Emgality 120 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Farmakoterapeutická skupina: analgetiká, peptid príbuzný kalcitonínovému génu (CGRP), ATC kód: N02CD02 Mechanizmus účinku Galkanezumab je humanizovaná monoklonálna protilátka typu IgG4, ktorá sa viaže na kalcitonínovému génu príbuzný peptid (calcitonin gene-related peptide, CGRP), čím zabraňuje jeho biologickej aktivite.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Zvýšené koncentrácie CGRP v krvi súvisia so záchvatmi migrény. Galkanezumab sa s vysokou afinitou (KD = 31 pM) a vysokou špecifickosťou (> 10 000-násobne vyššou oproti príbuzným peptidom adrenomedulínu, amylínu, kalcitonínu a intermedínu) viaže na CGRP. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť a bezpečnosť galkanezumabu bola skúmaná v 3 randomizovaných, placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiách fázy 3 u dospelých pacientov (N = 2 886). Do 2 štúdií epizodickej migrény (EVOLVE-1 a EVOLVE-2) boli zaradení pacienti, ktorí spĺňali kritériá Medzinárodnej klasifikácie bolestí hlavy (International Classification of Headache Disorders - ICHD) pre diagnózu migrény s aurou alebo bez aury a s 4-14 dňami migrény za mesiac. Do štúdie chronickej migrény (REGAIN) boli zaradení pacienti, ktorí spĺňali kritériá ICHD pre chronickú migrénu s ≥ 15 dňami s bolesťou hlavy za mesiac, z ktorých najmenej 8 malo znaky migrény. Pacienti s nedávnymi akútnymi kardiovaskulárnymi príhodami (vrátane infarktu myokardu, nestabilnej angíny pectoris, bajpasom koronárnych tepien, mozgovej mŕtvice a hlbokej žilovej trombózy) a/alebo tí, u ktorých sa predpokladalo závažné kardiovaskulárne riziko, boli z klinických skúšaní s galkanezumabom vylúčení. Pacienti vo veku > 65 rokov boli tiež vylúčení. Pacientom bolo podávané placebo, galkanezumab 120 mg/mesiac (s počiatočnou nasycovacou dávkou 240 mg v prvom mesiaci) alebo galkanezumab 240 mg/mesiac a mali povolené užívať lieky na liečbu akútnej migrény. Vo všetkých 3 štúdiách boli pacientmi prevažne ženy (> 83 %) s priemerným vekom 41 rokov a s priemernou anamnézou migrény v dĺžke 20 až 21 rokov. U približne jednej tretiny pacientov vo všetkých štúdiách sa vyskytlo z dôvodov účinnosti najmenej 1 predchádzajúce zlyhanie profylaktickej liečby migrény a približne u 16 % pacientov vo všetkých štúdiách sa vyskytli z dôvodov účinnosti najmenej 2 predchádzajúce zlyhania profylaktickej liečby. Vo všetkých 3 štúdiách bola primárnym ukazovateľom účinnosti celková priemerná zmena počtu dní s migrénou (Migraine Headache Day, MHD) za mesiac od začiatku liečby. Mierou odpovede je priemerný percentuálny podiel pacientov spĺňajúcich definovanú hranicu zníženého počtu MHD za mesiac (≥ 50 %, ≥ 75 % a 100 %) v priebehu dvojito zaslepeného obdobia liečby. Vplyv migrény na funkčnosť sa hodnotil pomocou položky Role Function-Restrictive v Dotazníku kvality života s migrénou (Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire - MSQ) verzia 2.1 a Dotazníka hodnotiaceho zdravotné postihnutie pri migréne (Migraine Disability Assessment - MIDAS). Dotazník MSQ meria vplyv migrény na prácu a každodenné aktivity, vzťahy s rodinou a priateľmi, voľný čas, produktivitu, sústredenie, vitalitu a únavu. Skóre sa pohybuje od 0 do 100, pričom vyššie skóre označuje menšie zdravotné postihnutie, čiže u pacientov sa vyskytuje menej obmedzení pri vykonávaní každodenných aktivít. V dotazníku MIDAS vyššie skóre označuje vyššie zdravotné postihnutie. Skóre dotazníka MIDAS na začiatku liečby vyjadrovalo závažné zdravotné postihnutie pacientov súvisiace s migrénou v štúdiách EVOLVE-1 a EVOLVE-2 (priemer 33,1) a veľmi závažné zdravotné postihnutie u pacientov (priemer 67,2) v štúdii REGAIN. Epizodická migréna Štúdie EVOLVE-1 a EVOLVE-2 mali 6-mesačnú, dvojito zaslepenú, placebom kontrolovanú fázu liečby. Miera ukončenia účasti v dvojito zaslepenej fáze liečby u pacientov, ktorým bol podávaný galkanezumab, sa pohybovala od 82,8 % do 87,7 %. Obe galkanezumabom 120 mg a 240 mg liečené skupiny preukázali štatisticky významné a klinicky významné zlepšenie od začiatku liečby v porovnaní s placebom v priemernej zmene v MHD (pozri tabuľku č. 2). U pacientov liečených galkanezumabom sa vyskytla vyššia miera odpovede a výraznejšie zníženie počtu MHD za mesiac, kedy užívali akútnu úľavovú liečbu, v porovnaní s pacientmi liečenými placebom. Pacienti liečení galkanezumabom mali počnúc 1. mesiacom výraznejšie zlepšenie funkčnosti (podľa merania položky Role Function-Restrictive dotazníka MSQ) v porovnaní s pacientmi liečenými placebom. Viac pacientov liečených galkanezumabom dosiahlo klinicky významnú úroveň zlepšenia funkčnosti (miera odpovede v položke Role Function Restrictive dotazníka MSQ) v porovnaní s pacientmi liečenými placebom. Galkanezumab sa spájal so štatisticky významným znížením zdravotného postihnutia oproti placebu. V porovnaní s pacientmi liečenými placebom sa u pacientov liečených galkanezumabom 120 mg alebo 240 mg v 1. mesiaci a všetkých nasledujúcich mesiacoch až do 6. mesiaca vyskytlo významne výraznejšie priemerné zníženie počtu MHD za mesiac od začiatku liečby (pozri obrázok č. 1). Okrem toho, v 1. mesiaci pacienti liečení galkanezumabom (nasycujúca dávka 240 mg) preukázali významne menej MHD za týždeň v 1. týždni a každom nasledujúcom týždni v porovnaní s pacientmi liečenými placebom. Obrázok č. 1: Zníženie počtu dní s migrénou za mesiac, v priebehu štúdií EVOLVE-1 a EVOLVE-2 Tabuľka č. 2: Účinnosť a pacientmi hlásené výsledky EVOLVE 1 – Epizodická migréna EVOLVE 2 - Epizodická migréna Emgality Placebo Emgality Placebo 120 mg 240 mg 120 mg 240 mg N = 210 N = 208 N = 425 N = 226 N = 220 N = 450 Výsledná účinnosť a MHD Začiatočná hodnota 9,21 9.14 9,08 9,07 9,06 9,19 Priemerná zmena -4,73 -4,57 -2,81 -4,29 -4,18 -2,28 Rozdiel v liečbe -1,92 -1,76 -2,02 -1,90 CI95% (-2,48; -1,37) (-2,31; -1,20) (-2,55; -1,48) (-2,44; -1,36) P-hodnota <0,001 d <0,001 d <0,001 d <0,001 d ≥ 50 % MHD respondéri Percento, % 62,3 60,9 38,6 59,3 56,5 36,0 P-hodnota <0,001 d <0,001 d <0,001 d <0,001 d ≥ 75 % MHD respondéri Percento, % 38,8 38,5 19,3 33,5 34,3 17,8 P-hodnota <0,001 d <0,001 d <0,001 d <0,001 d 100 % MHD respondéri Percento, % 15,6 14,6 6,2 11,5 13,8 5,7 P-hodnota <0,001 d <0,001 d <0,001 d <0,001 d MHD s použitím liečby na akútnu migrénu Začiatočná hodnota 7,42 7,34 7,38 7,47 7,47 7,62 Priemerná zmena -3,96 -3,76 -2,15 -3,67 -3,63 -1,85 Rozdiel v liečbe -1,81 -1,61 -1,82 -1,78 CI95% (-2,28; -1,33) (-2,09; -1,14) (-2,29; -1,36) (-2,25; -1,31) P-hodnota <0,001 d <0,001 d <0,001 d <0,001 d Pacientmi hlásené výsledky MSQ položka Role Function-Restrictive b N 189 184 377 213 210 396 Začiatočná hodnota 51,39 48,76 52,92 52,47 51,71 51,35 Priemerná zmena 32,43 32,09 24,69 28,47 27,04 19,65 Rozdiel v liečbe 7,74 7,40 8,82 7,39 CI95% (5,20; 10,28) (4,83; 9,97) (6,33; 11,31) (4,88; 9,90) P-hodnota <0,001 d <0,001 d <0,001 d <0,001 d Respondéri MSQ položkyRole Function-Restrictive c N 189 184 377 213 210 396 Percento, % 63,5 69,6 47,2 58,2 60,0 43,4 P-hodnota <0,001 f <0,001 f <0,001 f <0,001 f MIDAS Celkové skóre e N 177 170 345 202 194 374 Začiatočná hodnota 32,93 36,09 31,84 30,87 32,75 34,25 Priemerná zmena -21,16 -20,06 -14,87 -21,17 -20,24 -12,02 Rozdiel v liečbe -6,29 -5,19 -9,15 -8,22 CI95% (-9,45; -3,13) (-8,39; -1,98) (-12,61; -5,69) (-11,71; -4,72) P-hodnota <0,001 f 0,002 f <0,001 f <0,001 f N = počet pacientov; CI95% = 95 % interval spoľahlivosti. a Výsledky účinnosti boli hodnotené v priebehu 1. - 6. mesiaca. b Hodnotené v priebehu 4. - 6. mesiaca. cDefinovaní ako pacienti so zlepšením o ≥ 25 bodov u epizodickej migrény v priemere 4. - 6. mesiaca. dŠtatisticky významné po úprave na viacnásobné porovnanie. eHodnotené v 6. mesiaci. fNeupravené na viacnásobné porovnanie. V súhrnných údajoch zo štúdií EVOLVE-1 a EVOLVE-2, u pacientov, u ktorých z dôvodov účinnosti zlyhali jedna alebo viaceré profylaktické liečby, bol pozorovaný rozdiel v liečbe zameranej na zníženie počtu priemerných MHD za mesiac medzi 120 mg galkanezumabu a placebom -2,69 dňa (p < 0,001) a medzi 240 mg galkanezumabu a placebom -2,78 dňa (p < 0,001). U pacientov, u ktorých zlyhali dve alebo viaceré profylaktické liečby, bol rozdiel v liečbe -2,64 dňa (p < 0,001) medzi 120 mg a placebom a -3,04 dňa (p < 0,001) medzi 240 mg a placebom. Chronická migréna Štúdia REGAIN mala 3-mesačnú, dvojito zaslepenú, placebom kontrolovanú fázu liečby, po ktorej nasledovala 9-mesačná otvorená pokračovacia fáza. Približne 15 % pacientov pokračovalo v súbežnej liečbe topiramátom alebo propranololom tak, ako to umožňoval protokol pre profylaxiu migrény. Miera dokončenia fázy dvojito zaslepenej liečby u pacientov, ktorým bol podávaný galkanezumab, bola 95,3 %. Obidve liečebné skupiny s galkanezumabom v dávke 120 mg aj 240 mg preukázali štatisticky