Pifeltro 100 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, ATC kód: J05AG06 Mechanizmus účinku Doravirín je pyridinónový nenukleozidový inhibítor HIV-1 reverznej transkriptázy a inhibuje replikáciu HIV-1 pomocou nekompetitívnej inhibície HIV-1 reverznej transkriptázy (RT). Doravirín neinhibuje ľudské bunkové DNA polymerázy α, ß ani mitochondriálnu DNA polymerázu γ. Antivírusová aktivita v bunkových kultúrach Pri testovaní pomocou reportérových buniek MT4-GFP v prítomnosti 100 % normálneho ľudského séra doravirín preukázal proti divokému typu laboratórneho kmeňa HIV-1hodnotu EC50 (effective concentration) 12,0 ± 4,4 nmol/l. Doravirín vykazoval antivírusovú aktivitu proti širokému panelu primárnych izolátov HIV-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) s hodnotami EC50 v rozmedzí od 1,2 nmol/l do 10,0 nmol/l. Antivírusová aktivita v kombinácii s inými antivirotikami proti HIV Antivírusová aktivita doravirínu nebola antagonistická, ak sa kombinoval s NNRTI ako delavirdín, efavirenz, etravirín, nevirapín alebo rilpivirín, s nukleozidovým analógom inhibítora reverznej transkriptázy (nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitor, NRTI) ako abakavir, didanozín, emtricitabín, lamivudín, stavudín, tenofovir-dizoproxil alebo zidovudín, s inhibítormi proteázy ako darunavir alebo indinavir, inhibítorom fúzie ako enfuvirtid, s antagonistom koreceptora CCR5, maravirokom, alebo inhibítorom prenosu reťazcov integrázou, raltegravirom. Rezistencia V bunkových kultúrach Kmene rezistentné na doravirín boli selektované v bunkových kultúrach počínajúc divokým typom HIV-1 rôzneho pôvodu a podtypov, rovnako ako aj NNRTI-rezistentným HIV-1. Pozorované vznikajúce substitúcie aminokyselín v RT zahŕňali: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L a Y318F. Substitúcie V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L a Y318F viedli k 3,4- až 70-násobným zníženiam citlivosti na doravirín. Y318F v kombinácii s V106A, V106M, V108I alebo F227C viedla k väčším zníženiam citlivosti na doravirín ako samotná Y318F, ktorá viedla k 10-násobnému zníženiu citlivosti na doravirín. Časté NNRTI rezistentné mutácie (K103N, Y181C) neboli v štúdii in vitro selektované. V106A (spôsobujúca približne 19-násobnú zmenu) sa objavila ako iniciálna substitúcia vo víruse podtypu B a V106A alebo M vo víruse podtypu A a C. Navyše sa k V106 substitúciám následne objavila F227(L/C/V) alebo L234I substitúcia (dvojité mutantné formy spôsobovali > 100-násobnú zmenu). V klinických skúšaniach Doteraz neliečené dospelé osoby Štúdie fázy 3 DRIVE-FORWARD a DRIVE-AHEAD zahrňovali doteraz neliečených pacientov (n = 747), kde boli nasledujúce substitúcie NNRTI súčasťou kritérií na vylúčenie: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V. V podskupine analýzy rezistencie (osoby s HIV-1 RNA viac ako 400 kópií/ml pri virologickom zlyhaní alebo pri predčasnom ukončení štúdie, ktoré mali údaje o rezistencii) sa pozorovala nasledujúca novovzniknutá rezistencia. Tabuľka 3: Vývin rezistencie až do konca 96. týždňa v populácii virologického zlyhania definovanej v protokole + populácii predčasného ukončenia DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD doravirín + NRTI*(383) DRV+r NRTI*(383) + doravirín/TDF/3TC (364) EFV/TDF/FTC (364) Vhodný genotyp, n 15 18 32 33 Genotypová rezistencia na Doravirín alebo kontrola (DRV aleboEFV) 2 (doravirín) 0 (DRV) 8 (doravirín) 14 (EFV) Základný