Empagliflozin Polpharma 10 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, inhibítory SGLT2 (kotransportéra sodíka/glukózy 2), ATC kód: A10BK03 Mechanizmus účinku Empagliflozín je reverzibilný, vysoko účinný (IC50 1,3 nmol) a selektívny kompetitívny inhibítor kotransportéra sodíka a glukózy 2 (SGLT2).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Empagliflozín neinhibuje iné transportéry glukózy, ktoré sú dôležité pre transport glukózy do periférnych tkanív a je 5 000-násobne selektívnejší pre SGLT2 v porovnaní so SGLT1, hlavným transportérom zodpovedným za vstrebávanie glukózy v čreve. SGLT2je vo vysokej miere exprimovaný v obličkách, zatiaľ čo k jeho expresii v ostatných tkanivách nedochádza alebo je veľmi nízka. Ako hlavný transportér zodpovedá za reabsorpciu glukózy z glomerulárneho filtrátu späť do krvného obehu. U pacientov s diabetom mellitus 2. typu a hyperglykémiou sa prefiltruje a reabsorbuje vyššie množstvo glukózy. Empagliflozín zlepšuje kontrolu glykémie u pacientov s diabetom mellitus 2. typu znížením reabsorpcie glukózy v obličkách. Množstvo glukózy vylúčené obličkami prostredníctvom tohto mechanizmu vylučovania glukózy do moču závisí od koncentrácie glukózy v krvi a GFR. Inhibícia SGLT2 u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a hyperglykémiou vedie k rozsiahlemu vylučovaniu glukózy do moču. Začatie liečby empagliflozínom navyše zvyšuje vylučovanie sodíka, čo spôsobuje osmotickú diurézu a zníženie intravaskulárneho objemu. U pacientov s diabetom mellitus 2. typu sa vylučovanie glukózy močom zvýšilo okamžite po prvej dávke empagliflozínu a pretrváva počas 24-hodinového intervalu dávkovania. Zvýšené vylučovanie glukózy močom sa na konci 4-týždňového obdobia liečby udržalo, pričom priemer bol približne 78 g/deň. Zvýšené vylučovanie glukózy močom viedlo u pacientov s diabetom mellitus 2. Typu k okamžitému zníženiu plazmatickej hladiny glukózy. Empagliflozín zlepšuje plazmatickú hladinu glukózy nalačno a aj po jedle. Mechanizmus účinku empagliflozínu nie je závislý od funkcie beta buniek a dráhy inzulínu a to prispieva k nízkemu riziku hypoglykémie. Zaznamenalo sa zlepšenie náhradných ukazovateľov funkcie beta buniek vrátane hodnotenia pomocou modelu homeostázy β (Homeostasis Model Assessment-β, HOMA-β). Navyše vylučovanie glukózy močom vyvolá úbytok kalórií spojený s úbytkom telesného tuku a znížením telesnej hmotnosti. Glukozúria pozorovaná pri empagliflozíne je spojená s diurézou, ktorá môže prispievať k pretrvávajúcemu a stredne závažnému zníženiu krvného tlaku. Empagliflozín tiež znižuje reabsorpciu sodíka a zvyšuje dodávanie sodíka do distálneho tubulu. To môže ovplyvniť niekoľko fyziologických funkcií, vrátane, ale nie výlučne, zvýšenia tubuloglomerulárnej spätnej väzby a zníženia intraglomerulárneho tlaku, zníženia preloadu a afterloadu srdca, zníženia aktivity sympatikového systému a zníženia zaťaženia steny ľavej komory dokázané nižšími hodnotami NT-proBNP, čo môže mať pozitívne účinky na srdcovú remodeláciu, plniace tlaky a diastolickú funkciu, ako aj zachovanie štruktúry a funkcie obličiek. Ďalšie účinky ako je zvýšenie hematokritu, zníženie telesnej hmotnosti a krvného tlaku môžu ďalej prispievať k pozitívnym srdcovým a renálnym účinkom. Klinická účinnosť a bezpečnosť Diabetes mellitus 2. typu Zlepšenie kontroly glykémie a zníženie kardiovaskulárnych ochorení a úmrtnosti sú neoddeliteľnou súčasťou liečby diabetu 2. typu. Glykemická účinnosť a kardiovaskulárne účinky boli hodnotené v 12 dvojito zaslepených, placebom a aktívne kontrolovaných klinických štúdiách, v ktorých sa celkovo liečilo 14 663 pacientov s diabetom mellitus typu 2, z ktorých 9 295 dostávalo empagliflozín (10 mg empagliflozínu: 4 165 pacientov; 25 mg empagliflozínu: 5 130 pacientov). V piatich štúdiách bola dĺžka trvania liečby 24 týždňov; pri predĺžení týchto a ostatných štúdií boli pacienti exponovaní empagliflozínu až do 102 týždňov. Liečba empagliflozínom vo forme monoterapie a v kombinácii s metformínom, pioglitazónom, derivátom sulfonylmočoviny, inhibítormi DPP-4 a inzulínom vedie ku klinicky významným zlepšeniam v hodnote HbA1c, plazmatickej hladiny glukózy nalačno (fasting plasma glucose, FPG), telesnej hmotnosti a systolického a diastolického krvného tlaku. Podávanie 25 mg empagliflozínu viedlo k vyššiemu podielu pacientov, ktorí dosiahli cieľovú hodnotu HbA1c menej ako 7 % a k menšiemu podielu pacientov, ktorí potrebovali záchrannú liečbu glykémie v porovnaní s 10 mg empagliflozínu a placebom. Vyššia východisková hodnota HbA1c sa spájala s väčším poklesom hodnoty HbA1c. Empagliflozín ako doplnok k bežnej liečbe navyše znížil kardiovaskulárnu úmrtnosť u pacientov s diabetom 2. typu a existujúcim kardiovaskulárnym ochorením. Monoterapia Účinnosť a bezpečnosť empagliflozínu v monoterapii sa hodnotila v dvojito zaslepenej, placebom a aktívne kontrolovanej štúdii trvajúcej 24 týždňov u pacientov, ktorí sa predtým neliečili. Liečba empagliflozínom viedla k štatisticky významnému (p < 0,0001) zníženiu hodnoty HbA1c v porovnaní s placebom (tabuľka 2) a ku klinicky významnému poklesu FPG. Vo vopred špecifikovanej analýze pacientov (N = 201) s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 8,5 % viedla liečba k zníženiu hodnoty HbA1c oproti východiskovej hodnote o -1,44 % pri 10 mg empagliflozínu, -1,43 % pri 25 mg empagliflozínu, -1,04 % pri sitagliptíne a k zvýšeniu o 0,01 % pri placebe. V dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom predĺžení tejto štúdie sa znížené hodnoty HbA1c, telesnej hmotnosti a krvného tlaku udržali až do 76. týždňa. Tabuľka 2: Výsledky účinnosti 24-týždňovej placebom kontrolovanej štúdie empagliflozínu vo forme monoterapie a Placebo Empagliflozín Sitagliptín 10 mg 25 mg 100 mg N 228 224 224 223 HbA1c (%) Východisková hodnota (priemer) 7,91 7,87 7,86 7,85 Zmena od východiskovej hodnoty 1 0,08 -0,66 -0,78 -0,66 Rozdiel oproti placebu 1 (97,5 % IS) -0,74*(-0,90; -0,57) -0,85*(-1,01; -0,69) -0,73(-0,88; -0,59) 3 N 208 204 202 200 Pacienti (%), ktorí dosiahli HbA1c < 7 %s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 7 % 2 12,0 35,3 43,6 37,5 N 228 224 224 223 Telesná hmotnosť (kg) Východisková hodnota (priemer) 78,23 78,35 77,80 79,31 Zmena od východiskovej hodnoty 1 -0,33 -2,26 -2,48 0,18 Rozdiel oproti placebu 1 (97,5 % IS) -1,93*(-2,48; -1,38) -2,15*(-2,70; -1,60) 0,52(-0,04; 1,00) 3 N 228 224 224 223 STK (mmHg) 4 Východisková hodnota (priemer) 130,4 133,0 129,9 132,5 Zmena od východiskovej hodnoty 1 -0,3 -2,9 -3,7 0,5 Rozdiel oproti placebu 1 (97,5 % IS) -2,6* (-5,2; -0,0) -3,4* (-6,0; -0,9) 0,8 (-1,4; 3,1) 3 a Celý analyzovaný súbor (full analysis set, FAS) s použitím prevodu hodnôt z posledného sledovania (last observation carried forward, LOCF) pred podaním záchrannej liečby glykémie 1 Priemer upravený podľa východiskovej hodnoty 2 Nie je hodnotené z hľadiska štatistickej významnosti v dôsledku sekvenčného potvrdzujúceho testovania 3 95 % IS 4 LOCF, hodnoty cenzurované po podaní záchrannej liečby antihypertenzívom *hodnota p < 0,0001 Kombinovaná liečba Empagliflozín vo forme prídavnej liečby k metformínu, derivátu sulfonylmočoviny, pioglitazónu Empagliflozín vo forme prídavnej liečby k metformínu, metformínu a derivátu sulfonylmočoviny alebo pioglitazónu s metformínom alebo bez neho viedol k štatisticky významným (p < 0,0001) zníženiam hodnoty HbA1c a telesnej hmotnosti v porovnaní s placebom (tabuľka 3). Okrem toho viedol ku klinicky významnému zníženiu FPG, systolického a diastolického krvného tlaku v porovnaní s placebom. V dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom predĺžení týchto štúdií sa zníženie hodnoty HbA1c, telesnej hmotnosti a krvného tlaku udržalo až do 76. týždňa. Tabuľka 3: Výsledky účinnosti v 24-týždňových placebom kontrolovaných štúdiách a Prídavná liečba k liečbe metformínom Placebo Empagliflozín 10 mg 25 mg N 207 217 213 HbA1c (%) Východisková hodnota (priemer) 7,90 7,94 7,86 Zmena od východiskovej hodnoty 1 -0,13 -0,70 -0,77 Rozdiel oproti placebu 1 (97,5 % IS) -0,57* (-0,72; -0,42) -0,64* (-0,79; -0,48) N 184 199 191 Pacienti (%), ktorí dosiahli HbA1c < 7 %s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 7 % 2 12,5 37,7 38,7 N 207 217 213 Telesná hmotnosť (kg) Východisková hodnota (priemer) 79,73 81,59 82,21 Zmena od východiskovej hodnoty 1 -0,45 -2,08 -2,46 Rozdiel oproti placebu 1 (97,5 % IS) -1,63* (-2,17; -1,08) -2,01* (-2,56; -1,46) N 207 217 213 STK (mmHg) 2 Východisková hodnota (priemer) 128,6 129,6 130,0 Zmena od východiskovej hodnoty 1 -0,4 -4,5 -5,2 Rozdiel oproti placebu 1 (95 % IS) -4,1* (-6,2; -2,1) -4,8* (-6,9; -2,7) Prídavná liečba k liečbe metformínom a derivátom sulfonylmočoviny Placebo Empagliflozín 10 mg 25 mg N 225 225 216 HbA1c (%) Východisková hodnota (priemer) 8,15 8,07 8,10 Zmena od východiskovej hodnoty 1 -0,17 -0,82 -0,77 Rozdiel oproti placebu 1 (97,5 % IS) -0,64* (-0,79; -0,49) -0,59* (-0,74; -0,44) N 216 209 202 Pacienti (%), ktorí dosiahli HbA1c < 7 %s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 7 % 2 9,3 26,3 32,2 N 225 225 216 Telesná hmotnosť (kg) Východisková hodnota (priemer) 76,23 77,08 77,50 Zmena od východiskovej hodnoty 1 -0,39 -2,16 -2,39 Rozdiel oproti placebu 1 (97,5 % IS) -1,76* (-2,25; -1,28) -1,99* (-2,48; -1,50) N 225 225 216 STK (mmHg) 2 Východisková hodnota (priemer) 128,8 128,7 129,3 Zmena od východiskovej hodnoty 1 -1,4 -4,1 -3,5 Rozdiel oproti placebu 1 (95 % IS) -2,7 (-4,6; -0,8) -2,1 (-4,0; -0,2) Prídavná liečba k pioglitazónu +/− liečba metformínom Placebo Empagliflozín 10 mg 25 mg N 165 165 168 HbA1c (%) Východisková hodnota (priemer) 8,16 8,07 8,06 Zmena od východiskovej hodnoty 1 -0,11 -0,59 -0,72 Rozdiel oproti placebu 1 (97,5 % IS) -0,48* (-0,69; -0,27) -0,61* (-0,82; -0,40) N 155 151 160 Pacienti (%), ktorí dosiahli HbA1c < 7 %s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 7 % 2 7,7 24 30 N 165 165 168 Telesná hmotnosť (kg) Východisková hodnota (priemer) 78,1 77,97 78,93 Zmena od východiskovej hodnoty 1 0,34 -1,62 -1,47 Rozdiel oproti placebu 1 (97,5 % IS) -1,95* (-2,64; -1,27) -1,81* (-2,49; -1,13) N 165 165 168 STK (mmHg) 3 Východisková hodnota (priemer) 125,7 126,5 126 Zmena od východiskovej hodnoty 1 0,7 -3,1 -4,0 Rozdiel oproti placebu 1 (95 % IS) -3,9 (-6,23; -1,50) -4,7 (-7,08; -2,37) a Celý analyzovaný súbor (FAS) s použitím prevodu hodnôt z posledného sledovania (LOCF) pred podaním záchrannej liečby glykémie 1 Priemer upravený podľa východiskovej hodnoty 2 Nie je hodnotené z hľadiska štatistickej významnosti v dôsledku sekvenčného potvrdzujúceho testovania 3 LOCF, hodnoty cenzurované po podaní záchrannej liečby antihypertenzívom * hodnota p < 0,0001 V kombinácii s metformínom u pacientov doteraz neliečených liekmi Bola vykonaná štúdia faktoriálneho dizajnu v trvaní 24 týždňov na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti empagliflozínu u pacientov doteraz neliečených liekmi. Liečba empagliflozínom v kombinácii s metformínom (5 mg a 500 mg, 5 mg a 1 000 mg, 12,5 mg a 500 mg a 12,5 mg a 1 000 mg podávanýchdvakrát denne) preukázala štatisticky výrazné zlepšenia HbA1c (tabuľka 4) a viedla k vyššej redukcii FPG (v porovnaní s jednotlivými zložkami) a telesnej hmotnosti (v porovnaní s metformínom). Tabuľka 4: Výsledky účinnosti v 24. týždni porovnávajúce empagliflozín v kombinácii s metformínom s jednotlivými zložkami a Empagliflozín 10 mg b Empagliflozín 25 mg b Metformín c + Met1 000 mg c + Met2 000 mg c BezMet + Met1 000 mgc + Met2 000 mg c Bez Met 1 000 mg 2 000 mg N 161 167 169 165 169 163 167 162 HbA1c (%) Východisková hodnota (priemer) 8,68 8,65 8,62 8,84 8,66 8,86 8,69 8,55 Zmena z východiskovejhodnoty 1 -1,98 -2,07 -1,35 -1,93 -2,08 -1,36 -1,18 -1,75 Porovnanie s empa. (95% IS) 1 -0,63* (-0,86;-0,40) -0,72* (-0,96;-0,49) -0,57* (-0,81;-0,34) -0,72* (-0,95;-0,48) Porovnanie s met. (95% IS) 1 -0,79* (-1,03;-0,56) -0,33* (-0,56;-0,09) -0,75* (-0,98;-0,51) -0,33* (-0,56;-0,10) Met = metformín, empa = empagliflozín 1 priemer prispôsobený podľa východiskovej hodnoty a Boli vykonané analýzy na celom analyzovanom súbore (FAS) pomocou prístupu pozorovaných prípadov (observed cases, OC) b Podávané v dvoch rovnako rozdelených dávkach denne pri podávaní spolu s metformínom c Podávané v dvoch rovnako rozdelených dávkach denne *p ≤ 0,0062 pre HbA1c Empagliflozín u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie metformínom a linagliptínom U pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie metformínom a linagliptínom 5 mg, liečba empagliflozínom 10 mg aj 25 mg spôsobila štatisticky významný pokles (p < 0,0001) HbA1c a telesnej hmotnosti v porovnaní s placebom (tabuľka 5). V porovnaní s placebom spôsobila aj klinicky významné poklesy FPG, systolického a diastolického tlaku. Tabuľka 5: Výsledky účinnosti v 24-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie metformínom a linagliptínom 5 mg Prídavná liečba k liečbe metformínom a linagliptínom 5 mg Placebo 5 Empagliflozín 6 10 mg 25 mg N 106 109 110 HbA1c (%) 3 Východisková hodnota (priemer) 7,96 7,97 7,97 Zmena od východiskovej hodnoty 1 0,14 -0,65 -0,56 Rozdiel oproti placebu (95 % IS) -0,79* (-1,02; -0,55) -0,70* (-0,93; -0,46) N 100 100 107 Pacienti (%), ktorí dosiahli HbA1c < 7 %s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 7 % 2 17,0 37,0 32,7 N 106 109 110 Telesná hmotnosť (kg) 3 Východisková hodnota (priemer) 82,3 88,4 84,4 Zmena od východiskovej hodnoty 1 -0,3 -3,1 -2,5 Rozdiel oproti placebu (95 % IS) -2,8* (-3,5; -2,1) -2,2* (-2,9; -1,5) N 106 109 110 STK (mmHg) 4 Východisková hodnota (priemer) 130,1 130,4 131,0 Zmena od východiskovej hodnoty 1 -1,7 -3,0 -4,3 Rozdiel oproti placebu (95 % IS) -1,3 (-4,2; 1,7) -2,6 (-5,5; 0,4) 1 Priemer upravený podľa východiskovej hodnoty 2 Nie je hodnotené z hľadiska štatistickej významnosti, nie je súčasťou sekvenčného testovania pre sekundárne cieľové ukazovatele 3 MMRM model vo FAS (OC) zahŕňal východiskovú hodnotu HbA1c, východiskovú hodnotu eGFR (MDRD), geografickú oblasť, návštevu, liečbu a liečbu podľa interakcie počas návštevy. Telesná hmotnosť zahŕňa východiskovú hodnotu pre telesnú hmotnosť. 4 MMRM model zahŕňal východiskovú hodnotu STK a východiskovú hodnotu HbA1c ako lineárny kovariant (kovarianty) a východiskovú hodnotu eGFR, geografickú oblasť, liečbu, návštevu a liečbu podľa interakcie počas návštevy ako stále účinky. 5 Pacienti randomizovaní do skupiny užívajúcej placebo dostávali placebo a linagliptín 5 mg so základnou liečbou metformínom 6 Pacienti randomizovaní do skupiny užívajúcej empagliflozín 10 mg alebo 25 mg dostávali empagliflozín 10 mg alebo 25 mg a linagliptín 5 mg so základnou liečbou metformínom * hodnota p < 0,0001 Vo vopred špecifikovanej podskupine pacientov s východiskovou hodnotou HbA1c vyššou alebo rovnou 8,5 % bol pokles východiskovej hodnoty HbA1c -1,3 % pri empagliflozíne 10 mg alebo 25 mg v 24. týždni (p < 0,0001) v porovnaní s placebom. Empagliflozín vo forme prídavnej liečby k metformínu v porovnaní s glimepiridom, 24-mesačné údaje V štúdii porovnávajúcej účinnosť a bezpečnosť 25 mg empagliflozínu oproti glimepiridu (až do 4 mg denne) u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie užívajúcich metformín v monoterapii viedla liečba empagliflozínom podávaným denne k superiórnemu zníženiu hodnoty HbA1c (tabuľka 6) a ku klinicky významnému zníženiu FPG v porovnaní s glimepiridom. Empagliflozín podávaný denne viedol k štatisticky významnému zníženiu telesnej hmotnosti, systolického a diastolického krvného tlaku a k štatisticky nižšiemu podielu pacientov s udalosťami hypoglykémie v porovnaní s glimepiridom (2,5 % pri empagliflozíne, 24,2 % pri glimepiride, p < 0,0001). Tabuľka 6: Výsledky účinnosti v 104. týždni v aktívne kontrolovanej štúdii porovnávajúcej empagliflozín s glimepiridom vo forme prídavnej liečby k metformínu a Empagliflozín 25 mg Glimepirid b N 765 780 HbA1c (%) Východisková hodnota (priemer) 7,92 7,92 Zmena od východiskovej hodnoty 1 -0,66 -0,55 Rozdiel oproti glimepiridu 1 (97,5 % IS) -0,11* (-0,20; -0,01) N 690 715 Pacienti (%), ktorí dosiahli HbA1c < 7 % s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 7 % 2 33,6 30,9 N 765 780 Telesná hmotnosť (kg) Východisková hodnota (priemer) 82,52 83,03 Zmena od východiskovej hodnoty 1 -3,12 1,34 Rozdiel oproti glimepiridu 1 (97,5 % IS) -4,46** (-4,87; -4,05) N 765 780 STK (mmHg) 2 Východisková hodnota (priemer) 133,4 133,5 Zmena od východiskovej hodnoty 1 -3,1 2,5 Rozdiel oproti glimepiridu 1 (97,5 % IS) -5,6** (-7,0; -4,2) a Celý analyzovaný súbor (FAS) s použitím prevodu hodnôt z posledného sledovania (LOCF) pred podaním záchrannej liečby glykémie b Až do 4 mg glimepiridu 1 Priemer upravený podľa východiskovej hodnoty 2 LOCF, hodnoty cenzurované po podaní záchrannej liečby antihypertenzívom * hodnota p < 0,0001 pre non-inferioritu a hodnota p = 0,0153 pre superioritu ** hodnota p < 0,0001 Prídavná liečba k liečbe inzulínom Empagliflozín vo forme prídavnej liečby k viacerým denným dávkam inzulínu Účinnosť a bezpečnosť empagliflozínu vo forme prídavnej liečby k viacerým denným dávkam inzulínu so súbežnou liečbou metformínom alebo bez nej sa vyhodnotila v dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní trvajúcom 52 týždňov. Počas úvodných 18 týždňov a posledných 12 týždňov sa dávka inzulínu udržiavala stabilná, ale bola upravená tak, aby sa medzi 19. a 40. týždňom dosiahli hladiny glukózy < 100 mg/dl [5,5 mmol/l] pred jedlom a hladiny glukózy < 140 mg/dl [7,8 mmol/l] po jedle. V 18. týždni poskytol empagliflozín štatisticky významné zlepšenie hodnoty HbA1c v porovnaní s placebom (tabuľka 7). V 52. týždni viedla liečba empagliflozínom k štatisticky významnému zníženiu hodnoty HbA1ca k zníženiu dávky inzulínu v porovnaní s placebom a k zníženiu FPG a telesnej hmotnosti. Tabuľka 7: Výsledky účinnosti v 18. a 