signifikantné a klinicky významné zlepšenie od začiatku liečby v porovnaní s placebom v priemernej zmene v MHD (pozri tabuľku č. 3). Pacienti liečení galkanezumabom mali vyššiu mieru odpovede a výraznejšie zníženie počtu MHD za mesiac, kedy užívali akútnu úľavovú liečbu, v porovnaní s pacientmi liečenými placebom. Pacienti liečení galkanezumabom mali počnúc 1. mesiacom výraznejšie zlepšenie vo funkčnosti (podľa merania položky Role Function-Restrictive dotazníka MSQ) v porovnaní s pacientmi liečenými placebom. Viac pacientov liečených galkanezumabom dosiahlo klinicky významnú úroveň zlepšenia vo fungovaní (miera odpovede na základe položky Role Function Restrictive dotazníka MSQ) v porovnaní s pacientmi liečenými placebom. Dávka 120 mg sa spájala so štatisticky významným znížením zdravotného postihnutia oproti placebu. V porovnaní s pacientmi liečenými placebom mali pacienti liečení 120 mg alebo 240 mg galkanezumabu v prvom mesiaci a všetkých nasledujúcich mesiacoch až do 3. mesiaca významne výraznejšie priemerné zníženie počtu MHD za mesiac od začiatku liečby (pozri obrázok č. 2). Okrem toho, v 1. mesiaci pacienti liečení galkanezumabom (nasycovacia dávka 240 mg) preukázali významne menej MHD za týždeň v porovnaní s pacientmi liečenými placebom v 1. týždni a v každom nasledujúcom týždni. Obrázok č. 2: Zníženie počtu dní s migrénou za mesiac v priebehu štúdie REGAIN Tabuľka č. 3. Účinnosť a pacientmi hlásené výsledky REGAIN – Chronická migréna Emgality Placebo 120 mg 240 mg N = 273 N = 274 N = 538 Výsledná účinnosť a MHD Začiatočná hodnota 19,36 19,17 19,55 Priemerná zmena -4,83 -4,62 -2,74 Rozdiel v liečbe -2,09 -1,88 CI95% (-2,92; -1,26) (-2,71; -1,05) P-hodnota < 0,001 c < 0,001 c ≥ 50 % MHD respondéri Percento, % 27,6 27,5 15,4 P-hodnota < 0,001 c < 0,001 c ≥ 75 % MHD respondéri Percento, % 7,0 8,8 4,5 P-hodnota 0,031 d < 0,001 c 100 % MHD respondéri Percento, % 0,7 1,3 0,5 P-hodnota > 0,05 d > 0,05 d MHD s použitím liečby akútnej migrény Začiatočná hodnota 15,12 14,49 15,51 Priemerná zmena -4,74 -4,25 -2,23 Rozdiel v liečbe -2,51 -2,01 CI95% (-3,27; -1,76) (-2,77; -1,26) P-hodnota < 0,001 d < 0,001 c Pacientmi hlásené výsledky b MSQ položka Role Function-Restrictive N 252 253 494 Začiatočná hodnota 39,29 38,93 38,37 Priemerná zmena 21,81 23,05 16,76 Rozdiel v liečbe 5,06 6,29 CI95% (2,12; 7,99) (3,03; 9,55) P-hodnota < 0,001 d < 0,001 c Respondéri MSQ položky Role Function-Restrictive c N 252 253 494 Percento, % 64,3 64,8 54,1 P-hodnota 0,003 e 0,002 e MIDAS Celkové skóre N 254 258 504 Začiatočná hodnota 62,46 69,17 68,66 Priemerná zmena -20,27 -17,02 -11,53 Rozdiel v liečbe -8,74 -5,49 CI95% (-16,39; -1,08) (-13,10; 2,12) P-hodnota 0,025 e > 0,05 e N = počet pacientov; CI95% = 95% interval spoľahlivosti. aVýsledky účinnosti boli hodnotené v priebehu 1. - 3. mesiaca. bVýsledky hlásené pacientmi boli hodnotené v 3. mesiaci. Respondenti položky Role function restrictive dotazníka