ELAHERE 5 mg/ml Koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká a imunomodulátory, monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom, iné monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom. ATC kód: L01FX26 Mechanizmus účinku Mirvetuximab-soravtanzín je konjugát protilátky a liečiva. Protilátka je upravený IgG1 zacielený proti folátovému receptoru alfa (FRα). Funkciou protilátkovej časti je väzba na FRα exprimovaný na povrchu buniek karcinómu vaječníka. DM4 je inhibítor mikrotubulov, naviazaný na protilátku prostredníctvom štiepiteľného linkera. Po naviazaní na FRα dochádza k internalizácii mirvetuximab-soravtanzínu s následným intracelulárnym uvoľnením DM4 prostredníctvom proteolytického štiepenia. DM4 narúša mikrotubulárnu sieť v bunke, čo vedie k zastaveniu bunkového cyklu a apoptotickej smrti bunky. Farmakodynamické účinky Elektrofyziológia srdca Pri schválenej odporúčanej dávke nespôsobil mirvetuximab-soravtanzín na základe výsledkov koncentračnej analýzy QTc priemerné predĺženie intervalu QTc o > 10 msec. Klinická účinnosť a bezpečnosť Štúdia IMGN853-0416 (MIRASOL) Účinnosť a bezpečnosť mirvetuximab-soravtanzínu sa skúmali v multicentrickej, otvorenej, aktívne kontrolovanej, randomizovanej štúdii IMGN853-0416, fázy 3 s dvoma ramenami, do ktorej boli zaradené pacientky s pokročilým platina rezistentným high-grade (vysokého stupňa) seróznym epiteliálnym karcinómom vaječníka, primárnym karcinómom peritonea alebo vajíčkovodu, ktorých nádory (vrátane uchovávaného tkaniva) boli FRα pozitívne podľa testu FOLR1 (FOLR1-2.1) RxDx (≥ 75 % životaschopných nádorových buniek so strednou (2) a/alebo silnou (3) intenzitou membránového farbenia pomocou imunohistochémie (IHC)). Platina rezistentné ochorenie bolo definované ako EOC, ktoré recidivovalo do 6 mesiacov od poslednej dávky platiny. Zo štúdie boli vylúčené pacientky s primárnym platina rezistentným ochorením, pacientky s ECOG ≥ 2 a pacientky s aktívnymi alebo chronickými poruchami rohovky, očnými ochoreniami vyžadujúcimi trvalú liečbu, periférnou neuropatiou ≥ 2. stupňa alebo neinfekčným ILD/pneumonitídou. Pacientky boli randomizované v pomere 1:1 na podávanie lieku ELAHERE 6 mg/kg AIBW intravenózne (N = 227) v 1. deň každého trojtýždňového cyklu, alebo jednej z nasledujúcich chemoterapií (N = 226) podľa rozhodnutia skúšajúceho pred randomizáciou: paklitaxel (Pac) 80 mg/m 2 podávaný raz týždenne v 4-týždňovom cykle; pegylovaný lipozomálny doxorubicín (PLD) 40 mg/m 2 podávaný raz za 4 týždne; topotekán (Topo) 4 mg/m 2 podávaný v 1., 8. a 15. deň každé 4 týždne alebo 5 po sebe nasledujúcich dní v dávke 1,25 mg/m 2 od 1. do 5. dňa v každom 21-dňovom cykle. Randomizácia sa stratifikovala podľa počtu predchádzajúcich línií liečby (1 verzus 2 verzus 3) a podľa chemoterapie zvolenej skúšajúcim (Investigator’s choice of chemotherapy, IC-chemo) (Pac verzus PLD verzus Topo). Liečba sa podávala až do progresie ochorenia, smrti, odvolania súhlasu alebo neprijateľnej toxicity. Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez progresie (progression free survival, PFS) na základe hodnotenia skúšajúcim podľa kritérií RECIST 1.1. Kľúčovými sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli miera objektívnej odpovede (objective response rate, ORR) a celkové prežívanie (overall survival, OS). Celkovo bolo randomizovaných 453 pacientok. Medián veku bol 63 rokov (rozsah: 29 až 88 rokov) a pacientky boli prevažne belošky (66 %; 12 % Ázijčanky). Väčšina pacientok (80 %) mala karcinóm vaječníka epiteliálneho pôvodu; 11 % karcinóm vajíčkovodu; 8 % primárny karcinóm peritonea; všetky (100 %) mali nález seróznej histológie vysokého stupňa. Približne polovica pacientok (47 %) podstúpila 3 predchádzajúce systémové liečby, 39 % absolvovalo 2 predchádzajúce línie a 14 % pacientok absolvovalo 1 predchádzajúcu líniu. Väčšine pacientok bol v minulosti podávaný inhibítor poly-ADP-ribóza polymerázy (PARP) (55 %) a predtým bevacizumab (62 %). Interval bez platiny od poslednej línie liečby bol ≤ 3 mesiace u 41 % pacientok a 3 až 6 mesiacov u 58 % pacientok. Päťdesiatpäť percent (55 %) pacientok malo výkonnostný stav podľa ECOG 0 a 44 % malo stav podľa ECOG 1. Primárna analýza OS preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS a OS u pacientok randomizovaných na liek ELAHERE v porovnaní s chemoterapiou IC. V tabuľke 5 je uvedený súhrn výsledkov účinnosti štúdie IMGN853-0416 (MIRASOL). Tabuľka 5: Výsledky účinnosti v štúdii IMGN853-0416 Parameter účinnosti ELAHERE N = 227 IC chemoterapia N = 226 Prežívanie bez progresie (PFS) podľa hodnotenia skúšajúcim Počet udalostí (%) 176 (77,5) 166 (73,5) Medián, mesiace (95 % IS) 5,62 (4,34; 5,95) 3,98 (2,86; 4,47) Pomer rizika (95 % IS) 0,65 (0,521; 0,808) p-hodnota < 0,0001 Celkové prežívanie (OS) Počet udalostí (%) 90 (39,6) 114 (50,4) Medián, mesiace (95 % IS) 16,46 (14,46; 24,57) 12,75 (10,91; 14,36) Pomer rizika (95 % IS) 0,67 (0,504; 0,885) p-hodnota 0,0046* Ukončenie zberu údajov 06. marca 2023. *vopred stanovená hranica účinnosti = 0,01313, dvojstranná (upravené podľa pozorovaného počtu úmrtí 204). Kaplanove-Meierove krivky pre PFS hodnotené skúšajúcim (medián sledovania 11,2 mesiaca) a OS (medián sledovania 13,1 mesiaca) hodnotené skúšajúcim sú uvedené na obrázkoch 1 a 2. Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa liečebného ramena v štúdii MIRASOL (populácia so zámerom liečiť) Prežívanie bez progresie (%) mirvetuximab-soravtanzín IC-chemo Čas v mesiacoch Počet v riziku mirvetuximab-soravtanzín 227 151 89 38 18 10 3 3 1 IC-chemo 226 98 48 19 5 3 2 1 0 IC-chemo mirvetuximab-soravtanzín Celkové prežívanie (%) Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebného ramena v štúdii MIRASOL (populácia so zámerom liečiť) Čas v mesiacoch Počet v riziku mirvetuximab-soravtanzín 227 204 175 128 82 53 28 15 9 4 0 IC-chemo 226 185 157 107 68 39 18 9 5 2 0 Pri dodatočnej deskriptívnej analýze s mediánom sledovania 20,3 mesiaca boli výsledky OS v súlade s primárnou analýzou. Imunogenita Bežne boli zistené protilátky proti liečivu (anti-drug antibodies, ADA). Nezaznamenali sa žiadne dôkazy o vplyve ADA na farmakokinetiku, účinnosť alebo bezpečnosť, údaje sú však stále obmedzené. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom ELAHERE vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe karcinómu vaječníka, liečbe karcinómu vajíčkovodu a liečbe karcinómu peritonea (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).