16 týždňov (n = 47). GT1, 4 z MAGELLAN-1 časť 1 - Maviret počas 12 týždňov (n = 22); GT1, 4 z MAGELLAN-1 časť 2 - Maviret počas 12 týždňov (n = 44) alebo 16 týždňov (n = 47). VOYAGE-1 a VOYAGE-2 boli ázíjské regionálne štúdie. Maviret sa neodporúča na opätovnú liečbu pacientov s predchádzajúcou expozíciou inhibítorom NS3/4A a/alebo NS5A (pozri časť 4.4 ). Hodnoty HCV RNA v sére sa merali počas klinických štúdií s použitím testu Roche COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (verzia 2.0) s dolným limitom kvantifikácie (LLOQ) 15 IU/ml (s výnimkou SURVEYOR-1 a SURVEYOR-2, ktoré použili test Roche COBAS TaqMan real-time reverse transcriptase-PCR (RT-PCR) assay v. 2.0 s LLOQ 25 IU/ml). Trvalá virologická odpoveď (SVR12), definovaná ako HCV RNA menej ako LLOQ 12 týždňov po ukončení liečby, bola primárnym cieľovým ukazovateľom vo všetkých štúdiách na stanovenie vyliečenia z HCV. Klinické štúdie u jedincov bez predchádzajúcej liečby alebo u predtým liečených jedincov s cirhózou alebo bez nej Z 2 409 liečených dospelých jedincov s kompenzovaným ochorením pečene (s alebo bez cirhózy), ktorí neboli predtým liečení alebo s predchádzajúcou liečbou kombináciami peginterferónu, ribavirínu a/alebo sofosbuviru, s mediánom veku 53 rokov (rozsah: 19 až 88); 73,3 % bolo predtým neliečených, 26,7 % bolo predtým liečených kombináciou obsahujúcou buď sofosbuvir, ribavirín a/alebo peginterferón; 40,3 % malo HCV genotyp 1; 19,8 % malo HCV genotyp 2; 27,8 % malo HCV genotyp 3; 8,1 % malo HCV genotyp 4; 3,4 % malo HCV genotyp 5-6; 13,1 % bolo vo veku ≥ 65 rokov; 56,6 % bolo mužov; 6,2 % bolo černochov; 12,3 % malo cirhózu; 4,3 % malo závažné poškodenie funkcie obličiek alebo konečné štádium ochorenia obličiek; 20,0 % malo index telesnej hmotnosti najmenej 30 kg na m 2 ; 7,7 % malo súbežne infekciu HIV-1 a medián východiskovej hodnoty HCV RNA bol 6,2 log 10 IU/ml. Tabuľka 8: SVR12 u dospelých jedincov bez predchádzajúcej liečby a predtým liečených a peginterferónom, ribavirínom a/alebo sofosbuvirom s infekciou genotypu 1, 2, 4, 5 a 6, ktorí dostali odporúčanú dĺžku liečby (súhrnné údaje z ENDURANCE-1 b , SURVEYOR-1, -2 a EXPEDITION-1, 2 b , -4 a 8) Genotyp 1 Genotyp 2 Genotyp 4 Genotyp 5 Genotyp 6 SVR12 u jedincov bez cirhózy 8 týždňov 99,2 % (470/474) 98,1 % (202/206) 95,2 % (59/62) 100 % (2/2) 92,3 % (12/13) Výsledok pre jedincov bez SVR12 VF počas liečby 0,2 % (1/474) 0 % (0/206) 0 % (0/62) 0 % (0/2) 0 % (0/13) Relaps c 0 % (0/471) 1,0 % (2/204) 0 % (0/61) 0 % (0/2) 0 % (0/13) Ostatné d 0,6 % (3/474) 1,0 % (2/206) 4,8 % (3/62) 0 % (0/2) 7,7 % (1/13) SVR12 u jedincov s cirhózou 8 týždňov 97,8 %(226/231) 100 %(26/26) 100 %(13/13) 100 %(1/1) 100 %(9/9) 12 týždňov 96,8 % (30/31) 90,0 % (9/10) 100 % (8/8) --- 100 % (1/1) Výsledok pre jedincov bez SVR12 VF počas liečby 0 % (0/262) 0 % (0/36) 0 % (0/21) 0 % (0/1) 0 % (0/10) Relaps c 0,4 %(1/256) 0 %(0/35) 0 %(0/20) 0 %(0/1) 0 %(0/10) Ostatné d 1,9 % (5/262) 2,8 % (1/36) 0 % (0/21) 0 % (0/1) 0 % (0/10) VF = virologické zlyhanie (virologic failure) Percento jedincov s predchádzajúcou liečbou PRS je 26 %, 14 %, 24 %, 0 % a 13 % u genotypov 1, 2, 4, 5 a 6 v uvedenom poradí. Žiadny z jedincov s GT5 nebol