MSQ boli definovaní ako pacienti so zlepšením o ≥ 17,14 bodov u chronickej migrény v 3. mesiaci. cŠtatisticky významné po úprave na viacnásobné porovnanie. dŠtatisticky nevýznamné po úprave na viacnásobné porovnanie. eNeupravené na viacnásobné porovnanie. U pacientov, u ktorých zlyhala z dôvodu účinnosti jedna alebo viaceré profylaktické liečby, bol pozorovaný rozdiel v liečbe v znížení priemerného počtu MHD za mesiac medzi 120 mg galkanezumabu a placebom -3,54 dňa (p < 0,001) a medzi 240 mg galkanezumabu a placebom - 1,37 dňa (p < 0,05). U pacientov, u ktorých zlyhali dve alebo viac profylaktických liečob, bol rozdiel v liečbe - 4,48 dňa (p < 0,001) medzi 120 mg a placebom a -1,86 dňa (p < 0,01) medzi 240 mg a placebom. U šesťdesiatich štyroch percent pacientov sa vyskytlo nadmerné užívanie liekov na akútnu bolesť hlavy na začiatku liečby. U týchto pacientov bol pozorovaný rozdiel v liečbe na zníženie MHD medzi 120 mg galkanezumabu a placebom, a medzi 240 mg galkanezumabu a placebom, -2,53 dňa (p < 0,001) a -2,26 dňa (p < 0,001) v uvedenom poradí. Dlhodobá účinnosť Účinnosť sa udržala až 1 rok v otvorenej štúdii, v ktorej bol pacientom s epizodickou alebo chronickou migrénou (s priemernou vstupnou hodnotou 10,6 MHD za mesiac) podávaný galkanezumab 120 mg/mesiac (s počiatočnou nasycovacou dávkou 240 mg v prvom mesiaci) alebo galkanezumab 240 mg/mesiac. 77,8 % pacientov dokončilo celé obdobie liečby. Celkové priemerné zníženie od začiatku liečby v počte MHD za mesiac spriemerované za celú liečebnú fázu bolo 5,6 dňa u skupiny s dávkou 120 mg a 6,5 dňa u skupiny s dávkou 240 mg. Viac ako 72 % pacientov, ktorí dokončili celú štúdiu, hlásilo 50 % zníženie MHD v 12. mesiaci. V združených údajoch zo štúdií EVOLVE-1 a EVOLVE-2 si viac ako 19 % pacientov liečených galkanezumabom udržalo ≥ 50 % odpoveď od 1. mesiaca do 6. mesiaca oproti 8 % pacientom na placebe (p < 0,001). Štúdia fázy 3 v populácii s predchádzajúcim zlyhaním 2 až 4 kategórií profylaktických liekov proti migréne Štúdia CONQUER u pacientov s epizodickou a chronickou migrénou, u ktorých v posledných 10 rokoch zlyhala liečba profylaktickými liekmi z 2 až 4 kategórií, podporuje hlavné zistenia predchádzajúcich štúdií účinnosti pri migréne, a teda že liečba galkanezumabom viedla k priemernému zníženiu počtu dní v mesiaci s migrénou (4,1 dní v porovnaní s 1,0 dňom v skupine s placebom; p <0,0001). Priemerné zníženie počtu dní v mesiaci s migrénou sa tiež pozorovalo v podskupinách epizodickej migrény (2,9 dní s galkanezumabom v porovnaní s 0,3 dňa s placebom; p <0,0001) a chronickej migrény (5,9 dní s galkanezumabom v porovnaní s 2,2 dní s placebom; p < 0,0001). Pediatrická populácia Európska lieková agentúra udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s galkanezumabom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v profylaxii migrénových bolestí hlavy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).