Aprepitant Stada 125 mg Tvrdá kapsula

Farmakoterapeutická skupina: antiemetiká a lieky proti nevoľnosti, iné antiemetiká ATC kód: A04AD12 Aprepitant je selektívny vysoko afinitný antagonista na neurokinínových 1 (NK1) receptoroch pre ľudskú substanciu P. 3-dňový režim s aprepitantom u dospelých V 2 randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách, ktoré celkovo zahŕňali 1 094 dospelých pacientov dostávajúcich chemoterapiu obsahujúcu cisplatinu ≥ 70 mg/m 2 , sa porovnával režim s aprepitantom v kombinácii s ondansetrónom/dexametazónom (pozri časť 4.2 ) a štandardný režim (placebo plus ondansetrón 32 mg podaný intravenózne v deň 1 plus dexametazón 20 mg perorálne v deň 1 a 8 mg perorálne dvakrát denne počas dní 2 až 4).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Aj keď sa v klinických skúšaniach použila intravenózna dávka 32 mg ondansetrónu, táto dávka už nie je odporúčanou dávkou. Príslušné informácie o dávkovaní pozri v informáciách vybraného lieku obsahujúceho antagonistu 5-HT3. Účinnosť vychádzala z hodnotenia nasledujúceho kompozitného ukazovateľa: úplná odpoveď (definovaná ako stav bez epizód vracania a bez použitia záchrannej liečby) hlavne počas 1. cyklu. Výsledky sa hodnotili pre každú individuálnu štúdiu a pre 2 štúdie v kombinácii. V Tabuľke 1 je súhrn kľúčových výsledkov štúdií z kombinovanej analýzy. Tabuľka 1 Percento odpovedajúcich dospelých pacientov, ktorí dostávali vysoko emetogénnu chemoterapiu, podľa liečebnej skupiny a fázy – 1. cyklus Režim s aprepitantom Štandardná liečba Rozdiely* KOMPOZITNÉ UKAZOVATELE (N = 521)† % (N = 524)† % % (95 % IS) Úplná odpoveď (žiadne vracanie a žiadna záchranná liečba) Celkovo (0-120 hodín) 67,7 47,8 19,9 (14,0, 25,8) 0-24 hodín 86,0 73,2 12,7 (7,9, 17,6) 25-120 hodín 71,5 51,2 20,3 (14,5, 26,1) JEDNOTLIVÉ UKAZOVATELE Bez vracania (žiadne epizódy vracania bez ohľadu na použitie záchrannej liečby) Celkovo (0-120 hodín) 71,9 49,7 22,2 (16,4, 28,0) 0-24 hodín 86,8 74,0 12,7 (8,0, 17,5) 25-120 hodín 76,2 53,5 22,6 (17,0, 28,2) Bez signifikantnej nauzey (maximálna hodnota VAS < 25 mm na stupnici 0-100 mm) Celkovo (0-120 hodín) 72,1 64,9 7,2 (1,6, 12,8) 25-120 hodín 74,0 66,9 7,1 (1,5, 12,6) * Intervaly spoľahlivosti boli vypočítané bez úpravy podľa pohlavia a súbežnej chemoterapie, ktoré boli zahrnuté v primárnej analýze mier pravdepodobnosti a logistických modeloch. † U jedného pacienta v režime s aprepitantom boli dostupné iba údaje z akútnej fázy a bol vylúčený z celkovej analýzy a analýzy oneskorenej fázy; u jedného pacienta so štandardnou liečbou boli dostupné iba údaje z oneskorenej fázy a bol vylúčený z celkovej analýzy a analýzy akútnej fázy. Odhadovaný čas do prvého vracania v kombinovanej analýze je zobrazený na Kaplanovom-Meierovom grafe na obrázku 1. Obrázok 1 Percento dospelých pacientov dostávajúcich vysoko emetogénnu chemoterapiu, ktorí boli bez vracania, v čase – 1. cyklus Štatisticky významné rozdiely v účinnosti sa pozorovali aj v každej z 2 individuálnych štúdií. V tých istých 2 klinických štúdiách pokračovalo 851 dospelých pacientov v predĺžení s opakovanými cyklami až do 5 ďalších cyklov chemoterapie. Režim