52. týždni v placebom kontrolovanej štúdii empagliflozínu vo forme prídavnej liečby k viacerým denným dávkam inzulínu s metformínom alebo bez neho Placebo Empagliflozín 10 mg 25 mg N 188 186 189 HbA1c (%) v 18. týždni Východisková hodnota (priemer) 8,33 8,39 8,29 Zmena od východiskovej hodnoty 1 -0,50 -0,94 -1,02 Rozdiel oproti placebu 1 (97,5 % IS) -0,44* (-0,61; -0,27) -0,52* (-0,69; -0,35) N 115 119 118 HbA1c (%) v 52. týždni 2 Východisková hodnota (priemer) 8,25 8,40 8,37 Zmena od východiskovej hodnoty 1 -0,81 -1,18 -1,27 Rozdiel oproti placebu 1 (97,5 % IS) -0,38*** (-0,62; -0,13) -0,46* (-0,70; -0,22) N 113 118 118 Pacienti (%), ktorí dosiahli HbA1c < 7 % s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 7 %v 52. týždni 26,5 39,8 45,8 N 115 118 117 Dávka inzulínu (IU/deň)v 52. týždni 2 Východisková hodnota (priemer) 89,94 88,57 90,38 Zmena od východiskovej hodnoty 1 10,16 1,33 -1,06 Rozdiel oproti placebu 1 (97,5 % IS) -8,83 # (-15,69; -1,97) -11,22** (-18,09; -4,36) N 115 119 118 Telesná hmotnosť (kg)v 52. týždni 2 Východisková hodnota (priemer) 96,34 96,47 95,37 Zmena od východiskovej hodnoty 1 0,44 -1,95 -2,04 Rozdiel oproti placebu 1 (97,5 % IS) -2,39* (-3,54; -1,24) -2,48* (-3,63; -1,33) 1 Priemer upravený podľa východiskovej hodnoty 2 19.-40. týždeň: režim liečby na dosiahnutie cieľových hladín (treat-to-target) pri úprave dávky inzulínu na dosiahnutie vopred definovaných cieľových hladín glukózy (< 100 mg/dl (5,5 mmol/l) pred jedlom, < 140 mg/dl (7,8 mmol/l) po jedle). *hodnota p < 0,0001 ** hodnota p = 0,0003 *** hodnota p = 0,0005 # hodnota p = 0,0040 Empagliflozín vo forme prídavnej liečby k bazálnemu inzulínu Účinnosť a bezpečnosť empagliflozínu vo forme prídavnej liečby k bazálnemu inzulínu s metformínom alebo bez neho a/alebo derivátom sulfonylmočoviny sa vyhodnotila v dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní trvajúcom 78 týždňov. Počas úvodných 18 týždňov sa dávka inzulínu udržiavala stabilná, ale bola upravená tak, aby sa v nasledujúcich 60 týždňoch dosiahla FPG < 110 mg/dl. V 18. týždni poskytol empagliflozín štatisticky významné zlepšenie hodnoty HbA1c (tabuľka 8). V 78. týždni viedol empagliflozín k štatisticky významnému zníženiu hodnoty HbA1c a k použitiu nižšej dávky inzulínu v porovnaní s placebom. Okrem toho, empagliflozín viedol k zníženiu FPG, telesnej hmotnosti a krvného tlaku. Tabuľka 8: Výsledky účinnosti v 18. a 78. týždni v placebom kontrolovanej štúdii empagliflozínu vo forme prídavnej liečby k bazálnemu inzulínu s metformínom alebo bez neho alebo s derivátom sulfonylmočoviny a Placebo Empagliflozín 10 mg Empagliflozín 25 mg N 125 132 117 HbA1c (%) v 18. týždni Východisková hodnota (priemer) 8,10 8,26 8,34 Zmena od východiskovej hodnoty 1 -0,01 -0,57 -0,71 Rozdiel oproti placebu 1 (97,5 % IS) -0,56* (-0,78; -0,33) -0,70* (-0,93; -0,47) N 112 127 110 HbA1c (%) v 78. týždni Východisková hodnota (priemer) 8,09 8,27 8,29 Zmena od východiskovej hodnoty 1 -0,02 -0,48 -0,64 Rozdiel oproti placebu 1 (97,5 % IS) -0,46* (-0,73; -0,19) -0,62* (-0,90; -0,34) N 112 127 110 Dávka bazálneho inzulínu(IU/deň) v78. týždni Východisková hodnota (priemer) 47,84 45,13 48,43 Zmena od východiskovej hodnoty 1 5,45 -1,21 -0,47 Rozdiel oproti placebu 1 (97,5 % IS) -6,66** (-11,56; -1,77) -5,92** (-11,00; -0,85) a Celý analyzovaný súbor (FAS) - jedinci, ktorí dokončili štúdiu, s použitím prevodu hodnôt z posledného sledovania (LOCF) pred podaním záchrannej liečby glykémie 1 Priemer upravený podľa východiskovej hodnoty *hodnota p < 0,0001 ** hodnota p < 0,025 Pacienti s poruchou funkcie obličiek, údaje z 52-týždňovej štúdie kontrolovanej placebom Účinnosť a bezpečnosť empagliflozínu vo forme prídavnej liečby k liečbe antidiabetikami bola vyhodnotená u pacientov s poruchou funkcie obličiek v dvojito zaslepenej štúdii kontrolovanej placebom počas 52 týždňov. Liečba empagliflozínom viedla k štatisticky významnému zníženiu hodnoty HbA1c (tabuľka 9) a ku klinicky významnému zlepšeniu FPG v porovnaní s placebom v 24. týždni. Zlepšenie hodnoty HbA1c, telesnej hmotnosti a krvného tlaku pretrvávalo až do 52. týždňa. Tabuľka 9: Výsledky v 24. týždni v placebom kontrolovanej štúdii empagliflozínu u pacientov s poruchou funkcie obličiek a diabetom mellitus 2. typu a Placebo Empagliflozín10 mg Empagliflozín25 mg Placebo Empagliflozín25 mg eGFR ≥ 60 až < 90 ml/min/1,73 m² eGFR ≥ 30 až< 60 ml/min/1,73 m² N 95 98 97 187 187 HbA1c (%) Východisková hodnota (priemer) 8,09 8,02 7,96 8,04 8,03 Zmena od východiskovej hodnoty 1 0,06 -0,46 -0,63 0,05 -0,37 Rozdiel oproti placebu 1 (95 % IS) -0,52*(-0,72; -0,32) -0,68*(-0,88; -0,49) -0,42*(-0,56; -0,28) N 89 94 91 178 175 Pacienti (%), ktorí dosiahli HbA1c< 7 %s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 7 % 2 6,7 17,0 24,2 7,9 12,0 N 95 98 97 187 187 Telesná hmotnosť (kg) 2 Východisková hodnota (priemer) 86,00 92,05 88,06 82,49 83,22 Zmena od východiskovej hodnoty 1 -0,33 -1,76 -2,33 -0,08 -0,98 Rozdiel oproti placebu 1 (95 % IS) -1,43(-2,09; -0,77) -2,00(-2,66; -1,34) -0,91(-1,41; -0,41) N 95 98 97 187 187 STK (mmHg) 2 Východisková hodnota (priemer) 134,69 137,37 133,68 136,38 136,64 Zmena odvýchodiskovej hodnoty 1 0,65 -2,92 -4,47 0,40 -3,88 Rozdiel oproti placebu 1 (95 % IS) -3,57(-6,86; -0,29) -5,12(-8,41; -1,82) -4,28(-6,88; -1,68) a Celý analyzovaný súbor (FAS) s použitím prevodu hodnôt z posledného sledovania (LOCF) pred podaním záchrannej liečby glykémie 1 Priemer upravený podľa východiskovej hodnoty 2 Nie je hodnotené z hľadiska štatistickej významnosti v dôsledku sekvenčného potvrdzujúceho testovania * p < 0,0001 Kardiovaskulárne účinky Dvojito zaslepená placebom kontrolovaná štúdia EMPA-REG OUTCOME porovnávala združené dávky empagliflozínu 10 mg a 25 mg s placebom ako doplnok k bežnej liečbe u pacientov s diabetom typu 2 a existujúcim kardiovaskulárnym ochorením. Celkovo bolo liečených 7 020 pacientov (empagliflozín 10 mg: 2 345, empagliflozín 