Lescol XL 80 mg Tableta s predĺženým uvoľňovaním

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory HMG-CoA-reduktázy, ATC kód: C10AA04 Fluvastatín, plne syntetická látka znižujúca cholesterol, je kompetitívny inhibítor HMG-CoA- reduktázy, ktorá zodpovedá za konverziu HMG-CoA na mevalonát, prekurzor sterolov vrátane cholesterolu. Fluvastatín účinkuje hlavne v pečeni a je to predovšetkým racemát dvoch erytroenantiomérov, z ktorých jeden vykazuje farmakologickú aktivitu. Inhibícia biosyntézy cholesterolu znižuje obsah cholesterolu v bunkách pečene, čo stimuluje syntézu receptorov LDL a tým zvyšuje zachytávanie častíc LDL. Konečným výsledkom týchto mechanizmov je pokles koncentrácie cholesterolu v plazme. Lescol XL znižuje celkový C, LDL-C, Apo B a triacylglyceroly a zvyšuje HDL-C u pacientov s hypercholesterolémiou a zmiešanou dyslipidémiou. V 12 placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov s hyperlipoproteinémiou typu IIa alebo IIb sa podával Lescol (kapsuly fluvastatínu) v monoterapii 1 621 pacientom v režimoch denných dávok 20 mg, 40 mg a 80 mg (40 mg dvakrát denne) počas najmenej 6 týždňov. Pri analýze po 24 týždňoch vyvolalo podávanie denných dávok 20 mg, 40 mg a 80 mg od dávky závislé zníženie celkového C, LDL-C, Apo B a triacylglycerolov a zvýšenie HDL-C (pozri Tabuľku 2). Lescol XL (tablety s predĺženým uvoľňovaním obsahujúce 80 mg fluvastatínu) sa podával viac ako 800 pacientom v troch pilotných skúšaniach s 24-týždňovou aktívnou liečbou a porovnával sa s Lescolom (kapsuly fluvastatínu) 40 mg podávaným raz alebo dvakrát denne. Lescol XL, podávaný ako jednorazová denná dávka 80 mg, významne znížil celkový C, LDL-C, triacylglyceroly (TG) a Apo B (pozri Tabuľku 2). Terapeutická odpoveď sa jednoznačne preukáže do dvoch týždňov a maximálna odpoveď sa dosiahne do štyroch týždňov. Po štyroch týždňoch liečby medián poklesu LDL-C bol 38 % a po 24 týždňoch (koncový ukazovateľ) bol medián poklesu LDL-C 35 %. Zároveň sa pozorovalo významné zvýšenie HDL-C. Tabuľka 2 Medián percentuálnej zmeny lipidových parametrov od východiskovej hodnoty do 24. týždňa liečby Štúdie kontrolované placebom (kapsuly obsahujúce 20 mg a 40 mg fluvastatínu) a klinické skúšania kontrolované liečivom (Lescol XL) Celkový C TG LDL-C Apo B HDL-C Dávka N % ∆ N % ∆ N % ∆ N % ∆ N % ∆ Všetci pacienti kapsuly fluvastatínu 20 mg 1 747 -17 747 -12 747 -22 114 -19 747 +3 kapsuly fluvastatínu 40 mg 1 748 -19 748 -14 748 -25 125 -18 748 +4 kapsuly fluvastatínu 40 mgdvakrát denne 1 257 -27 257 -18 257 -36 232 -28 257 +6 Lescol XL 80 mg 2 750 -25 750 -19 748 -35 745 -27 750 +7 Východisková hodnota TG≥ 200 mg/dl kapsuly fluvastatínu 20 mg 1 148 -16 148 -17 148 -22 23 -19 148 +6 kapsuly fluvastatínu 40 mg 1 179 -18 179 -20 179 -24 47 -18 179 +7 kapsuly fluvastatínu 40 mgdvakrát denne 1 76 -27 76 -23 76 -35 69 -28 76 +9 Lescol XL 80 mg 2 239 -25 239 -25 237 -33 235 -27 239 +11 1 Údaje z 12 skúšaní kapsúl fluvastatínu 20 mg a 40 mg kontrolovaných placebom 2 Údaje z troch kontrolovaných skúšaní tabliet s predĺženým uvoľňovaním Lescol XL 80 mg trvajúcich 24-týždňov V klinickom skúšaní Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS) sa stanovil účinok fluvastatínu na aterosklerózu vencovitých tepien kvantitatívnou koronárnou angiografiou u pacientov oboch pohlaví (vo veku 35 až 75 rokov), ktorí mali ochorenie vencovitých tepien a východiskové hladiny LDL-C 3,0 až 4,9 mmol/l (115 až 190 mg/dl). V tejto randomizovanej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii bolo 429 pacientov liečených buď fluvastatínom 40 mg/deň alebo placebom. Kvantitatívne koronárne angiogramy, ktoré sa vyhodnocovali pred začatím a po 2,5 roku liečby, boli vyhodnotiteľné u 340 zo 429 pacientov. Liečba fluvastatínom spomalila progresiu aterosklerotických lézií vencovitých tepien o 0,072 mm (interval spoľahlivosti 95 % pre rozdiely v liečbe od -0,1222 do -0,022 mm) počas 2,5 roka, stanovené ako zmena priemeru lúmenu v mieste najväčšieho zúženia (fluvastatín -0,028 mm oproti placebu -0,100 mm). Priama korelácia medzi angiografickými nálezmi a rizikom