režim NRTI 2† 0 6 5 len M184I/V 2 0 4 4 len K65R 0 0 1 0 K65R + M184I/V 0 0 1 1 *NRTI (nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitor, nukleozidový analóg inhibítora reverznej transkriptázy)v skupine s doravirínom: FTC/TDF (333) alebo ABC/3TC (50); NRTI v skupine DRV+r: FTC/TDF (335) alebo ABC/3TC (48)†Osoby dostali FTC/TDFABC = abakavir; FTC = emtricitabín; DRV = darunavir; r = ritonavir Vznikajúce substitúcie v RT spôsobujúce rezistenciu spojené s doravirínom zahŕňali jedno alebo viac z nasledujúcich: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R a Y318Y/F. Dospelé osoby vo virologickej supresii Štúdia DRIVE-SHIFT zahŕňala pacientov vo virologickej supresii (N=670) bez zlyhania liečby v anamnéze (pozri časť Klinická skúsenosť). Súčasťou inklúznych kritérií pre pacientov, ktorí na liečbu prešli z režimu založeného na PI alebo INI, bola zaznamenaná neprítomnosť genotypovej rezistencie (pred začiatkom prvej liečby) na doravirín, lamivudín a tenofovir. Vylučujúce substitúcie NNRTI boli tie, ktoré sú uvedené vyššie (DRIVE-FORWARD a DRIVE-AHEAD), s výnimkou substitúcií K103N, G190A a Y181C v RT (prípustné v DRIVE-SHIFT). Zaznamenanie genotypizácie rezistencie pred liečbou nebolo vyžadované pre pacientov, ktorí na liečbu prešli z režimu založeného na NNRTI. V klinickom skúšaní DRIVE-SHIFT počas liečby DOR/3TC/TDF podávanej buď počas úvodných 48 týždňov (priamy prechod, N=447) alebo 24 týždňov (oddialený prechod, N=209) sa u žiadnej osoby nevyvinula genotypová alebo fenotypová rezistencia na DOR, 3TC alebo TDF. U jednej osoby sa počas liečby základným režimom vyvinula mutácia M184M/I v RT a fenotypová rezistencia na 3TC a FTC. U žiadnej z 24 osôb (11 v skupine s priamym prechodom, 13 v skupine s oddialeným prechodom) s mutáciami NNRTI na začiatku (K103N, G190A, alebo Y181C v RT) nedošlo k virologickému zlyhaniu až do 48. týždňa alebo do času ukončenia liečby. Pediatrickí pacienti V klinickom skúšaní IMPAACT 2014 (Protokol 027) žiadna z osôb, ktoré boli vo virologickej supresii na začiatku, nesplnila kritériá pre analýzu rezistencie. Jedna doteraz neliečená osoba, ktorá splnila kritériá pre virologické zlyhanie definované v protokole (definované ako 2 po sebe nasledujúce výsledky vyšetrenia na plazmatickú HIV-1 RNA ≥ 200 kópií/ml v 24. týždni alebo po ňom) bola hodnotená na rozvoj rezistencie; nebol zistený vznik žiadnej genotypovej alebo fenotypovej rezistencie na doravirín. Skrížená rezistencia Doravirín sa hodnotil u obmedzeného počtu pacientov s rezistenciou na NNRTI (K103N n=7, G190A n=1); v 48. týždni boli všetci pacienti potlačení na < 40 kópií/ml. Prelomový bod pre zníženie citlivosti vyvolané rôznymi substitúciami NNRTI, ktoré je spojené so znížením klinickej účinnosti, nebol stanovený. Laboratórne kmene HIV-1 nesúce bežné mutácie K103N, Y181C alebo K103N/Y181C v RT súvisiace s NNRTI prejavovali menej ako 3-násobné zníženie citlivosti na doravirín v porovnaní s vírusom divokého typu, keď sa hodnotil v prítomnosti 100 % normálneho humánneho séra. V štúdiách in vitro bol doravirín schopný potlačiť nasledujúce substitúcie súvisiace s NNRTI; K103N, Y181C a G190A pod klinicky významnými koncentráciami. Panel 96 rôznorodých klinických izolátov obsahujúcich mutácie súvisiace s NNRTI sa hodnotil na citlivosť na doravirín v prítomnosti 10 % fetálneho hovädzieho séra. Klinické izoláty obsahujúce substitúcie Y188L alebo V106 v kombinácii s A98G, H221Y, P225H, F227C