s aprepitantom si zjavne zachoval účinnosť počas všetkých cyklov. V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii u celkovo 866 dospelých pacientov (864 žien, 2 muži) dostávajúcich chemoterapiu, ktorá zahŕňala cyklofosfamid 750-1 500 mg/m 2 alebo cyklofosfamid 500-1 500 mg/m 2 a doxorubicín (< 60 mg/m 2 ) alebo epirubicín (< 100 mg/m 2 ), sa porovnával režim s aprepitantom v kombinácii s ondansetrónom/dexametazónom (pozri časť 4.2 ) so štandardnou liečbou (placebo plus ondansetrón 8 mg perorálne (dvakrát v deň 1 a každých 12 hodín v dňoch 2 a 3) plus dexametazón 20 mg perorálne v deň 1). Účinnosť vychádzala z hodnotenia kompozitného ukazovateľa: úplná odpoveď (definovaná ako stav bez epizód vracania a bez použitia záchrannej liečby) hlavne počas 1. cyklu. Súhrn kľúčových výsledkov štúdie je uvedený v Tabuľke 2. Tabuľka 2 Percento dospelých pacientov odpovedajúcich na liečbu podľa liečebnej skupiny a fázy - 1. Cyklus stredne emetogénna chemoterapia Režim s aprepitantom Štandardná liečba Rozdiely* KOMPOZITNÉ UKAZOVATELE (N = 433)† % (N = 424)† % % (95 % IS) Úplná odpoveď (žiadne vracanie a žiadna záchranná liečba) Celkovo (0-120 hodín) 50,8 42,5 8,3 (1,6, 15,0) 0-24 hodín 75,7 69,0 6,7 (0,7, 12,7) 25-120 hodín 55,4 49,1 6,3 (-0,4, 13,0) JEDNOTLIVÉ UKAZOVATELE Bez vracania (žiadne epizódy vracania bez ohľadu na použitie záchrannej liečby) Celkovo (0-120 hodín) 75,7 58,7 17,0 (10,8, 23,2) 0-24 hodín 87,5 77,3 10,2 (5,1, 15,3) 25-120 hodín 80,8 69,1 11,7 (5,9, 17,5) Bez signifikantnej nauzey (maximálna hodnota VAS < 25 mm na stupnici 0-100 mm) Celkovo (0-120 hodín) 60,9 55,7 5,3 (-1,3, 11,9) 0-24 hodín 79,5 78,3 1,3 (-4,2, 6,8) 25-120 hodín 65,3 61,5 3,9 (-2,6, 10,3) * Intervaly spoľahlivosti boli vypočítané bez úpravy podľa vekovej kategórie (< 55 rokov, ≥ 55 rokov) a vyšetrovanej skupiny, ktoré boli zahrnuté v primárnej analýze mier pravdepodobnosti a logistických modeloch. † U jedného pacienta v režime s aprepitantom boli dostupné iba údaje z akútnej fázy a bol vylúčený z celkovej analýzy a analýzy oneskorenej fázy. V tej istej klinickej štúdii pokračovalo 744 dospelých pacientov v predĺžení s opakovanými cyklami až do 3 ďalších cyklov chemoterapie. Režim s aprepitantom si zjavne zachoval účinnosť počas všetkých cyklov. V druhej multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej klinickej štúdii s paralelnými skupinami sa režim s aprepitantom porovnával so štandardnou liečbou u 848 dospelých pacientov (652 žien, 196 mužov) dostávajúcich chemoterapiu, ktorá zahŕňala akúkoľvek intravenóznu dávku oxaliplatiny, karboplatiny, epirubicínu, idarubicínu, ifosfamidu, irinotekánu, daunorubicínu, doxorubicínu, intravenózneho cyklofosfamidu (< 1 500 mg/m 2 ) alebo intravenózneho cytarabínu (> 1 g/m 2 ). Pacienti dostávajúci režim s aprepitantom dostávali chemoterapiu na viaceré typy tumorov, ktoré zahŕňali 52 % karcinómov prsníka, 21 % gastrointestinálnych karcinómov vrátane kolorektálneho karcinómu, 13 % pľúcnych karcinómov a 6 % gynekologických karcinómov. Režim s aprepitantom v kombinácii s režimom s ondansetrónom/dexametazónom (pozri časť 4.2 ) sa porovnával so štandardnou liečbou (placebo v kombinácii s ondansetrónom 8 mg perorálne (dvakrát v deň 1 a každých 12 hodín v dňoch 2 a 3) plus dexametazón 20 mg perorálne v deň 1). Účinnosť vychádzala z hodnotenia nasledujúcich primárnych a kľúčových sekundárnych cieľových ukazovateľov: bez vracania počas celého času (0 až 120 hodín po chemoterapii), hodnotenie bezpečnosti a tolerancie režimu s aprepitantom na chemoterapiou vyvolanú nevoľnosť a vracanie (CINV) a úplná odpoveď (definovaná ako stav bez vracania a bez použitia záchrannej liečby) počas celého času (0 až 120 hodín po chemoterapii). Ďalej sa hodnotilo percento bez signifikantnej nauzey počas celého času (0 až 120 hodín po chemoterapii) ako exploratívny cieľový ukazovateľ, a v akútnej a oneskorenej fáze ako post-hoc analýza. Súhrn kľúčových výsledkov štúdie je uvedený v Tabuľke 3. Tabuľka 3 Percento dospelých pacientov odpovedajúcich na liečbu podľa liečebnej skupiny a fázy v štúdii 2 - 1. Cyklus stredne emetogénna chemoterapia Režim s aprepitantom Štandardná liečba Rozdiely* (N = 425) % (N = 406) % % (95 % IS) Úplná odpoveď (žiadne vracanie a žiadna záchranná liečba) Celkovo (0-120 hodín) 68,7 56,3 12,4 (5,9, 18,9) 0-24 hodín 89,2 80,3 8,9 (4,0, 13,8) 25-120 hodín 70,8 60,9 9,9 (3,5, 16,3) Bez vracania (žiadne epizódy vracania bez ohľadu na použitie záchrannej liečby) Celkovo (0-120 hodín) 76,2 62,1 14,1 (7,9, 20,3) 0-24 hodín 92,0 83,7 8,3 (3,9, 12,7) 25-120 hodín 77,9 66,8 11,1 (5,1, 17,1) Bez signifikantnej nauzey (maximálna hodnota VAS < 25 mm na stupnici 0-100 mm) Celkovo (0-120 hodín) 73,6 66,4 7,2 (1,0, 13,4) 0-24 hodín 90,9 86,3 4,6 (0,2, 9,0) 25-120 hodín 74,9 69,5 5,4 (-0,7, 11,5) * Intervaly spoľahlivosti boli vypočítané bez úpravy podľa pohlavia a regiónu, ktoré boli zahrnuté v primárnej analýze používajúcej logistické modely. Prínos kombinovanej liečby s aprepitantom v celej populácii štúdie bol daný najmä výsledkami pozorovanými u pacientov so slabou kontrolou pri štandardnom režime, ako napr. u žien, i keď výsledky boli číselne lepšie bez ohľadu na vek, typ tumoru alebo pohlavie. Úplná odpoveď na režim s aprepitantom, resp. štandardnú liečbu sa dosiahla u 209/324 (65 %), resp. 161/320 (50 %) žien a 83/101 (82 %), resp. 68/87 (78 %) mužov. Pediatrická populácia V randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívnym komparátorom kontrolovanej klinickej štúdii, ktorá zahŕňala 302 detí a dospievajúcich (vo veku 6 mesiacov až 17 rokov) dostávajúcich stredne až vysoko emetogénnu chemoterapiu, bol režim s aprepitantom porovnávaný s kontrolným režimom na prevenciu CINV. Účinnosť režimu s aprepitantom bola vyhodnocovaná v jednorazovom cykle (1. cyklus). V nasledujúcich cykloch mali pacienti možnosť dostávať aprepitant v otvorenom usporiadaní štúdie (voliteľný 2. - 6. cyklus). V týchto voliteľných cykloch sa však účinnosť nehodnotila. Režim s aprepitantom pre dospievajúcich vo veku 12 až 17 rokov (n = 47) pozostával z kapsúl aprepitantu 125 mg perorálne v deň 1 a 80 mg/deň v deň 2 a 3 v kombinácii s ondansetrónom v deň 1. Režim s aprepitantom pre deti vo veku 6 mesiacov až menej ako 12 rokov (n = 105) pozostával z aprepitantu vo forme prášku na