kardiovaskulárnych príhod sa nepreukázala. V klinickom skúšaní Lescol Intervention Prevention Study (LIPS) sa hodnotil účinok fluvastatínu na veľké nežiaduce srdcové príhody (major adverse cardiac events, MACE; t.j. srdcová smrť, nefatálny infarkt myokardu a koronárna revaskularizácia) u pacientov s ischemickou chorobou srdca, ktorí sa podrobili prvej úspešnej perkutánnej koronárnej intervencii. Do štúdie boli zaradení pacienti a pacientky (vo veku 18 až 80 rokov) s východiskovými hladinami celkového C v rozmedzí od 3,5 do 7,0 mmol/l (135 až 270 mg/dl). V tomto randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní fluvastatín (n = 844) podávaný v dávke 80 mg denne počas 4 rokov významne, o 22 % (p = 0,013), znížil riziko prvej MACE oproti placebu (n = 833). Primárny koncový ukazovateľ MACE sa vyskytol u 21,4 % pacientov liečených fluvastatínom oproti 26,7 % pacientov, ktorí dostávali placebo (rozdiel absolútneho rizika: 5,2 %; IS 95 %: 1,1 až 9,3). Tieto priaznivé účinky boli zvlášť pozoruhodné u pacientov s diabetes mellitus a u pacientov s viaccievnym postihnutím. Pediatrická populácia Deti a dospievajúci s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou Bezpečnosť a účinnosť Lescolu (kapsuly fluvastatínu) a Lescolu XL (tablety s predĺženým uvoľňovaním obsahujúce fluvastatín) u detských a dospievajúcich pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou vo veku 9 až 16 rokov sa vyhodnotili v 2 otvorených nekontrolovaných klinických skúšaniach trvajúcich 2 roky. 114 pacientov (66 chlapcov a 48 dievčat) bolo liečených fluvastatínom, ktorý sa podával buď ako kapsuly fluvastatínu (20 mg/deň až 40 mg dvakrát denne) alebo ako tablety s predĺženým uvoľňovaním Lescol XL 80 mg raz denne, v režime titrovania dávok založenom na odpovedi LDL-C. Do prvej štúdie bolo zaradených 29 chlapcov pred pubertou vo veku 9 – 12 rokov, ktorí mali hladinu LDL-C > 90. percentil v ich veku, jedného rodiča s primárnou hypercholesterolémiou a buď predčasnú ischemickú chorobu srdca v rodinnej anamnéze, alebo šľachové xantómy. Priemerná východisková hodnota LDL-C bola 226 mg/dl, čo zodpovedá 5,8 mmol/l (rozmedzie: 137 – 354 mg/dl, čo zodpovedá 3,6 – 9,2 mmol/l). Všetci pacienti začali liečbu kapsulami fluvastatínu 20 mg denne, s úpravou dávky každých 6 týždňov na 40 mg denne, potom na 80 mg denne (40 mg dvakrát denne), aby sa dosiahla cieľová hodnota LDL-C 96,7 až 123,7 mg/dl (2,5 mmol/l až 3,2 mmol/l). Do druhej štúdie bolo zaradených 85 pacientov a pacientok vo veku 10 až 16 rokov, ktorí mali LDL-C > 190 mg/dl (čo zodpovedá 4,9 mmol/l) alebo LDL-C > 160 mg/dl (čo zodpovedá 4,1 mmol/l) a jeden alebo viac rizikových faktorov pre ischemickú chorobu srdca, alebo LDL-C > 160 mg/dl (čo zodpovedá 4,1 mmol/l) a preukázaný defekt receptora LDL. Priemerná východisková hodnota LDL-C bola 225 mg/dl, čo zodpovedá 5,8 mmol/l (rozmedzie: 148 – 343 mg/dl, čo zodpovedá 3,8 – 8,9 mmol/l). Všetci pacienti začali liečbu kapsulami fluvastatínu 20 mg denne, s úpravou dávky každých 6 týždňov na 40 mg denne, potom na 80 mg denne (Lescol XL 80 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním), aby sa dosiahla cieľová hodnota LDL-C < 130 mg/dl (3,4 mmol/l). 70 pacientov bolo v puberte alebo po puberte (n = 69 s vyhodnotenou účinnosťou). V prvej štúdii (u chlapcov pred pubertou) denné dávky 20 až 80 mg Lescolu znížili plazmatické hladiny celkového C o 21 % a LDL-C o 27 %. Priemerná dosiahnutá hodnota LDL-C bola 161 mg/dl, čo zodpovedá 4,2 mmol/l (rozmedzie: 74 – 336 mg/dl, čo zodpovedá 1,9 – 8,7 mmol/l). V druhej štúdii (u chlapcov a dievčat v puberte alebo po puberte) denné dávky 20 až 80 mg Lescolu znížili plazmatické hladiny celkového C o 22 % a LDL-C o 28 %. Priemerná dosiahnutá hodnota LDL-C bola 159 mg/dl, čo zodpovedá 4,1 mmol/l (rozmedzie: 90 – 295 mg/dl, čo zodpovedá 2,3 – 7,6 mmol/l). U väčšiny pacientov v oboch štúdiách (83 % v prvej štúdii a 89 % v druhej štúdii) sa dávkovanie titrovalo na maximálnu dennú dávku 80 mg. V koncovom bode dosiahlo 26 až 30 % pacientov v oboch štúdiách plánovanú cieľovú hodnotu LDL-C < 130 mg/dl (3,4 mmol/l).