TE-PRS a 3 jedinci GT6 boli TE-PRS. Zahŕňa celkovo 154 jedincov súbežne infikovaných HIV-1 v ENDURANCE-1 a EXPEDITION-2, ktorí dostali odporúčanú dĺžku liečby. Relaps je definovaný ako HCV RNA ≥ LLOQ po ukončení liečby u tých, ktorí dokončili liečbu. Zahŕňa jedincov, ktorí prerušili účasť v dôsledku nežiaducej udalosti, straty zo sledovania alebo odstúpili zo štúdie. Z jedincov infikovaných genotypom 1, 2, 4, 5 alebo 6 v konečnom štádiu ochorenia obličiek zaradených do štúdie EXPEDITION-4 dosiahlo 97,8 % (91/93) SVR12 bez virologických zlyhaní. Klinická štúdia u jedincov s infekciou genotypu 5 alebo 6 ENDURANCE-5,6 bola otvorená štúdia s účasťou 84 dospelých jedincov s infekciou HCV GT5 (N = 23) alebo 6 (N = 61) TN alebo TE-PRS. Jedinci bez cirhózy dostávali Maviret počas 8 týždňov a jedinci s kompenzovanou cirhózou dostávali Maviret počas 12 týždňov. U 84 liečených jedincov bol medián veku 59 rokov (rozsah 24 až 79); 27 % malo HCV genotypu 5; 73 % malo HCV genotypu 6; 54 % bolo žien, 30 % bolo belochov, 68 % bolo aziatov; 90 % nebolo predtým liečených na HCV; 11 % malo kompenzovanú cirhózu. Celková miera SVR12 bola 97,6 % (82/84). Miera SVR12 bola 95,7 % (22/23) u jedincov s infekciou GT5 a 98,4 % (60/61) u jedincov s infekciou GT6. U jedného TN jedinca infikovaného GT5 bez cirhózy prišlo k relapsu a u jedného TN jedinca s infekciou GT6 s kompenzovanou cirhózou sa zaznamenalo virologické zlyhanie počas liečby. Jedinci s infekciou genotypu 1, 2, 4, 5 alebo 6 s cirhózou, ktorí dostávali Maviret počas 8 týždňov Bezpečnosť a účinnosť Maviretu podávaného počas 8 týždňov predtým neliečených dospelých jedincov s genotypom 1, 2, 4, 5 alebo 6 s kompenzovanou cirhózou bola hodnotená v jednoramennej, otvorenej štúdii (EXPEDITION-8). U 280 liečených jedincov bol medián veku 60 rokov (rozsah: 34 až 88); 81,8 % malo HCV genotypu 1; 10 % malo HCV genotypu 2; 4,6 % malo HCV genotypu 4; 0,4 % malo HCV genotypu 5; 3,2 % malo HCV genotypu 6; 60 % bolo mužov; 9,6 % bolo černochov. Celková miera SVR12 bola 98,2 % (275/280). Nezaznamenali sa žiadne virologické zlyhania. Jedinci s infekciou genotypu 3 Účinnosť lieku Maviret u jedincov, predtým neliečených alebo s predchádzajúcou liečbou kombináciami peginterferónu, ribavirínu a/alebo sofosbuviru s chronickou infekciou hepatitídy C genotypu 3, bola preukázaná v klinickej štúdii ENDURANCE-3 (predtým neliečení dospelí bez cirhózy), EXPEDITION-8 (predtým neliečení dospelí s cirhózou) a SURVEYOR-2 časť 3 (dospelí s cirhózou a bez cirhózy a/alebo predtým liečení). ENDURANCE-3 bola parciálne randomizovaná, otvorená, aktívne kontrolovaná štúdia u predtým neliečených jedincov s infekciou genotypu 3. Jedinci boli randomizovaní (2:1) buď na liečbu Maviretom počas 12 týždňov, alebo kombináciou sofosbuviru a daklatasviru počas 12 týždňov; následne štúdia zahŕňala tretie rameno (ktoré nebolo randomizované) s Maviretom počas 8 týždňov. EXPEDITION-8 bola jednoramenná otvorená štúdia u predtým neliečených jedincov s kompenzovanou cirhózou a infekciou genotypu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, ktorí dostávali Maviret počas 8 týždňov. SURVEYOR-2 časť 3 bola otvorená štúdia, ktorá hodnotila účinnosť Maviretu