Orladeyo 150 mg tvrdé kapsuly

Farmakoterapeutická skupina: Iné hematologické liečivá, liečivá na dedičný angioedém, ATC kód: B06AC06 Mechanizmus účinku Berotralstat je inhibítor plazmatického kalikreínu.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Plazmatický kalikreín je serínová proteáza, ktorá štiepi vysokomolekulárny kininogén (high-molecular-weight-kininogen, HMWK), pričom sa uvoľňuje bradykinín, čo je silný vazodilatátor, ktorý zvyšuje vaskulárnu permeabilitu. U pacientov s HAE je v dôsledku nedostatku alebo dysfunkcie C1-INH zhoršená normálna regulácia aktivity plazmatického kalikreínu, čo vedie k nekontrolovaným zvýšeniam aktivity plazmatického kalikreínu a k uvoľneniu bradykinínu, čo vedie k záchvatom HAE vo forme opuchu (angioedém). Elektrofyziológia srdca Pri Cmax berotralstatu v rovnovážnom stave pri odporúčanej dávke 150 mg raz denne sa priemerný korigovaný interval QT zvýšil o 3,4 ms (90 % horná hranica IS 6,8 ms), čo je menej ako prahová hodnota 10 ms vzbudzujúca obavy. Pri supraterapeutickej dávke 450 mg raz denne boli expozície v rovnovážnom stave 4-násobne vyššie ako pri odporúčanej dávke 150 mg a korigovaný interval QT sa zvýšil priemerne o 21,9 ms. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť berotralstatu bola skúmaná v multicentrickej, randomizovanej dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s paralelnými skupinami NCT 03485911. Štúdia NCT 03485911 Táto štúdia zahŕňala 120 pacientov (114 dospelých a 6 detí vo veku od 12 rokov) s typom I alebo II HAE, ktorí mali aspoň dva záchvaty potvrdené skúšajúcim počas prvých 8 týždňov úvodného (tzv. run-in) obdobia štúdie a užili aspoň jednu dávku skúšanej liečby. Deväť pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov. Pacienti boli randomizovaní do 1 z 3 paralelných liečebných skupín, statifikovaní podľa východiskovej miery záchvatov v pomere 1 : 1 : 1 (berotralstat 110 mg, berotralstat 150 mg alebo placebo podávané perorálne s jedlom raz denne) počas 24-týždňového liečebného obdobia. Celkovo 81 pacientov dostalo najmenej jednu dávku berotralstatu počas 24-týždňového liečebného obdobia. Zo všetkých pacientov bolo 66 % žien a 93 % belochov s priemerným vekom 41,6 rokov. Anamnéza záchvatov laryngálneho angioedému bola hlásená pri 74 % pacientov a 75 % hlásilo predchádzajúcu dlhodobú profylaxiu. Medián miery záchvatov počas prospektívneho úvodného (tzv. run-in) obdobia štúdie (východisková miera záchvatov) bol 2,9 záchvatu za mesiac. 70 % zo zúčastnených pacientov malo východiskovú mieru záchvatov ≥ 2 záchvaty za mesiac. Pacienti prerušili užívanie iných profylaktických liekov na HAE pred zapojením sa do štúdie, všetci pacienti však mohli užívať záchranné lieky na liečbu náhlych záchvatov HAE. U pacientov liečených berotralstatom bolo 51,4 % náhlych záchvatov liečených pomocou C1-INH (pozri časť 4.4 ). Súbežné užívanie C1-INH a berotralstatu neviedlo k žiadnym identifikovateľným nežiaducim reakciám. Užívanie Orladeya v dávke 150 mg viedlo k štatisticky a klinicky významnému zníženiu miery záchvatov HAE v porovnaní s placebom počas 24 týždňov v primárnom ukazovateli v populácii so zámerom liečiť (ITT), ako je uvedené v tabuľke 2. Percentuálne