alebo Y318F preukázali viac ako 100-násobný pokles citlivosti na doravirín. Iné stanovené substitúcie NNRTI priniesli 5- až 10-násobnú zmenu (G190S (5,7); K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Klinický význam 5- až 10-násobného zníženia citlivosti nie je známy. Substitúcie spojené s rezistenciou na doravirín vznikajúce pri liečbe môžu viesť ku skríženej rezistencii na efavirenz, rilpivirín, nevirapín a etravirín. V pivotných štúdiách z 8 osôb, u ktorých sa objavila vysoká úroveň rezistencie na doravirín, 6 osôb malo fenotypovú rezistenciu na EFV a nevirapín, 3 osoby na rilpivirín a 3 osoby mali čiastočnú rezistenciu na etravirín na základe testu Monogram Phenosense. Klinická skúsenosť Doteraz neliečené dospelé osoby Účinnosť doravirínu je založená na analýze údajov v 96. týždni z dvoch randomizovaných, multicentrických, dvojito zaslepených, aktívne kontrolovaných skúšaní fázy 3 (DRIVE-FORWARD a DRIVE-AHEAD) u osôb infikovaných HIV-1 (n = 1 494), ktoré neboli doteraz liečené antiretrovírusovou liečbou. Substitúcie NNRTI, ktoré boli súčasťou kritérií na vylúčenie, pozri v časti Rezistencia. V skúšaní DRIVE-FORWARD bolo randomizovaných 766 osôb a dostali aspoň 1 dávku buď doravirínu 100 mg alebo darunaviru + ritonaviru 800 + 100 mg jedenkrát denne, každú v kombinácii s emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilom (FTC/TDF) alebo abakavirom/lamivudínom (ABC/3TC) na základe výberu skúšajúceho. Na začiatku bol medián veku osôb 33 rokov (rozmedzie 18 až 69 rokov), 86 % malo počet CD4 + T-buniek viac ako 200 buniek/mm 3 , 84 % bolo mužov, 27 % bolo inej ako bielej rasy, 4 % mali koinfekciu hepatitídy B a/alebo C, 10 % malo v anamnéze AIDS, 20 % malo HIV-1 RNA viac ako 100 000 kópií/ml, 13 % dostávalo ABC/3TC a 87 % dostávalo FTC/TDF; tieto charakteristiky boli podobné medzi liečebnými skupinami. V skúšaní DRIVE-AHEAD bolo randomizovaných 728 osôb a dostali aspoň 1 dávku buď doravirínu/lamivudínu/tenofovir-dizoproxilu 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) alebo efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil (EFV/FTC/TDF) jedenkrát denne. Na začiatku bol medián veku osôb 31 rokov (v rozmedzí 18-70 rokov), 85 % bolo mužov, 52 % bolo inej ako bielej rasy, 3 % malo súbežnú infekciu hepatitídy B alebo C, 14 % malo v anamnéze AIDS, 21 % malo HIV-1 RNA > 100 000 kópií/ml a 12 % malo počet CD4 + T-buniek < 200 buniek/mm 3 ; tieto charakteristiky boli podobné medzi liečebnými skupinami. Výsledky zo 48. a 96. týždňa skúšaní DRIVE-FORWARD a DRIVE-AHEAD sú uvedené v tabuľke 4. Režimy založené na doraviríne preukázali konzistentnú účinnosť naprieč demografickými a východiskovými prognostickými faktormi. Tabuľka 4: Odpoveď účinnosti (<40 kópií/ml, Snapshot prístup) v pivotných štúdiách DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD DOR +2 NRTI(383) DRV + r +2 NRTI (383) DOR/3TC/TDF (364) EFV/FTC/TDF (364) 48. týždeň 83 % 79 % 84 % 80 % Rozdiel (95 % IS) 4,2 % (-1,4 %; 9,7 %) 4,1 % (-1,5 %; 9,7 %) 96. týždeň* 72 % (N=379) 64 % (N=376) 76 % (N=364) 73 % (N=364) Rozdiel (95 % IS) 7,6 % (1,0 %, 14,2 %) 3,3 % (-3,1 %, 9,6 %) Výsledky v 48. týždni (< 40 kópií/ml) podľa východiskových faktorov HIV-1 RNA kópie/ml ≤ 100 000 256/285 (90 %) 248/282 (88 %) 251/277 (91 %) 234/258 (91 %) > 100 000 63/79 (80 %) 54/72 (75 %) 54/69 (78 %) 56/73 (77 %) Počet CD4 buniek/µl ≤ 200 34/41 (83 %) 43/61 (70 %) 27/42 (64 %) 35/43 (81 %) > 