u predtým liečených jedincov s infekciou genotypu 3 bez cirhózy a s kompenzovanou cirhózou počas 16 týždňov. Spomedzi predtým liečených jedincov u 46 % (42/91) zlyhal predchádzajúci režim obsahujúci sofosbuvir. Tabuľka 9: SVR12 u predtým neliečených jedincov infikovaných genotypom 3 bez cirhózy (ENDURANCE-3) SVR Maviret 8 týždňov N=157 Maviret 12 týždňov N=233 SOF+DCV 12 týždňov N=115 94,9 % (149/157) 95,3 % (222/233) 96,5 % (111/115) Rozdiel v liečbe -1,2 %;95 % interval spoľahlivosti (-5,6 % až 3,1 %) Rozdiel v liečbe -0,4 %;97,5 % interval spoľahlivosti (-5,4 % až 4,6 %) Výsledok pre jedincov bez SVR12 VF počas liečby 0,6 % (1/157) 0,4 % (1/233) 0 % (0/115) Relaps a 3,3 % (5/150) 1,4 % (3/222) 0,9 % (1/114) Ostatné b 1,3 % (2/157) 3,0 % (7/233) 2,6 % (3/115) Relaps je definovaný ako HCV RNA ≥ LLOQ po ukončení liečby u tých, ktorí dokončili liečbu. Zahŕňa jedincov, ktorí prerušili účasť v dôsledku nežiaducej udalosti, straty zo sledovania alebo odstúpili. V súhrnnej analýze dospelých pacientov bez predchádzajúcej liečby bez cirhózy (vrátane údajov z fázy 2 a 3), v ktorej bola SVR12 hodnotená podľa prítomností východiskovej A30K, bola dosiahnutá číselne nižšia miera SVR12 u pacientov s A30K liečených 8 týždňov v porovnaní s pacientmi liečenými 12 týždňov [78 % (14/18) verzus 93 % (13/14)]. Tabuľka 10: SVR12 u jedincov infikovaných genotypom 3 s cirhózou alebo bez cirhózy (SURVEYOR-2 časť 3 a EXPEDITION-8) Predtým neliečení s cirhózou Predtým neliečení s cirhózou Predtým liečenís cirhózou alebo bez nej Maviret 8 týždňov (N=63) Maviret 12 týždňov (N=40) Maviret 16 týždňov (N=69) SVR 95,2 % (60/63) 97,5 % (39/40) 95,7 % (66/69) Výsledok pre jedincov bez SVR12 VF počas liečby 0 % (0/63) 0 % (0/40) 1,4 % (1/69) Relaps a 1,6 % (1/62) 0 % (0/39) 2,9 % (2/68) Ostatné b 3,2 % (2/63) 2,5 % (1/40) 0 % (0/69) SVR podľa stavu cirhózy Bez cirhózy NA NA 95,5 % (21/22) S cirhózou 95,2 % (60/63) 97,5 % (39/40) 95,7 % (45/47) Relaps je definovaný ako HCV RNA ≥ LLOQ po ukončení liečby u tých, ktorí dokončili liečbu. Zahŕňa jedincov, ktorí prerušili účasť v dôsledku nežiaducej udalosti, straty zo sledovania alebo odstúpili. Z jedincov infikovaných genotypom 3 v konečnom štádiu ochorenia obličiek zaradených do štúdie EXPEDITION-4 dosiahlo 100 % (11/11) SVR12. Jedinci s infekciou genotypu 3b GT3b je podtyp zaznamenaný u relatívne malého počtu pacientov infikovaných HCV v Číne a niekoľkých krajinách južnej a juhovýchodnej Ázie, ale zriedka mimo tohto regiónu. Štúdie VOYAGE-1 a VOYAGE-2 sa uskutočnili v Číne, Singapure a Južnej Kórei u dospelých jedincov s HCV genotypu 1 - 6 bez cirhózy (VOYAGE-1) alebo s kompenzovanou cirhózou (VOYAGE-2), ktorí neboli predtým liečení (TN) alebo boli liečení kombináciou interferónu, peginterferónu, ribavirínu a/alebo sofosbuviru (TE-PRS). Všetci jedinci bez cirhózy alebo s kompenzovanou cirhózou dostávali Maviret počas 8 resp. 12 týždňov, s výnimkou jedincov s GT3 TE-PRS, ktorí dostávali Maviret počas 16 týždňov. Celková miera SVR12 bola 97,2 % (352/362) vo VOYAGE-1 a 99,4 % (159/160) vo VOYAGE-2. U jedincov s GT3b bez cirhózy bola pozorovaná numericky nižšia miera SVR12 58,3 % (7/12) [62,5 % (5/8) u TN jedincov a 50 % (2/4) u TE-PRS jedincov] v porovnaní s jedincami s GT3a bez cirhózy (92,9 % (13/14)). U troch jedincov s GT3b TN prišlo k relapsu a u dvoch jedincov s GT3b TE-PRS k virologickému zlyhaniu počas liečby. Spomedzi jedincov s kompenzovanou cirhózou bola celková miera SVR12 u jedincov infikovaných GT3b 87,5 % (7/8) [85,7 % (6/7) u TN jedincov a 100 % (1/1) u TE-PRS jedincov] a 100 % (6/6) u jedincov infikovaných GT3a. U jedného TN jedinca s GT3b prišlo k relapsu. Celková miera SVR12 z klinických štúdií u dospelých jedincov bez predchádzajúcej liečby alebo s prechádzajúcou liečbou s cirhózou alebo bez nej U jedincov bez predchádzajúcej liečby (TN) alebo s prechádzajúcou liečbou kombináciami interferónu, peginterferónu, ribavirínu a/alebo sofosbuviru (TE-PRS), ktorí dostali odporúčanú dĺžku liečby, celkovo 97,5 % (1395/1431) dosiahlo SVR12, zatiaľ čo 0,2 % (3/1431) zaznamenalo virologické zlyhanie počas liečby a 0,9 % (12/1407) zaznamenalo relaps po liečbe. U TN alebo TE-PRS jedincov s kompenzovanou cirhózou, ktorí dostali odporúčanú dĺžku liečby 97,1 % (431/444) dosiahlo SVR12 (z toho 97,7 % (335/343) TN jedincov dosiahlo SVR12), zatiaľ čo 0,2 % (1/444) zaznamenalo virologické zlyhanie počas liečby a 0,9 % (4/434) zaznamenalo relaps po liečbe. U TN jedincov bez cirhózy, ktorí dostali odporúčanú dĺžku liečby 8 týždňov; 97,5 % (749/768) dosiahlo SVR12, zatiaľ čo 0,1 % (1/768) zaznamenalo virologické zlyhanie počas liečby a 0,7 % (5/755) zaznamenalo relaps po liečbe. U TE-PRS jedincov bez cirhózy, ktorí dostali odporúčanú dĺžku liečby; 98,2 % (215/219) dosiahlo SVR12, zatiaľ čo 0,5 % (1/219) zaznamenalo virologické zlyhanie počas liečby a 1,4 % (3/218) zaznamenalo relaps po liečbe. Prítomnosť súbežnej infekcie HIV-1 nemala vplyv na účinnosť. Miera SVR12 u TN alebo TE-PRS jedincov súbežne infikovaných HCV/HIV-1 liečených počas 8 alebo 12 týždňov (bez cirhózy a s kompenzovanou cirhózou, v tomto poradí) bola 98,2 % (165/168) z ENDURANCE-1 a EXPEDITION-2. Jeden jedinec zaznamenal virologické zlyhanie počas liečby (0,6 %, 1/168) a žiaden jedinec nezaznamenal relaps (0 %, 0/166). Klinická štúdia u pacientov s transplantovanou pečeňou alebo obličkami MAGELLAN-2 bola jednoramenná otvorená štúdia s účasťou 100 dospelých jedincov s transplantovanou pečeňou alebo obličkami s infekciou HCV genotypu 1-6 bez cirhózy, ktorí dostávali Maviret počas 12 týždňov. Štúdia zahŕňala jedincov, ktorí neboli predtým liečení na HCV alebo boli liečení kombináciu (peg) interferónu, ribavirínu a/alebo sofosbuviru, s výnimkou jedincov infikovaných GT3, z ktorých nebol nikto predtým liečený. U 100 liečených jedincov bol medián veku 60 rokov (rozsah: 39 až 78); 57 % malo HCV genotypu 1, 13 % malo HCV genotypu 2, 24 % malo HCV genotypu 3, 4 % mali HCV genotypu 4, 2 % mali HCV genotypu 6; 75 % bolo mužov; 8 % bolo černochov; 66 % bolo predtým neliečených na HCV; žiadny nemal cirhózu a 80 % malo východiskový stav fibrózy F0 alebo F1; 80 % pacientov bolo po transplantácii pečene a 20 % bolo po transplantácii obličiek. Imunosupresívami, ktoré boli povolené na súbežné podávanie, boli cyklosporín ≤ 100 mg/deň, takrolimus, sirolimus, everolimus, azatioprin, kyselina mykofenolová, prednizón