Enurev Breezhaler 44 mikrogramov inhalačný prášok v tvrdých kapsulách

Farmakoterapeutická skupina: lieky proti obštrukčným chorobám dýchacích ciest, anticholínergiká, ATC kód: R03BB06 Mechanizmus účinku Glykopyrónium je inhalačný antagonista muskarínových receptorov (anticholínergikum) s dlhým účinkom podávaný raz denne na udržiavaciu bronchodilatačnú liečbu CHOCHP. Hlavnou bronchokonstrikčnou nervovou dráhou v dýchacích cestách sú nervy parasympatika a cholínergný tonus je kľúčovou reverzibilnou zložkou obštrukcie dýchacích ciest pri CHOCHP. Glykopyrónium účinkuje prostredníctvom blokovania bronchokonstrikčného pôsobenia acetylcholínu v bunkách hladkého svalstva dýchacích ciest, čím rozširuje dýchacie cesty. Glykopyróniumbromid je antagonista muskarínových receptorov s vysokou afinitou. Štúdie väzby rádioaktívne značeného ligandu ukázali viac ako 4-násobne vyššiu selektivitu pre ľudské receptory M3 ako pre ľudské receptory M2. Má rýchly nástup účinku, čo preukázali pozorované parametre kinetiky asociácie/disociácie s receptormi, ako aj nástup účinku po inhalácii v klinických skúšaniach. Dlhé trvanie účinku možno čiastočne pripísať pretrvávajúcim koncentráciám liečiva v pľúcach, čo odzrkadľuje predĺžený konečný polčas eliminácie glykopyrónia po inhalácii cez inhalátor Enurev Breezhaler v porovnaní s polčasom po intravenóznom podaní (pozri časť 5.2 ). Farmakodynamické účinky Klinický vývojový program fázy III zahŕňal dve klinické skúšania fázy III: 6-mesačné placebom kontrolované skúšanie a 12-mesačné placebom a účinným liekom kontrolované skúšanie (otvorené podávanie tiotropia 18 mikrogramov raz denne), obe u pacientov s klinickou diagnózou stredne ťažkej až ťažkej CHOCHP. Účinky na funkciu pľúc Používanie 44 mikrogramov lieku Enurev Breezhaler raz denne prinieslo v niekoľkých klinických skúšaniach zhodné, štatisticky významné zlepšenie funkcie pľúc (objem úsilného výdychu za jednu sekundu, FEV 1 , úsilná vitálna kapacita, FVC, a vdychová kapacita, IC). V skúšaniach fázy III sa bronchodilatačné účinky pozorovali do 5 minút od podania prvej dávky a udržiavali sa počas 24-hodinového intervalu medzi dávkami od prvej dávky. V 6-mesačnom, ani 12-mesačnom skúšaní sa nevyskytlo oslabovanie bronchodilatačného účinku v čase. Veľkosť účinku závisela od východiskového stupňa reverzibility obmedzenia prúdenia vzduchu (testované podaním bronchodilatačnej látky s krátkym účinkom zo skupiny muskarínových antagonistov): Pacienti s najnižším východiskovým stupňom reverzibility (<5 %) vykazovali spravidla nižšiu bronchodilatačnú odpoveď ako pacienti s vyšším východiskovým stupňom reverzibility (≥ 5%). Po 12 týždňoch (primárny ukazovateľ) zvýšil Enurev Breezhaler minimálny FEV 1 o 72 ml u pacientov s najnižším východiskovým stupňom reverzibility (<5 %) a o 113 ml u pacientov s vyšším stupňom reverzibility (<5 %) v porovnaní s placebom (pri oboch p<0,05). V 6-mesačnom klinickom skúšaní Enurev Breezhaler v porovnaní s placebom zvýšil FEV 1 po prvej dávke o 93 ml do 5 minút a o 144 ml do 15 minút od podania (pri oboch p<0,001). V 12-mesačnom klinickom skúšaní boli zlepšenia o 87 ml po 5 minútach a o 143 ml po 15 minútach (pri oboch p<0,001). V 12-mesačnom klinickom skúšaní Enurev Breezhaler vyvolal štatisticky významné zlepšenia FEV 1 v porovnaní s tiotropiom po prvých 4 hodinách od podania dávky v 1. deň a v 26. týždni a číselne vyššie hodnoty FEV 1 po prvých 4 hodinách od podania dávky ako tiotropium v 12. týždni a 52. týždni. Hodnoty FEV 1 na konci intervalu medzi dávkami (24 hodín po podaní) pri prvej dávke a pozorované po 1 roku podávania boli podobné. Po 12 týždňoch (primárny ukazovateľ) zvýšil Enurev Breezhaler minimálny FEV 1 o 108 ml v 6-mesačnom skúšaní a o 97 ml v 12-mesačnom skúšaní v porovnaní s placebom (pri oboch p<0,001). V 12-mesačnom skúšaní bolo zlepšenie pri tiotropiu oproti placebu o 83 ml (p<0,001). Výsledky vzhľadom na symptómy Používanie lieku Enurev Breezhaler v dávke 44 mikrogramov raz denne štatisticky významne zmiernilo dýchavicu hodnotenú pomocou indexu prechodného dyspnoe (Transitional Dyspnoe Index, TDI). V združenej analýze pivotných klinických skúšaní trvajúcich 6 mesiacov a 12 mesiacov reagoval štatisticky významne väčší percentuálny podiel pacientov, ktorí dostávali Enurev Breezhaler, po 26 týždňoch zlepšením fokálneho skóre TDI o 1 alebo viac bodov v porovnaní s placebom (58,4 % a 46,4 %, p<0,001). Tieto zistenia boli podobné ako u pacientov používajúcich