25 mg: 2 342, placebo: 2 333) a boli sledovaní v priemere 3,1 rokov. Priemerný vek bol 63 rokov, priemerný HbA1c bol 8,1 %, a 71,5 % boli muži. Vo východiskovom bode bolo 74 % pacientov liečených metformínom, 48 % inzulínom a 43 % derivátom sulfonylmočoviny. Približne polovica pacientov (52,2 %) mala eGFR 60-90 ml/min/1,73 m 2 ; 17,8 % 45-60 ml/min/1,73 m 2 a 7,7 % 30-45 ml/min/1,73 m 2 . V 12. týždni bolo pozorované upravené priemerné (SE) zlepšenie v hodnote HbA1c v porovnaní s východiskovou hodnotou 0,11 % (0,02) v skupine s placebom, 0,65 % (0,02) v skupine s 10 mg empagliflozínu a 0,71 % (0,02) v skupine s 25 mg empagliflozínu. Po prvých 12 týždňoch bola optimalizovaná kontrola glykémie nezávisle od skúmanej liečby. Účinok bol preto v 94. týždni oslabený, s upraveným priemerným (SE) zlepšením hodnoty HbA1c 0,08 % (0,02) v skupine s placebom, 0,50 % (0,02) v skupine s 10 mg empagliflozínu a 0,55 % (0,02) v skupine s 25 mg empagliflozínu. Empagliflozín bol účinnejší ako placebo pri prevencii primárneho kombinovaného cieľového ukazovateľa kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu alebo nefatálnej mŕtvice. Účinok liečby bol daný významným znížením kardiovaskulárneho úmrtia bez významnej zmeny nefatálneho infarktu myokardu alebo nefatálnej mŕtvice. Zníženie kardiovaskulárneho úmrtia bolo porovnateľné pre empagliflozín 10 mg a 25 mg (obrázok 1) a potvrdilo ho zlepšené celkové prežívanie (tabuľka 10). V štúdii EMPA-REG OUTCOME bol účinok empagliflozínu na primárny kombinovaný cieľový ukazovateľ kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu alebo nefatálnej mŕtvice vo vysokej miere nezávislý od kontroly glykémie alebo funkcie obličiek (eGFR) a vo všeobecnosti konzistentný vo všetkých kategóriách eGFR až po hodnotu eGFR 30 ml/min/1,73 m 2 . Účinnosť prevencie kardiovaskulárneho úmrtia nebola preukázateľne stanovená u pacientov používajúcich empagliflozín súbežne s inhibítormi DPP-4 ani u afroamerických pacientov, pretože zastúpenie týchto skupín v štúdii EMPA-REG OUTCOME bolo obmedzené. Tabuľka 10: Účinok liečby na primárny kombinovaný cieľový ukazovateľ, jeho komponenty a úmrtnosť a Placebo Empagliflozín b N 2 333 4 687 Čas do prvého výskytu KV úmrtia, nefatálneho IM alebo nefatálnej mŕtvice N (%) 282 (12,1) 490 (10,5) Pomer rizika v porovnaní s placebom (95,02 % IS) * 0,86 (0,74; 0,99) p−hodnota pre superioritu 0,0382 KV úmrtie N (%) 137 (5,9) 172 (3,7) Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % IS) 0,62 (0,49; 0,77) p-hodnota <0,0001 Nefatálny IM N (%) 121 (5,2) 213 (4,5) Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % IS) 0,87 (0,70; 1,09) p-hodnota 0,2189 Nefatálna mŕtvica N (%) 60 (2,6) 150 (3,2) Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % IS) 1,24 (0,92; 1,67) p-hodnota 0,1638 Celková úmrtnosť N (%) 194 (8,3) 269 (5,7) Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % IS) 0,68 (0,57; 0,82) p-hodnota <0,0001 Nekardiovaskulárna úmrtnosť N (%) 57 (2,4) 97 (2,1) Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % IS) 0,84 (0,60; 1,16) KV = kardiovaskulárne, IM = infarkt myokardu a Liečený súbor (LS), t.j. pacienti, ktorí dostali minimálne jednu dávku skúšaného lieku b Združené dávky empagliflozínu 10 mg a 25 mg * Keďže údaje zo skúšania boli súčasťou predbežnej analýzy, uvádza sa 95,02 % obojstranný interval spoľahlivosti, ktorý zodpovedá p-hodnote menej ako 0,0498 pre významnosť Obrázok 1 Čas do výskytu kardiovaskulárneho úmrtia v štúdii EMPA-REG OUTCOME Srdcové zlyhanie vyžadujúce hospitalizáciu V štúdii EMPA-REG OUTCOME znížil empagliflozín v porovnaní s placebom riziko srdcového zlyhania vyžadujúceho hospitalizáciu (empagliflozín 2,7 %; placebo 4,1 %; HR 0,65, 95 % IS 0,50; 0,85). Nefropatia V štúdii EMPA-REG OUTCOME bola pre čas do prvej nefropatickej udalosti hodnota HR 0,61 (95 % IS 0,53; 0,70) pre empagliflozín (12,7 %) v porovnaní s placebom (18,8 %). Okrem toho u pacientov s východiskovou makroalbuminúriou empagliflozín preukázal vyšší (HR 1,82, 95 % IS 1,40; 2,37) výskyt trvalej normo- alebo mikroalbuminúrie (49,7 %) v porovnaní s placebom (28,8 %). Hladina glukózy v plazme nalačno V štyroch placebom kontrolovaných štúdiách viedla liečba empagliflozínom vo forme monoterapie alebo prídavnej liečby k metformínu, pioglitazónu alebo metformínu plus derivátu sulfonylmočoviny k priemerným zmenám od východiskovej hodnoty FPG -20,5 mg/dl [-1,14 mmol/l] pri 10 mg empagliflozínu a -23,2 mg/dl [-1,29 mmol/l] pri 25 mg empagliflozínu v porovnaní s placebom (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Tento účinok sa pozoroval po 24 týždňoch a udržal sa 76 týždňov. Hladina glukózy 2 hodiny po jedle Liečba empagliflozínom vo forme prídavnej liečby k metformínu alebo metformínu a derivátu sulfonylmočoviny viedla ku klinicky významnému zníženiu hladiny glukózy 2 hodiny po jedle (tolerančný test jedla) v 24. týždni (prídavná liečba k metformínu: placebo +5,9 mg/dl, 10 mg empagliflozínu: -46,0 mg/dl, 25 mg empagliflozínu: -44,6 mg/dl, prídavná liečba k metformínu a derivátu sulfonylmočoviny: placebo -2,3 mg/dl, 10 mg empagliflozínu: -35,7 mg/dl, 25 mg empagliflozínu: -36,6 mg/dl). Pacienti s východiskovou hodnotou HbA1c >10 % Vo vopred špecifikovanej združenej analýze troch štúdií fázy 3 viedla liečba odslepeným empagliflozínom v dávke 25 mg u pacientov so závažnou hyperglykémiou (N = 184, priemerná východisková hodnota HbA1c 11,15 %) ku klinicky významnému zníženiu hodnoty HbA1c o 3,27 % v 24. týždni oproti východiskovej hodnote; tieto štúdie neobsahovali liečebné rameno s placebom alebo s 10 mg empagliflozínu. Telesná hmotnosť Vo vopred špecifikovanej združenej analýze 4 placebom kontrolovaných štúdií viedla liečba empagliflozínom k zníženiu telesnej hmotnosti (-0,24 kg pri placebe, -2,04 kg pri 10 mg empagliflozínu a -2,26 kg pri 25 mg empagliflozínu) v 24. týždni, ktoré sa udržalo až do 52. týždňa (-0,16 kg pri placebe, -1,96 kg pri 10 mg empagliflozínu a -2,25 kg pri 25 mg empagliflozínu). Krvný tlak Účinnosť a bezpečnosť empagliflozínu sa vyhodnotila v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii trvajúcej 12 týždňov u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a vysokým krvným tlakom užívajúcich rôzne antidiabetiká a až 2 antihypertenzívne liečby. Liečba empagliflozínom jedenkrát denne viedla k štatisticky významnému zlepšeniu hodnoty HbA1c a 24-hodinovej priemernej hodnoty systolického a diastolického krvného tlaku na základe ambulantného sledovania krvného tlaku (tabuľka 11). Liečba empagliflozínom poskytla zníženia STK a DTK v sede. Tabuľka 11: Výsledky účinnosti v 12. týždni v placebom kontrolovanej štúdii empagliflozínu u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a nekontrolovaným krvným tlakom a Placebo Empagliflozín 10 mg 25 mg N 271 276 276 HbA1c (%) v 12. týždni 1 Východisková hodnota (priemer) 7,90 7,87 7,92 Zmena od východiskovej hodnoty 2 0,03 -0,59 -0,62 Rozdiel oproti placebu 2 (95 % IS) -0,62* (-0,72; -0,52) -0,65* (-0,75; -0,55) 24-hodinový STK v 12. týždni 3 Východisková hodnota (priemer) 131,72 131,34 131,18 Zmena od východiskovej hodnoty 4 0,48 -2,95 -3,68 Rozdiel oproti placebu 4 (95 % IS) -3,44* (-4,78; -2,09) -4,16* (-5,50; -2,83) 24-hodinový DTK v 12. týždni 3 Východisková hodnota (priemer) 75,16 75,13 74,64 Zmena od východiskovej hodnoty 5 0,32 -1,04 -1,40 Rozdiel oproti placebu 5 (95 % IS) -1,36** (-2,15; -0,56) -1,72* (-2,51; -0,93) a Celý analyzovaný súbor (FAS) 1 LOCF, hodnoty cenzurované po užívaní záchrannej liečby antidiabetikom 2 Priemer upravený podľa východiskovej HbA1c, východiskovej hodnoty eGFR, geografického regiónu a počtu antihypertenzív 3 LOCF, hodnoty cenzurované po užívaní záchrannej liečby antidiabetikom alebo po zmene záchrannej liečby antihypertenzívom 4 Priemer upravený podľa východiskovej hodnoty SKT, východiskovej hodnoty HbA1c,východiskovej hodnoty eGFR, geografického regiónu a počtu antihypertenzív 5 Priemer upravený podľa východiskovej hodnoty DKT, východiskovej hodnoty HbA1c, východiskovejhodnoty eGFR, geografického regiónu a počtu antihypertenzív * hodnota p < 0,0001 ** hodnota p < 0,001 Vo vopred špecifikovanej združenej analýze 4 placebom kontrolovaných štúdií viedla liečba empagliflozínom k zníženiu systolického krvného tlaku (10 mg empagliflozínu: -3,9 mmHg; 25 mg empagliflozínu: -4,3 mmHg) v porovnaní s placebom (-0,5 mmHg) a diastolického krvného tlaku (10 mg empagliflozínu: -1,8 mmHg; 25 mg empagliflozínu: -2,0 mmHg) v porovnaní s placebom (-0,5 mmHg) v 24. týždni, ktoré sa udržalo až do 52. týždňa. Srdcové zlyhávanie Empagliflozín u pacientov so srdcovým zlyhávaním a zníženou ejekčnou frakciou Účinnosť a bezpečnosť empagliflozínu 10 mg jedenkrát denne ako doplnku k štandardnej liečbe srdcového zlyhávania sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (EMPEROR-Reduced) u 3 730 pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním (trieda podľa asociácie New York Heart Association [NYHA] II-IV) a zníženou ejekčnou frakciou (LVEF ≤ 40 %). Primárnym cieľovým ukazovateľom bol čas do potvrdenej prvej udalosti kardiovaskulárneho (KV) úmrtia alebo hospitalizácie z dôvodu srdcového zlyhávania (HSZ). Výskyt potvrdenej HSZ (prvej a opakovanej) a sklon zmeny eGFR (CKD-EPI)cr od východiskovej hodnoty boli zahrnuté do potvrdzujúceho testovania. Liečba srdcového zlyhávania na začiatku štúdie zahŕňala inhibítory ACE/blokátory receptorov angiotenzínu/inhibítor receptorov angiotenzínu a neprilyzínu (88,3 %), betablokátory (94,7 %), antagonisty mineralokortikoidových receptorov (71,3 %) a diuretiká (95,0 %). Celkovo 1 863 pacientov bolo randomizovaných na empagliflozín 10 mg (placebo: 1 867) a sledovaných počas mediánu 15,7 mesiaca. Populácia štúdie pozostávala z 76,1 % mužov a 23,9 % žien v priemernom veku 66,8 rokov (rozsah: 25 - 94 rokov), 26,8 % bolo vo veku 75 rokov a viac. 70,5 % populácie štúdie boli belosi, 18,0 % aziati a 6,9 % černosi/Afroameričania. Pri randomizácii malo 75,1 % pacientov triedu II , 24,4 % malo triedu III a 0,5 % triedu IV podľa NYHA. Priemerná hodnota LVEF bola 27,5 %. Na začiatku štúdie bola priemerná eGFR 62,0 ml/min/1,73 m 2 a medián pomeru albumínu ku kreatinínu v moči (Urinary Albumin to Creatinine Ratio, UACR) bol 22 mg/g. Približne polovica pacientov (57,1 %) mala eGFR na úrovni ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 , 24,1 % na úrovni 45 až < 60 ml/min/1,73 m 2 , 18,6 % na úrovni 30 až < 45 ml/min/1,73 m 2 a 5,3 % na úrovni 20 až < 30 ml/min/1,73 m 2 . Empagliflozín bol účinnejší pri znižovaní rizika primárneho kompozitného cieľového ukazovateľa úmrtia z kardiovaskulárnej príčiny alebo hospitalizácie z dôvodu srdcového zlyhávania v porovnaní s placebom. Okrem toho empagliflozín významne znížil riziko výskytu HSZ (prvej a opakovanej) a významne znížil rýchlosť poklesu eGFR (tabuľka 12; obrázok 2). Tabuľka 12: Účinok liečby na primárny kombinovaný cieľový ukazovateľ, jeho komponenty a dva kľúčové sekundárne cieľové ukazovatele zahrnuté vo vopred špecifikovanom potvrdzujúcom testovaní Placebo Empagliflozín 10 mg N 1 867 1 863 Čas do prvého výskytu KV úmrtia alebo HSZ, N (%) 462 (24,7) 361 (19,4) Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 %IS)* 0,75 (0,65; 0,86) p−hodnota pre superioritu < 0,0001 KV úmrtie, N (%) 202 (10,8) 187 (10,0) Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % IS) 0,92 (0,75; 1,12) HSZ (prvý výskyt), N (%) 342 (18,3) 246 (13,2) Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % IS) 0,69 (0,59; 0,81) HSZ (prvá a opakovaná), N udalostí 553 388 Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % IS)* 0,70 (0,58; 0,85) p−hodnota 0,0003 Sklon eGFR (CKD-EPI)cr**, rýchlosť poklesu(ml/min/1,73 m 2 /rok) -2,28 -0,55 Rozdiel liečby oproti placebu (95 % IS) 1,73 (1,10; 2,37) p-hodnota < 0,0001 KV = kardiovaskulárny, HSZ = hospitalizácia z dôvodu srdcového zlyhávania, eGFR = odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie, CKD EPI = rovnica epidemiologickej skupiny chronického ochorenia obličiek (Chronic kidney disease epidemiology collaboration equation) * KV úmrtie a udalosti HSZ boli potvrdené nezávislým výborom pre klinické udalosti a analyzovali sa na základe randomizovaného súboru. ** Sklon eGFR bol analyzovaný na základe liečeného súboru. Hodnota zachytenia je - 0,95 ml/min/1,73 m 2 pre placebo a -3,02 ml/min/1.73 m 2 pre empagliflozín. Hodnota zachytenia predstavuje akútny účinok na eGFR, kým sklon predstavuje dlhodobý účinok. Obrázok 2 Čas do prvej udalosti potvrdeného KV úmrtia alebo HSZ Výsledky primárneho kompozitného cieľového ukazovateľa boli vo všeobecnosti konzistentné s pomerom rizika (HR) pod 1 naprieč vopred špecifikovanými podskupinami, vrátane pacientov so srdcovým zlyhávaním, s diabetom mellitus 2. typu alebo bez neho a s poruchou funkcie obličiek alebo bez nej (až po eGFR na úrovni 20 ml/min/1,73 m 2 ). Empagliflozín u pacientov so srdcovým zlyhávaním a zachovanou ejekčnou frakciou Účinnosť a bezpečnosť empagliflozínu 10 mg jedenkrát denne ako doplnku k štandardnej liečbe sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (EMPEROR-Preserved) u 5 988 pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním (trieda podľa asociácie New York Heart Association [NYHA] II-IV) a zachovanou ejekčnou frakciou (LVEF > 40 %). Primárnym cieľovým ukazovateľom bol čas do potvrdenej prvej udalosti kardiovaskulárneho (KV) úmrtia alebo hospitalizácie z dôvodu srdcového zlyhávania (HSZ). Výskyt potvrdenej HSZ (prvej a opakovanej) a sklon zmeny eGFR (CKD-EPI) cr od východiskovej hodnoty boli zahrnuté do potvrdzujúceho testovania. Liečba na začiatku štúdie zahŕňala inhibítory ACE/blokátory receptorov angiotenzínu/inhibítor receptorov angiotenzínu a neprilyzínu (80,7 %), betablokátory (86,3 %), antagonisty mineralokortikoidových receptorov (37,5 %) a diuretiká (86,2 %). Celkovo 2 997 pacientov bolo randomizovaných na empagliflozín 10 mg (placebo: 2 991) a sledovaných počas mediánu 26,2 mesiaca. Populácia štúdie pozostávala z 55,3 % mužov a 44,7 % žien v priemernom veku 71,9 rokov (rozsah: 22 - 100 rokov), 43,0 % bolo vo veku 75 rokov a viac. 75,9 % populácie štúdie boli belosi, 13,8 % aziati a 4,3 % černosi/Afroameričania. Pri randomizácii malo 81,5 % pacientov triedu II ,18,1 % malo triedu III a 0,3 % triedu IV podľa NYHA. Populácia štúdie EMPEROR-Preserved zahŕňala pacientov s LVEF < 50 % (33,1%), LVEF 50 až < 60 % (34,4 %) a LVEF ≥ 60 % (32,5 %). Na začiatku štúdie bola priemerná eGFR 60,6 ml/min/1,73 m 2 a medián pomeru albumínu ku kreatinínu v moči (Urinary Albumin to Creatinine Ratio, UACR) bol 21 mg/g. Približne polovica pacientov (50,1 %) mala eGFR na úrovni ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 , 26,1 % na úrovni 45 až < 60 ml/min/1,73 m 2 , 18,6 % na úrovni 30 až < 45 ml/min/1,73 m 2 a 4,9 % na úrovni 20až < 30 ml/min/1,73 m 2 . Empagliflozín bol účinnejší pri znižovaní rizika primárneho kompozitného cieľového ukazovateľa úmrtia z kardiovaskulárnej príčiny alebo hospitalizácie z dôvodu srdcového zlyhávania v porovnaní s placebom. Okrem toho empagliflozín významne znížil riziko výskytu HSZ (prvej a opakovanej) a významne znížil rýchlosť poklesu eGFR (tabuľka 13; obrázok 3). Tabuľka 13: Účinok liečby na primárny kombinovaný cieľový ukazovateľ, jeho komponenty a dva kľúčové sekundárne cieľové ukazovatele zahrnuté vo vopred špecifikovanom potvrdzujúcom testovaní Placebo Empagliflozín 10 mg N 2 991 2 997 Čas do prvého výskytu KV úmrtia alebo HSZ,N (%) 511 (17,1) 415 (13,8) Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % IS)* 0.79 (0,69; 0,90) p−hodnota pre superioritu 0,0003 KV úmrtie, N (%) 244 (8,2) 219 (7,3) Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % IS) 0,91 (0,76; 1,09) HSZ (prvý výskyt), N (%) 352 (11,8) 259 (8,6) Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % IS) 0,71 (0,60; 0,83) HSZ (prvá a opakovaná), N udalostí 541 407 Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % IS)* 0,73 (0,61; 0,88) p−hodnota 0,0009 Sklon eGFR (CKD-EPI)cr**, rýchlosť poklesu(ml/min/1,73 m 2 /rok) -2,62 -1,25 Rozdiel liečby oproti placebu (95 % IS) 1,36 (1,06; 1,66) p-hodnota < 0,0001 KV = kardiovaskulárny, HSZ = hospitalizácia z dôvodu srdcového zlyhávania, eGFR = odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie, CKD EPI = rovnica epidemiologickej skupiny chronického ochorenia obličiek (Chronic kidney disease epidemiology collaboration equation) * KV úmrtie a udalosti HSZ boli potvrdené nezávislým výborom pre klinické udalosti a analyzovali sa nazáklade randomizovaného súboru. ** Sklon eGFR bol analyzovaný na základe liečeného súboru. Hodnota zachytenia je -0,18 ml/min/1,73 m 2 pre placebo a -3,02 ml/min/1.73 m 2 pre empagliflozín. Hodnota zachytenia predstavuje akútny účinok na eGFR, kým sklon predstavuje dlhodobý účinok. Obrázok 3 Čas do prvej udalosti potvrdeného KV úmrtia alebo HSZ Výsledky primárneho kompozitného cieľového ukazovateľa boli konzistentné naprieč každej z vopred špecifikovaných podskupín kategorizovaných podľa napr. LVEF, diabetického stavu alebo funkcie obličiek (až po eGFR na úrovni 20 ml/min/1,73 m 2 ). Chronická choroba obličiek Na vyhodnotenie kardiorenálnych účinkov lieku ako doplnku k štandardnej liečbe sa vykonala randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s 10 mg empagliflozínu jedenkrát denne (EMPA-KIDNEY) u 6 609 pacientov s chronickou chorobou obličiek (eGFR ≥20 - < 45 ml/min/1,73 m 2 alebo eGFR ≥ 45 - < 90 ml/min/1,73 m 2 s pomerom albumínu ku kreatinínu v moči (UACR) ≥ 200 mg/g). Primárny cieľový ukazovateľ bol čas do prvého výskytu progresie choroby obličiek (trvalý pokles ≥ 40 % eGFR od randomizácie, trvalá eGFR < 10 ml/min/1,73 m 2 , terminálne štádium choroby obličiek alebo renálne úmrtie) alebo KV úmrtie. Do potvrdzujúceho testovania boli zahrnuté prvý výskyt hospitalizácie z dôvodu srdcového zlyhávania alebo