zníženie miery záchvatov HAE bolo výraznejšie pri Orladeyu v dávke 150 mg v porovnaní s placebom bez ohľadu na mieru záchvatov počas úvodného (tzv. run-in) obdobia štúdie. Tabuľka 2: Zníženie miery záchvatov HAE v populácii ITT liečenej berotralstatom v dávke 150 mg Výsledok Berotralstat 150 mg(n = 40) Placebo(n = 40a) Miera za 28 dní Percentuálne zníženie oproti placebu(95 % IS) Hodnota p Miera za 28 dní Miera záchvatov HAE 1,31 44,2 % (23,0; 59,5) < 0,001 2,35 a Jeden pacient v analýze ITT bol randomizovaný do skupiny s placebom, ale nebol liečený. Zníženie miery záchvatov sa zachovalo počas 24 týždňov, ako je uvedené v grafe 1. berotralstat 150 mg placebo Priemerna (+/-SEM) miera záchvatov potvrdenej skúšajúcim (záchvaty/mesiac) Graf 1: Miera záchvatov HAE za mesiac počas 24 týždňov liečby berotralstatom v dávke 150 mg (n = 40) alebo placebom (n = 40) Východiskováhodnota 1 2 3 4 5 6 Mesiac berotralstat 150 mg N = 40 37 37 37 37 37 37 placebo N = 39 39 38 37 36 34 34 SEM (standard error of the mean): odchýlka Z pacientov užívajúcich 150 mg berotralstatu malo 58 % zníženie miery záchvatov HAE o ≥ 50 % v porovnaní s východiskovým údajom oproti 25 % pacientov užívajúcich placebom. Orladeyo v dávke 150 mg znížilo mieru záchvatov HAE, ktoré si vyžadujú liečbu akútnych záchvatov so štandardnou starostlivosťou, o 49,2 % (95 % IS: 25,5 %, 65,4 %) v porovnaní s placebom (miera za 28 dní: 1,04 vs. 2,05). Kvalita života súvisiaca so zdravím Pacienti užívajúci berotralstat 150 mg dosiahli celkové zlepšenie skóre v dotazníku kvality života s angioedémom (AE-QoL), ako aj zlepšenie v skóre jednotlivých domén (funkčná, únava/nálada, strach/zahanbenie a výživa) v porovnaní so skupinou s placebom, ako je uvedené v tabuľke 3. Zníženie o 6 bodov sa považuje za klinicky významné zlepšenie. Najvýraznejšie zlepšenie sa pozorovalo vo funkčnom skóre. Tabuľka 3: Zmena v skóre AE-QoL* – berotralstat v porovnaní s placebom v 24. týždni Priemerná zmena (SE) metódou LS od východiskovej hodnoty v 24. týždni Priemerný rozdiel metódou LS oproti placebu (95 % IS) Berotralstat 150 mg Placebo Celkové skóre AE-QoL –14,6 (2,6) –9,7 (2,6) –4,90(–12,23; 2,43) Funkčné skóre –19,5 (3,4) –10,4 (3,4) –9,10(–18,58; 0,38) Skóre únavy/nálady –11,3 (3,2) –9,2 (3,3) –2,16(–11,35, 7,03) Skóre strachu/zahanbenia –15,4 (3,2) –10,5 (3,3) –4,96(–14,05, 4,13) Výživové skóre –8,8 (3,0) –6,1 (3,1) –2,68(–11,27; 5,92) AE-QoL = dotazník kvality života s angioedémom; IS = interval spoľahlivosti; LS = najmenšie štvorce; SE = smerodajná odchýlka * Nižšie skóre naznačujú zlepšenú kvalitu života (nižšiu mieru zhoršenia) Pediatrická populácia V oboch štúdiách bola hodnotená bezpečnosť a účinnosť Orladeya u 28 dospievajúcich pacientov vo veku od 12 do < 18 rokov. Bezpečnostný profil a miera záchvatov v štúdii boli podobné ako v prípade dospelých pacientov. Bezpečnosť a účinnosť berotralstatu u pediatrických pacientov do 12 rokov neboli stanovené. Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Orladeyom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe hereditárneho angioedému na prevenciu záchvatov u pacientov s hereditárnym angioedémom (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).