200 285/323 (88 %) 260/294 (88 %) 278/304 (91 %) 255/288 (89 %) Základná liečba NRTI TDF/FTC 276/316 (87 %) 267/312 (86 %) N/A ABC/3TC 43/48 (90 %) 36/43 (84 %) N/A Podtyp vírusu B 222/254 (87 %) 219/255 (86 %) 194/222 (87 %) 199/226 (88 %) Iný ako B 97/110 (88 %) 84/100 (84 %) 109/122 (89 %) 91/105 (87 %) Priemerná zmena CD4 oproti východiskovej hodnote 48. týždeň 193 186 198 188 96. týždeň 224 207 238 223 *Pre 96. týždeň boli niektoré osoby s chýbajúcim HIV-1 RNA vylúčené z analýzy P007 bolo skúšanie fázy 2b u dospelých osôb infikovaných HIV-1 doteraz neliečených antiretrovírusovou liečbou (n = 340). V časti I boli osoby randomizované na užívanie jednej zo 4 dávok doravirínu alebo EFV, každej v kombinácii s FTC/TDF. Po 24. týždni boli všetky osoby randomizované na užívanie doravirínu prestavené na (alebo udržiavané na) doravirín 100 mg. Ďalšie osoby boli randomizované do časti II na užívanie buď doravirínu 100 mg alebo EFV, každý v kombinácii s FTC/TDF. V obidvoch častiach skúšania boli doravirín a EFV podávané formou zaslepenej liečby a FTC/TDF bol podávaný nezaslepene. Tabuľka 5: Odpoveď účinnosti v 24. týždni (Snapshot prístup) Doravirín 25 mg Doravirín 50 mg Doravirín 100 mg Doravirín 200 mg Efavirenz 600 mg (N=40)n (%) (N=43)n (%) (N=42)n (%) (N=41)n (%) (N=42)n (%) HIV-1 RNA < 40 kópií/ml 32 (80) 32 (74) 30 (71) 33 (80) 27 (64) Rozdiely v liečbe* 16 (-4; 34) 10 (-10; 6.6 (-13; 16 (-3; 34) (95 % IS) † 29) 26) Priemerná zmena CD4 oprotivýchodiskovej hodnote (buniek/mm 3 ) ‡ 154 113 134 141 121 *Pozitívna hodnota zvýhodňuje doravirín pred efavirenzom. † 95 % IS boli vypočítané použitím metódy podľa Miettinena a Nurminena s váhami úmernými veľkosti každej skupiny (skríning HBV-1 RNA > 100 000 kópií/ml alebo ≤ 100 000 kópií/ml‡Prístup na spracovanie chýbajúcich údajov: prístup pozorovaného zlyhania (Observed Failure (OF)). Pri osobách, ktoréukončili priradenú liečbu kvôli nedostatočnej účinnosti bol východiskový počet CD4 prenesený. Poznámka: Doravirín aj efavirenz sa podávali s emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilom (FTC/TDF). Dospelé osoby vo virologickej supresii Účinnosť prechodu zo základného režimu pozostávajúceho z dvoch nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy podávaných v kombinácii s PI posilneným ritonavirom alebo kobicistátom alebo elvitegravirom posilneným kobicistátom alebo NNRTI na DOR/3TC/TDF sa hodnotila v randomizovanom otvorenom skúšaní (DRIVE-SHIFT) u dospelých osôb infikovaných HIV-1 vo virologickej supresii. Osoby museli byť vo virologickej supresii (HIV-1 RNA < 40 kópií/ml) pri ich základnom režime najmenej 6 mesiacov pred vstupom do skúšania, bez virologického zlyhania v anamnéze a museli mať zaznamenanú neprítomnosť substitúcií v RT vedúcich k rezistencii na doravirín, lamivudín a tenofovir (pozri časť Rezistencia). Osoby boli randomizované buď na prechod na DOR/3TC/TDF na začiatku [N = 447, skupina s priamym prechodom (Immediate Switch Group, ISG)] alebo na zotrvanie pri ich základnom režime do 24. týždňa, kedy prešli na DOR/3TC/TDF [N = 223, skupina s oddialeným prechodom (Delayed Switch Group, DSG)]. Na začiatku bol medián veku osôb 43 rokov, 16 % bolo žien a 24 % bolo inej ako bielej rasy. V skúšaní DRIVE-SHIFT hodnotenom podľa podielu osôb s HIV-1 RNA < 40 kópií/ml sa priamy prechod na DOR/3TC/TDF preukázal ako neinferiórny v 48. týždni v porovnaní s pokračovaním v základnom režime v 24. týždni. Výsledky