Enjaymo 50 mg/ml Infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, inhibítory komplementu, ATC kód: L04AJ04 Mechanizmus účinku Sutimlimab je monoklonálna protilátka (mAb) IgG podtriedy 4 (IgG4), ktorá inhibuje klasickú cestu (CP) a špecificky sa viaže na proteínovú zložku komplementu 1, podzložku s (C1s), serínovú proteázu, ktorá štiepi C4.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Sutimlimab neinhibuje aktivity lektínovej a alternatívnej cesty komplementu. Inhibícia klasickej cesty komplementu na úrovni C1s zabraňuje ukladaniu opsonínov komplementu na povrchu červených krviniek, čo vedie k inhibícii hemolýzy u pacientov s CAD, zabraňuje tvorbe prozápalových anafylatoxínov C3a a C5a a „downstreamu“ terminálneho komplexu komplementu C5b-9. Klinická účinnosť a bezpečnosť U pacientov s CAD sa po prvom podaní infúzie Enjayma pozorovala viac ako 90 % inhibícia CP a hladiny C4 sa vrátili na normálne úrovne (0,2 g/l) do jedného týždňa po prvej dávke Enjayma. Bezpečnosť a účinnosť Enjayma u pacientov s chorobou chladových aglutinínov (CAD) sa hodnotili v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 (CADENZA) u 42 pacientov (n=22 na Enjayme a n=20 na placebe) a v otvorenej štúdii s jednou skupinou fázy 3 (CARDINAL) u 24 pacientov počas obdobia trvania 26 týždňov. Po ukončení šesťmesačných období liečby (Časť A) pacienti v oboch štúdiách pokračovali v liečbe Enjaymom vo fáze predĺženia štúdie hodnotiacej dlhodobú bezpečnosť a trvanie odpovede (Časť B) počas ďalších 12 mesiacov (CADENZA) a 24 mesiacov (CARDINAL) po ukončení liečby posledného pacienta v Časti A. Obe štúdie zahŕňali 9-týždňové následné sledovanie po podaní poslednej dávky Enjayma. Kľúčovými kritériami vhodnosti boli východisková hladina hemoglobínu (Hb) ≤ 10 g/dl a aktívna hemolýza s hladinou bilirubínu nad normálnym referenčným rozsahom. Pacienti so syndrómom chladových aglutinínov (cold agglutinin syndrome, CAS) boli vylúčení. Pacienti v štúdii CADENZA nemali v anamnéze transfúziu v priebehu 6 mesiacov ani viac ako jednu transfúziu krvi počas 12 mesiacov pred zaradením do štúdie, zatiaľ čo pacienti zaradení do štúdie CARDINAL mali v anamnéze aspoň jednu zdokumentovanú transfúziu krvi v priebehu 6 mesiacov pred zaradením do štúdie. Pacientom sa podávala intravenózna dávka 6 500 mg pri 39-< 75 kg alebo 7 500 mg Enjayma pri ≥ 75 kg počas približne 60 minút v 0. deň, 7. deň a potom každých 14 dní. Hlavné charakteristiky pri vstupe do štúdie skúmanej populácie sú zhrnuté v tabuľke 3 nižšie. Tabuľka 3 Vstupné charakteristiky pacientov zaradených do klinických štúdií Parameter Štatistický parameter CADENZA CARDINAL Placebo N=20 Enjaymo N=22 Enjaymo N=24 Vek PriemerMin, Max 68,251, 83 65,346, 88 71,355, 85 Pohlavie Muž Žena n (%) 4 (20,0)16 (80,0) 5 (22,7)17 (77,3) 9 (37,5)15 (62,5) Telesná hmotnosť Priemer, kgMin, Max 64,948, 95 66,839, 100 67,840, 112 Hemoglobín Priemer, g/dl 9,33 9,15 8,59 Bilirubín (celkový)* µmol/l 35,77(1,75 x ULN) 41,17(2 x ULN) 53,26(2,6 × ULN † ) Transfúzia v anamnézeZa posledných6 mesiacovZa posledných 12 mesiacov Priemerný počet transfúzií (rozsah) 00 00,14 (0, 1) 3,2 (1, 19)4,8 (1, 23) FACIT † - Stupnica únavy Priemer 32,99 31,67 32,5 *N=21 v štúdii CARDINAL; Placebo N=18 a Enjaymo N=20 v štúdii CADENZA, z údajov o bilirubíne sa vylúčili pacienti s pozitívnym testom alebo bez dostupného výsledku testu na Gilbertov syndróm. †ULN: Horná hranica normálu, FACIT: Funkčné hodnotenie liečby chronickej choroby (FACIT - únava sa meria na stupnici od 0 (najhoršia únava) do 52 (bez únavy) Štúdia CADENZA Štyridsaťdva pacientov bolo randomizovaných na liečbu Enjaymom (n=22) alebo na podávanie placeba (n=20) do 25. týždňa. Účinnosť sa zakladala na podiele pacientov, ktorí splnili kritériá primárneho koncového ukazovateľa: zvýšenie hladiny