tiotropium, z ktorých 53,4 % reagovalo zlepšením o 1 alebo viac bodov (p=0,009 v porovnaní s placebom). Pri používaní lieku Enurev Breezhaler raz denne sa ukázal aj štatisticky významný účinok na kvalitu života súvisiacu so zdravím meranú pomocou dotazníka St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). V združenej analýze pivotných klinických skúšaní trvajúcich 6 mesiacov a 12 mesiacov štatisticky významne väčší percentuálny podiel pacientov, ktorí dostávali Enurev Breezhaler, reagoval zlepšením o 4 alebo viac bodov v SGQR v porovnaní s placebom po 26 týždňoch (57,8 % a 47,6 %, p<0,001). U pacientov používajúcich tiotropium reagovalo 61,0 % zlepšením o 4 alebo viac bodov v SGRQ (p=0,004 v porovnaní s placebom). Pokles exacerbácií CHOCHP Údaje o exacerbáciách CHOCHP sa získali v pivotných klinických skúšaniach trvajúcich 6 a 12 mesiacov. V oboch skúšaniach sa znížil percentuálny podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla stredne ťažká alebo ťažká exacerbácia (podľa definície vyžadujúca liečbu systémovými kortikosteroidmi a/alebo antibiotikami alebo hospitalizáciu). Percentuálny podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla stredne ťažká alebo ťažká exacerbácia, bol v skúšaní trvajúcom 6 mesiacov 17,5 % pri lieku Enurev Breezhaler a 24,2 % pri placebe (pomer rizika: 0,69, p=0,023) a v skúšaní trvajúcom 12 mesiacov 32,8 % pri lieku Enurev Breezhaler a 40,2 % pri placebe (pomer rizika: 0,66, p=0,001). V združenej analýze prvých 6 mesiacov liečby v klinických skúšaniach trvajúcich 6 mesiacov a 12 mesiacov Enurev Breezhaler v porovnaní s placebom štatisticky významne predĺžil čas do prvej stredne ťažkej alebo ťažkej exacerbácie a znížil frekvenciu stredne ťažkých alebo ťažkých exacerbácií CHOCHP (0,53 exacerbácií/rok oproti 0,77 exacerbáciám/rok, p<0,001). Združená analýza tiež ukázala, že v porovnaní s placebom sa exacerbácie vyžadujúce hospitalizáciu vyskytli u menšieho počtu pacientov, ktorí používali Enurev Breezhaler (1,7 % oproti 4,2 %, p=0,003). Ďalšie účinky Používanie lieku Enurev Breezhaler raz denne v porovnaní s placebom štatisticky významne znížilo používanie záchranného lieku (salbutamol) o 0,46 vdýchnutí denne (p=0,005) počas 26 týždňov v 6-mesačnom skúšaní a o 0,37 vdýchnutí denne (p=0,039) počas 52 týždňov v 12-mesačnom skúšaní. V 3-týždňovej štúdii, v ktorej sa testovala tolerancia záťaže pri cvičení na cykloergometri pri submaximálnej záťaži (80 %) (submaximálny test tolerancie telesnej záťaže), Enurev Breezhaler podávaný ráno znížil dynamickú hyperinfláciu a predĺžil čas výdrže cvičenia už od prvej dávky. V prvý deň liečby sa vdychová kapacita pri záťaži zlepšila o 230 ml a čas výdrže cvičenia sa predĺžil o 43 sekúnd (nárast o 10 %) v porovnaní s placebom. Po troch týždňoch liečby bolo zlepšenie vdychovej kapacity pri lieku Enurev Breezhaler podobné ako v prvý deň (200 ml), avšak čas výdrže pri cvičení sa predĺžil o 89 sekúnd (nárast o 21 %) v porovnaní s placebom. Enurev Breezhaler zmiernil dyspnoe a nepríjemné pocity v nohách pri cvičení merané pomocou Borgovej škály. Enurev Breezhaler zmiernil aj dyspnoe v pokoji merané indexom prechodného dyspnoe (Transitional Dyspnoea Index). Sekundárne farmakodynamické účinky U pacientov s CHOCHP sa pri používaní lieku Enurev Breezhaler v dávkach do 176 mikrogramov nepozorovali žiadne zmeny priemernej srdcovej frekvencie alebo intervalu QTc. V podrobnej štúdii QT so 73 zdravými dobrovoľníkmi jednorazová inhalovaná dávka 352 mikrogramov glykopyrónia (8-násobok terapeutickej dávky) nepredĺžila interval QTc a mierne znížila srdcovú frekvenciu (maximálny účinok -5,9 úderov/min; priemerný účinok za 24 hodín -2,8 úderov/min) v porovnaní s placebom. Účinok na srdcovú frekvenciu a interval QTc po intravenóznom podaní 150 mikrogramov glykopyróniumbromidu (zodpovedá 120 mikrogramom glykopyrónia) sa skúmal u mladých zdravých osôb. Maximálne dosiahnuté expozície (C max ) boli približne 50-násobne vyššie ako po inhalácii 44 mikrogramov glykopyrónia v rovnovážnom stave a nespôsobili tachykardiu alebo predĺženie QTc. Pozoroval sa mierny pokles srdcovej frekvencie (priemerný rozdiel počas 24 hodín -2 údery/min v porovnaní s placebom), čo je známy účinok nízkych expozícií anticholínergným látkam u mladých zdravých osôb. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Enurev Breezhaler vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre CHOCHP (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).