KV úmrtie, hospitalizácia z akejkoľvek príčiny (prvá a opakovaná) a úmrtnosť z akejkoľvek príčiny. Základná liečba zahŕňala vhodné použitie inhibítorov RAS (85,2 % inhibítor ACE alebo blokátor receptorov angiotenzínu). Celkovo 3 304 pacientov bolo randomizovaných na empagliflozín 10 mg (placebo: 3 305) a sledovaných počas mediánu 24,3 mesiaca. Populácia štúdie pozostávala zo 66,8 % mužov a 33,2 % žien v priemernom veku 63,3 rokov (rozsah: 18 - 94 rokov), 23,0 % bolo vo veku 75 rokov alebo viac. 58,4 % populácie štúdie boli belosi, 36,2 % aziati a 4,0 % černosi/Afroameričania. Na začiatku štúdie bola priemerná eGFR 37,3 ml/min/1,73 m 2 , 21,2 % pacientov malo eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m 2 , 44,3 % 30 až < 45 ml/min/1,73 m 2 a 34,5 % < 30 ml/min/1,73 m 2 vrátane 254 pacientov s eGFR < 20 ml/min/1,73 m 2 . Medián UACR bol 329 mg/g, 20,1 % malo UACR < 30 mg/g, 28,2 % malo UACR 30 až ≤ 300 mg/g a 51,7 % malo UACR > 300 mg/g, 41,1 % pacientov malo UACR < 200 mg/g. Primárne príčiny chronickej choroby obličiek boli diabetická nefropatia/diabetická choroba obličiek (31 %), glomerulárna choroba (25 %), hypertenzná/renovaskulárna choroba (22 %) a ďalšie/neznáme (22 %). Empagliflozín bol účinnejší ako placebo pri znižovaní rizika primárneho kombinovaného cieľového ukazovateľa progresie choroby obličiek alebo KV úmrtia (pozri tabuľku 14). Okrem toho empagliflozín významne znížil riziko hospitalizácie z akejkoľvek príčiny (prvej a opakovanej). Tabuľka 14: Účinok liečby na primárny kombinovaný a kľúčové sekundárne cieľové ukazovatele zahrnuté vo vopred špecifikovanom potvrdzujúcom testovaní a jeho komponentov Placebo Empagliflozín 10 mg N 3 305 3 304 Čas do prvého výskytu progresie choroby obličiek (trvalý pokles ≥ 40 % eGFR od randomizácie, trvalá eGFR < 10 ml/min/1,73 m 2 , terminálne štádium choroby obličiek * (ESKD) alebo renálneúmrtie) alebo KV úmrtie, N (%) 558 (16,9) 432 (13,1) Pomer rizika v porovnaní s placebom (99,83 % IS) 0,72 (0,59; 0,89) p-hodnota pre superioritu <0,0001 Trvalý pokles ≥ 40 % eGFR od randomizácie, N (%) 474 (14,3) 359 (10,9) Pomer rizika v porovnaní s placebom(95 % IS) 0,70 (0,61; 0,81) p-hodnota <0,0001 ESKD*alebo trvalá eGFR < 10 ml/min/1,73 m 2 , N (%) 221 (6,7) 157 (4,8) Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % IS) 0,69 (0,56; 0,84) p-hodnota 0,0003 Renálne úmrtie, N (%)** 4 (0,1) 4 (0,1) Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % IS) p-hodnota KV úmrtie, N (%) 69 (2,1) 59 (1,8) Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % IS) 0,84 (0,60; 1,19) p-hodnota 0,3366 ESKD alebo KV úmrtie, N (%) # 217 (6,6) 163 (4,9) Pomer rizika v porovnaní s placebom (95 % IS) 0,73 (0,59; 0,89) p-hodnota 0,0023 Výskyt hospitalizácie z akejkoľvekpríčiny (prvej a opakovanej), N udalostí 1 895 1 611 Pomer rizika v porovnaní s placebom (99,03 % IS) 0,86 (0,75; 0,98) p-hodnota 0,0025 KV = kardiovaskulárny, HSZ = hospitalizácia z dôvodu srdcového zlyhávania, eGFR = odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie * Terminálne štádium choroby obličiek (End-Stage Kidney Disease, ESKD) je definované ako začiatok udržiavacej dialýzy alebo transplantácia obličky. ** Vyskytlo sa príliš málo udalostí renálneho úmrtia na vypočítanie spoľahlivého pomeru rizika. # Vopred definované ako jedno z dvoch kritérií ukončenia vo vopred naplánovanej predbežnej analýze. Obrázok 4 Čas do prvej udalosti progresie choroby obličiek alebo uznaného KV úmrtia, odhadovaná funkcia kumulatívneho výskytu Výsledky primárneho kompozitného cieľového ukazovateľa boli vo všeobecnosti konzistentné naprieč všetkými vopred špecifikovanými podskupinami, vrátane kategórií eGFR, základnej príčiny ochorenia obličiek, diabetického stavu alebo základného používania inhibítorov RAS. Prínosy liečby boli jasnejšie u pacientov s vyššími stupňami albuminúrie. Počas liečby bol pokles eGFR v priebehu času pomalší v skupine s empagliflozínom v porovnaní so skupinou s placebom (obrázok 5). Empagliflozín spomalil ročnú mieru poklesu eGFR v porovnaní s placebom o 1,37 ml/min/1,73 m 2 /rok (95 % IS 1,16; 1,59), na základe vopred špecifikovanej analýzy všetkých meraní eGFR vykonaných od návštevy v 2. mesiaci do záverečnej kontrolnej návštevy. U pacientov liečených empagliflozínom sa vyskytol počiatočný pokles eGFR, ktorý sa po prerušení liečby vrátil na východiskovú hodnotu, ako bolo preukázané v niekoľkých štúdiách s empagliflozínom, čo podporuje fakt, že hemodynamické zmeny hrajú úlohu pri akútnych účinkoch empagliflozínu na eGFR. Východisková hodnota 12 4 52 100 148 32 124 172 Plánovaný týždeň štúdie 76 Upravený priemer (SE) Obrázok 5 Zmena eGFR v priebehu času* *eGFR (CKD-EPI) (ml/min/1,73 m 2 ) MMRM výsledky v priebehu času – randomizovaný súbor. Pediatrická populácia Diabetes mellitus 2. typu Klinická účinnosť a bezpečnosť empagliflozínu (10 mg s možným zvýšením dávky na 25 mg) a linagliptínu (5 mg) jedenkrát denne sa skúmali u detí a dospievajúcich s diabetom mellitus 2. typu vo veku od 10 do 17 rokov v placebom kontrolovanej štúdii (DINAMO) počas 26 týždňov, s bezpečnostným predĺžením trvajúcim až 52 týždňov. Základné liečby ako doplnok k diéte a pohybovej aktivite zahŕňali metformín (51 %), kombináciu metformínu a inzulínu (40,1 %), inzulín (3,2 %) alebo žiadnu liečbu (5,7 %). Upravená priemerná zmena HbA1c v. 26 týždni medzi empagliflozínom (N = 52) a placebom (N = 53) -0,84 % bola klinicky a štatisticky významná (95 % IS -1,50, -0,19; p = 0,0116). Okrem toho viedla liečba empagliflozínom oproti placebu ku klinicky významnej upravenej priemernej zmene FPG -35,2 mg/dl (95 % IS -58,6; -11,7) [-1,95 mmol/l (-3,25; -0,65)]. Srdcové zlyhávanie a chronická choroba obličiek Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s empagliflozín vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri srdcovom zlyhávaní a pri liečbe chronickej choroby obličiek (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).