Hb o ≥ 1,5 g/dl oproti východiskovej hodnote v časovom bode hodnotenia liečby (priemerná hodnota z 23., 25. a 26. týždňa), žiadna transfúzia krvi od 5. týždňa až do 26. týždňa a žiadna liečba CAD nad rámec toho, čo bolo povolené podľa protokolu od 5. týždňa až do 26. týždňa. Pacient dostal transfúziu krvi, ak dosiahol nasledovnú hranicu hemoglobínu: Hb < 7 g/dl alebo pri Hb < 9 g/dl so symptómami. Zakázané terapie zahŕňali liečbu samotným rituximabom alebo kombináciu s cytotoxickými látkami. Účinnosť sa ďalej hodnotila podľa nasledovných dvoch kľúčových sekundárnych koncových ukazovateľov: na základe účinku Enjayma na priemernú zmenu Hb oproti východiskovej hodnote a skóre stupnice únavy FACIT na posúdenie zmeny v kvalite života. Ďalšie sekundárne koncové ukazovatele boli: laboratórne merania hemolýzy vrátane priemernej zmeny celkového bilirubínu oproti východiskovej hodnote. Zozbierané podporné údaje o účinnosti zahŕňali použitie transfúzie po piatich týždňoch liečby. Výsledky účinnosti sú opísané v tabuľkách 4 a 5 nižšie. Tabuľka 4 Výsledky účinnosti u pacientov s CAD v štúdii CADENZA – Časť A Parameter Štatistický parameter Placebo N=20 Enjaymo N=22 Účinok liečby Reagujúci na liečbu a %(95 % CI) 3 (15,0)(3,2; 37,9) 16 (72,7)(49,8; 89,3) Pomer 15,94 pravdepodobnosti (2,88; 88,04) (95 % CI) <0,001 p hodnota Hemoglobín Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote (LS † priemer), g/dl 0,09 2,66 2,56 95 % CI LSpriemer (-0,5; 0,68) (2,09; 3,22) (1,75; 3,38) p hodnota <0,001 Priemerný počet transfúzií(5. týždeň až 26. týždeň) n (SD) 0,5 (1,1) 0,05 (0,2) NC FACIT † - stupnica únavy Priemer 33,66 43,15 Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote (LS † priemer) 1,91 10,83 8,93 95 % CI LS (-1,65; (7,45; priemer 5,46) 14,22) (4; 13,85) p hodnota <0,001 Celkový bilirubín* Priemer, µmol/l 33,95 12,12 Priemerná zmenaoprotivýchodiskovej hodnote -1,83 -22,13 NC Počet normalizovaných pacientov (%) 4 (22,2 %) 15 (88,2) aReagujúci na liečbu bol definovaný ako pacient so zvýšenou hladinou Hb o ≥ 1,5 g/dl oproti východiskovej hodnote v časovom bode hodnotenia liečby (priemerná hodnota z 23., 25. a 26. týždňa), bez transfúzie krvi od 5. týždňa do 26. týždňa a bez akejkoľvek liečby CAD nad rámec toho, čo bolo povolené podľa protokolu od 5. týždňa do 26. týždňa. *N=18 pre placebo a N=17 pre Enjaymo, z údajov o bilirubíne boli vylúčení pacienti s pozitívnym testom alebo bez dostupného výsledku testu na Gilbertov syndróm †LS: metóda najmenších štvorcov, FACIT: Funkčné hodnotenie liečby chronickej choroby, NC= Nepočítané Priemerná zmena hemoglobínu (Hb) oproti východiskovej hodnote je znázornená na obrázku 1 nižšie. Obrázok 1 Štúdia CADENZA Časť A: Graf priemernej zmeny hemoglobínu (g/dl) (+/- SE) oproti východiskovej hodnote pri návšteve Priemerné hladiny bilirubínu pri návšteve sú znázornené na obrázku 2 nižšie. Obrázok 2 – Štúdia CADENZA Časť A: Graf priemerného bilirubínu (µmol/l) (+/- SE) pri návšteve (s vylúčením jedincov s pozitívnym testom alebo s neznámymi výsledkami testu na Gilbertov syndróm) Kvalita života súvisiaca so zdravím V Časti A sú zvýšenia priemerného skóre stupnice únavy FACIT uvedené na obrázku 3 nižšie. Obrázok 3 – Štúdia CADENZA Časť A: Graf priemernej zmeny skóre stupnice únavy FACIT (SE) pri návšteve – pozorované – celý analyzovaný súbor V Časti B sa priemerné hladiny hemoglobínu udržali na > 11 g/dl a pozorovala sa trvalá normalizácia priemerných hladín bilirubínu, čo poukazuje na trvalý pokles hemolýzy. Zlepšenia skóre stupnice únavy FACIT pozorované v Časti A sa zachovali. Po poslednej dávke Enjayma v štúdii sa pozorovali prejavy a symptómy rekurentnej hemolýzy. Priemerný hemoglobín deväť týždňov po poslednej dávke v Časti B klesol o 2,41 g/dl (smerodajná odchýlka, SD: 2,21) a priemerný bilirubín