a prednizolón. Celková miera SVR12 u jedincov po transplantácii bola 98,0 % (98/100). Vyskytol sa jeden relaps a počas liečby sa nevyskytlo žiadne virologické zlyhanie. Klinická štúdia u jedincov s poruchou funkcie obličiek EXPEDITION-5 bola otvorená štúdia u 101 HCV infikovaných dospelých jedincov genotypu 1-6 bez cirhózy alebo s kompenzovanou cirhózou a chronickým ochorením obličiek (CKD) v štádiu 3b, 4 alebo 5. Jedinci boli buď predtým neliečení alebo boli predtým liečení kombináciami (peg) interferónu, ribavirínu a/alebo sofosbuviru a dostávali Maviret počas 8, 12 alebo 16 týždňov podľa schválených trvaní liečby. U 101 liečených jedincov bol medián veku 58 rokov (rozsah: 32 až 87), 53 % malo HCV genotypu 1; 27 % malo HCV genotypu 2; 15 % malo HCV genotypu 3; 4 % mali HCV genotypu 4; 59 % bolo mužov; 73 % bolo belochov; 80 % bolo predtým neliečených na HCV; 13 % malo cirhózu a 65 % malo východiskový stav fibrózy F0 alebo F1; 7 % bolo v štádiu 3b CKD; 17 % bolo v štádiu 4 CKD a 76 % bolo v štádiu 5 CKD (všetci boli na dialýze); 84 jedincov dostalo 8-týždňovú liečbu, 13 jedincov dostalo 12-týždňovú liečbu a 4 jedinci dostali 16-týždňovú liečbu. Celková miera SVR12 bola 97 % (98/101). Nezaznamenali sa žiadne virologické zlyhania. Pretrvávanie trvalej virologickej odpovede (SVR) V dlhodobej follow-up štúdii (M13-576) sa u 99,5 % (374/376) dospelých jedincov, ktorí dosiahli SVR12 v predchádzajúcich klinických štúdiách s Maviretom, udržala SVR až do ich poslednej kontrolnej návštevy (medián trvania sledovania: 35,5 mesiacov): 100 %; 99,6 % a 95,8 % jedincov, ktorí boli liečení Maviretom 8, 12 a 16 týždňov v uvedenom poradí. Z 2 jedincov, u ktorých nebola SVR udržaná, došlo u jedného k neskorému relapsu 390 dní po liečbe Maviretom a u druhého jedinca došlo k opätovnej infekcii iným genotypom HCV. Starší pacienti Klinické štúdie s Maviretom zahŕňali 328 pacientov vo veku 65 rokov a viac (13,8 % z celkového počtu jedincov). Miera odpovede pozorovaná u pacientov vo veku ≥ 65 rokov bola podobná ako u pacientov vo veku < 65 rokov naprieč liečebnými skupinami. Pediatrická populácia DORA (časť 1) bola otvorená klinická štúdia na hodnotenie bezpečnosti a účinnosti u dospievajúcich vo veku 12 rokov do menej ako 18 rokov, ktorí užívali Maviret 300 mg/120 mg (tri 100 mg/40 mg filmom obalené tablety) počas 8 alebo 16 týždňov. 47 jedincov bolo zaradených do klinickej štúdie DORA (časť 1). Medián veku bol 14 rokov (rozsah: 12 až 17); 79 % malo HCV genotypu 1; 6 % malo HCV genotypu 2; 9 % malo HCV genotypu 3, 6 % malo HCV genotypu 4; 55 % boli ženy; 11 % bolo černochov; 77 % nebolo predtým liečených na HCV; 23 % bolo predtým liečených interferónom; 4 % mali koinfekciu HIV; nikto nemal cirhózu; priemerná hmotnosť bola 59 kg (rozsah: 32 až 109 kg). Celková miera SVR12 bola 100 % (47/47). U žiadneho jedinca sa nezaznamenalo virologické zlyhanie. Údaje z klinickéj štúdie DORA (časť 2), ktorá hodnotila bezpečnosť a účinnosť Maviret granulátu, podávaných 80 deťom vo veku od 3 rokov do menej ako 12 rokov v dávkach založených na telesnej hmotnosti počas 8, 12 alebo 16 týždňov nájdete v Súhrne charakteristických vlastností lieku pre Maviret obalený granulát.