liečby sú uvedené v tabuľke 6. Pri porovnaní v 24. týždni štúdie sa pozorovali konzistentné výsledky v každej liečebnej skupine. Tabuľka 6: Odpoveď účinnosti (Snapshot prístup) v štúdii DRIVE-SHIFT Výsledky DOR/3TC/TDFJedenkrát denne ISG48. týždeňN=447 Základný režimDSG24. týždeňN=223 HIV-1 RNA < 40 kópií/ml 90 % 93 % ISG-DSG, rozdiel (95 % IS)* -3,6 % (-8,0 %; 0,9 %) Podiel (%) osôb s HIV-1 RNA < 40 kópií/ml podľa podávaného základného režimu PI posilnený ritonavirom alebo kobicistátom 280/316 (89 %) 145/156 (93 %) Elvitegravir posilnený kobicistátom 23/25 (92 %) 11/12 (92 %) NNRTI 98/106 (92 %) 52/55 (95 %) Podiel (%) osôb s HIV-1 RNA < 40 kópií/ml podľa východiskového počtu CD4 + T-buniek (buniek/mm 3 ) < 200 buniek/mm 3 10/13 (77 %) 3/4 (75 %) ≥ 200 buniek/mm 3 384/426 (90 %) 202/216 (94 %) HIV-1 RNA ≥ 40 kópií/ml † 3 % 4 % Bez virologických údajov v časovom období 8 % 3 % Ukončenie štúdie z dôvodu nežiaducej udalosti alebo 3 % 0 smrti ‡ Ukončenie štúdie z iných dôvodov § 4 % 3 % Prítomnosť v štúdii ale s chýbajúcimi údajmi v časovom období 0 0 *95 % IS pre rozdiel liečby sa vypočítal použitím Mantelovej-Haenszelovej metódy upravenej pre skupinu. † Zahŕňa osoby, ktoré ukončili skúšanú liečbu alebo štúdiu pred 48. týždňom pri ISG alebo pred 24. týždňom pri DSGz dôvodu nedostatočnej účinnosti alebo straty účinnosti a osoby s HIV-1 RNA ≥ 40 kópií/ml v časovom období v 48.týždni pri ISG a v časovom období v 24. týždni pri DSG. ‡ Zahŕňa osoby, ktoré ukončili liečbu z dôvodu nežiaducej udalosti (adverse event, AE) alebo smrti, ak to viedlo k absencii virologických údajov o liečbe v určenom časovom období. § Ďalšie dôvody zahŕňajú: nemožnosť následného sledovania, non-compliance so skúšanou liečbou, rozhodnutie lekára, odchýlku od protokolu, vysadenie liečby osobou.Základný režim = PI posilnený ritonavirom alebo kobicistátom (konkrétne atazanavir, darunavir alebo lopinavir), alebo elvitegravir posilnený kobicistátom alebo NNRTI (konkrétne efavirenz, nevirapín alebo rilpivirín), každý podávanýs dvomi NRTI. Ukončenie kvôli nežiaducim udalostiam V zlúčenej analýze kombinujúcej údaje z dvoch skúšaní s doteraz neliečenými osobami (P 007 a DRIVE-AHEAD) sa pozoroval nižší podiel osôb, ktoré ukončili liečbu z dôvodu nežiaducej udalosti do 48. týždňa v skupinách s kombinovanou liečbou doravirínom (100 mg) (2,8 %) v porovnaní so skupinou s kombinovanou liečbou EFV (6,1 %) (liečebný rozdiel -3,4 %, hodnota p 0,012). Pediatrická populácia Účinnosť doravirínu sa hodnotila v kombinácii s lamivudínom a tenofovir-dizoproxilom (DOR/3TC/TDF) v otvorenom, jednoramennom skúšaní u pediatrických pacientov infikovaných HIV- 1 vo veku 12 až menej ako 18 rokov (IMPAACT 2014 (Protokol 027)). Na začiatku bol medián veku osôb 15 rokov (rozsah: 12 až 17), 58 % bolo žien, 78 % bolo ázijskej rasy a 22 % bolo čiernej rasy a medián počtu CD4+ T-buniek bol 713 buniek/mm 3 (rozsah 84 až 1 397). Po prechode na DOR/3TC/TDF 95 % (41/43) osôb vo virologickej supresii zostalo suprimovaných (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) v 24.týždni a 93 % (40/43) zostalo suprimovaných (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) v 48. týždni. Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s doravirínom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe infekcie vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti-1 (HIV-1). Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 .