perorálnu suspenziu 3,0 mg/kg (až do 125 mg) perorálne v deň 1 a 2,0 mg/kg (až do 80 mg) perorálne v deň 2 a 3 v kombinácii s ondansetrónom v deň 1. Kontrolný režim u dospievajúcich vo veku 12 až 17 rokov (n = 48) a detí vo veku 6 mesiacov až menej ako 12 rokov (n = 102) pozostával z placeba pre aprepitant v deň 1, 2 a 3 v kombinácii s ondansetrónom v deň 1. Aprepitant alebo placebo sa podával 1 hodinu pred začiatkom chemoterapie a ondansetrón sa podával 30 minút pred začiatkom chemoterapie. Ako súčasť antiemetického režimu u pediatrických pacientov v obidvoch vekových skupinách bol povolený intravenózny dexametazón na základe rozhodnutia lekára. U pediatrických pacientov dostávajúcich aprepitant sa vyžadovalo zníženie dávky (50 %) dexametazónu. U pediatrických pacientov dostávajúcich kontrolný režim sa nevyžadovalo žiadne zníženie dávky. Z týchto pediatrických pacientov sa u 29 % v režime s aprepitantom a u 28 % v kontrolnom režime používal dexametazón ako súčasť režimu v 1. cykle. Antiemetický účinok aprepitantu bol vyhodnocovaný počas 5-dňového (120 hodín) obdobia po začatí chemoterapie v deň 1. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola úplná odpoveď v oneskorenej fáze (25 až 120 hodín po začatí chemoterapie) v 1. cykle. Súhrn kľúčových výsledkov štúdie je uvedený v Tabuľke 4. Tabuľka 4 Počet (%) pediatrických pacientov s úplnou odpoveďou a bez vracania podľa liečebnej skupiny a fázy – 1. cyklus (populácia so zámerom liečiť) režim s aprepitantom n/m (%) kontrolný režim n/m (%) PRIMÁRNY CIEĽOVÝ UKAZOVATEĽ Úplná odpoveď* – oneskorená fáza 77/152 (50,7)† 39/150 (26,0) ĎALŠIE VOPRED DEFINOVANÉ CIEĽOVÉ UKAZOVATELE Úplná odpoveď* – akútna fáza 101/152 (66,4)‡ 78/150 (52,0) Úplná odpoveď* – celková fáza 61/152 (40,1)† 30/150 (20,0) Bez vracania§ – celková fáza 71/152 (46,7)† 32/150 (21,3) *Úplná odpoveď = bez vracania alebo pocitu na vracanie alebo napínania na vracanie bez použitia záchrannej liečby. †p < 0,01 pri porovnaní s kontrolným režimom ‡p < 0,05 pri porovnaní s kontrolným režimom §Bez vracania = bez vracania alebo pocitu na vracanie alebo napínania na vracanie n/m = počet pacientov s požadovanou odpoveďou/počet pacientov zahrnutých v časovom bode. Akútna fáza: 0 až 24 hodín po začatí chemoterapie. Oneskorená fáza: 25 až 120 hodín po začatí chemoterapie. Celková fáza: 0 až 120 hodín po začatí chemoterapie. Odhadovaný čas do prvého vracania po začatí liečby chemoterapiou bol dlhší pri režime s aprepitantom (odhadovaný medián času do prvého vracania bol 94,5 hodín) v porovnaní so skupinou s kontrolným režimom (odhadovaný medián času do prvého vracania bol 26,0 hodín) ako je znázornené na Kaplanových-Meierových grafoch na obrázku 2. Obrázok 2 Čas do prvej epizódy vracania od začiatku podávania chemoterapie – pediatrickí pacienti v celkovej fáze – 1. cyklus (populácia so zámerom liečiť) Analýza účinnosti v podskupinách v 1. cykle preukázala, že bez ohľadu na vekovú kategóriu, pohlavie, používanie dexametazónu pri antiemetickej profylaxii a emetogénnej chemoterapii, režim s aprepitantom poskytoval lepšiu kontrolu ako kontrolný režim s ohľadom na cieľové ukazovatele úplnej odpovede.