sa zvýšil o 21,80 µmol/l (SD: 18,14) od posledných dostupných hodnôt počas liečby. Priemerné skóre stupnice únavy FACIT sa vrátilo na úrovne blízke východiskovým hodnotám na 31,29 s priemernou zmenou SD oproti východiskovej hodnote o -1,40 (11,48). Štúdia CARDINAL Enjaymo sa podávalo dvadsiatim štyrom pacientom do 25. týždňa. Účinnosť sa zakladala na podiele pacientov, ktorí splnili kritériá primárneho koncového ukazovateľa: zvýšenie hladiny Hb o ≥ 2 g/dl oproti východiskovej hodnote alebo hladina Hb ≥ 12 g/dl v čase hodnotenia liečby (priemerná hodnota z 23., 25. a 26. týždňa), žiadna transfúzia krvi od 5. týždňa do 26. týždňa a žiadna liečba CAD nad rámec toho, čo bolo povolené podľa protokolu od 5. týždňa do 26. týždňa. Pacient dostal transfúziu krvi, ak dosiahol nasledovnú hranicu hemoglobínu: Hb < 7 g/dl alebo pri Hb < 9 g/dl so symptómami. Zakázané terapie zahŕňali liečbu samotným rituximabom alebo kombináciu s cytotoxickými látkami. Účinnosť sa ďalej hodnotila podľa nasledovných sekundárnych koncových ukazovateľov: na základe účinku Enjayma na Hb a laboratórne merania hemolýzy vrátane priemernej zmeny celkového bilirubínu oproti východiskovej hodnote. Zmena v kvalite života sa hodnotila ako priemerná zmena oproti východiskovej hodnote skóre stupnice únavy FACIT ako sekundárny koncový ukazovateľ. Zozbierané podporné údaje o účinnosti zahŕňali použitie transfúzie po piatich týždňoch liečby. Tabuľka 5 uvádza výsledky účinnosti u pacientov s CAD v štúdii CARDINAL. Tabuľka 5 - Výsledky účinnosti u pacientov s CAD v štúdii CARDINAL – Časť A Parameter Štatistické parametre ENJAYMO N=24 Reagujúci na liečbu a n (%) 13 (54) Hemoglobín Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote (LS † priemer), g/dl95 % CI LS priemer 2,60(0,74; 4,46) Priemerný počet transfúzií(5. týždeň až 26. týždeň) n 0,9 Celkový bilirubín* Priemer, µmol/lPriemerná zmena oproti východiskovej hodnote (LS † priemer)Počet normalizovaných pacientov (%) 15,48 (0,76 × ULN † )-38,1813 (54,2) FACIT † - stupnica únavy PriemerPriemerná zmena oproti východiskovej hodnote (LS † priemer)95 % CI LS priemer 44,2610,85(8,0; 13,7) aReagujúci na liečbu bol definovaný ako pacient so zvýšenou hladinou Hb o ≥ 2 g/dl oproti východiskovej hodnote alebo hladinou Hb ≥ 12 g/dl v čase hodnotenia liečby (priemerná hodnota z 23., 25. a 26. týždňa), bez transfúzie krvi od 5. týždňa do 26. týždňa a bez akejkoľvek liečby CAD nad rámec toho, čo bolo povolené podľa protokolu od 5. týždňa do 26. týždňa. *N=21 údaje o bilirubíne s vylúčením pacientov s Gilbertovým syndrómom †LS: metóda najmenších štvorcov, ULN: Horná hranica normálu, FACIT: Funkčné hodnotenie liečby chronickej choroby V Časti B sa priemerné hladiny hemoglobínu udržali na > 11 g/dl a pozorovala sa trvalá normalizácia priemerných hladín bilirubínu, čo poukazuje na trvalý pokles hemolýzy. Po poslednej dávke Enjayma v štúdii sa pozorovali prejavy a symptómy rekurentnej hemolýzy. Priemerný hemoglobín deväť týždňov po poslednej dávke v Časti B klesol o 2,28 g/dl (SD: 1,80) a priemerný bilirubín sa zvýšil o 24,27 µmol/l (SD: 13,51) od posledných dostupných hodnôt počas liečby. Priemerné skóre stupnice únavy FACIT sa vrátilo k východiskovým hodnotám, s priemernou zmenou SD oproti východiskovým hodnotám pred liečbou o 1,05 (8,15). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Enjaymom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe primárnej choroby chladových aglutinínov (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Populácia starších pacientov Väčšina pacientov (43/66, 65 %) zaradených do klinických štúdií s Enjaymom na liečbu CAD bola vo veku 65 rokov alebo starší. Hlásené klinické skúsenosti nezistili žiadne rozdiely v odpovediach na liečbu medzi pacientmi staršími ako 65 rokov a mladšími pacientmi.