Levosimendan FMK 2,5 mg/ml Koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: kardiaká, iné srdcové stimulanciá, ATC kód: C01CX08 Farmakodynamické účinky Väzbou na srdcový troponín C kalcium-dependentným spôsobom zvyšuje levosimendan citlivosť kontraktilných proteínov na vápnik.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Levosimendan zvyšuje kontrakčnú silu, ale nezhoršuje relaxáciu komôr. Okrem toho levosimendan otvára ATP-senzitívne draslíkové kanály v hladkej svalovine ciev, a tým vyvoláva vazodilatáciu systémových a koronárnych artériových rezistentných ciev a systémových žilových kapacitných ciev. Levosimendan je selektívny inhibítor fosfodiesterázy III in vitro. Význam tohto javu pri terapeutických koncentráciách nie je jasný. U pacientov so srdcovým zlyhávaním vedú pozitívne inotropné a vazodilatačné účinky levosimendanu k zvýšeniu kontrakčnej sily a redukcii „preloadu“ aj „afterloadu“ bez nežiaduceho ovplyvnenia diastolickej funkcie. Levosimendan aktivuje oslabený myokard u pacientov po perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastike (PTCA) alebo trombolýze. Štúdie hemodynamiky u zdravých dobrovoľníkov a u pacientov so stabilným a nestabilným srdcovým zlyhávaním preukázali od dávky závislý účinok levosimendanu podaného intravenózne ako úvodná dávka (3 µg/kg až 24 µg/kg) a ako infúzia s udržiavacou dávkou (0,05 až 0,2 µg/kg/min). V porovnaní s placebom zvýšil levosimendan srdcový výdaj, tepový objem, ejekčnú frakciu a srdcovú frekvenciu a znížil systolický krvný tlak, diastolický krvný tlak, pľúcny kapilárny tlak v zaklinení, tlak v pravej predsieni a periférny cievny odpor. Infúzia levosimendanu zvyšuje prietok krvi v koronárnom riečišti u pacientov po chirurgickom zákroku na koronárnych tepnách a zlepšuje perfúziu myokardu u pacientov so srdcovým zlyhávaním. Tieto priaznivé účinky sa dosiahnu bez signifikantného zvýšenia spotreby kyslíka myokardom. Liečba infúziou levosimendanu u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhávaním významne znižuje cirkulujúce hladiny endotelínu-1. Pri odporúčaných rýchlostiach infúzie nezvyšuje plazmatické hladiny katecholamínov. Klinické skúšania Levosimendan sa hodnotil v klinických skúšaniach zahŕňajúcich viac ako 2 800 pacientov so srdcovým zlyhávaním. Účinnosť a bezpečnosť levosimendanu pri liečbe ADHF sa hodnotili v nasledovných randomizovaných, dvojito zaslepených medzinárodných klinických skúšaniach: Program REVIVE REVIVE I V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej pilotnej štúdii so 100 pacientmi s ADHF, ktorým sa podala 24-hodinová infúzia levosimendanu, bol u pacientov liečených levosimendanom pozorovaný priaznivý účinok, ktorý bol definovaný ako klinický kombinovaný koncový ukazovateľ, v porovnaní s tými, ktorí dostali placebo a štandardnú starostlivosť. REVIVE II Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná pivotná štúdia so 600 pacientmi, ktorým sa podala 10 minútová úvodná dávka 6 – 12 µg/kg, po ktorej nasledovala protokolom špecifikovaná postupná titrácia levosimendanu na 0,05 µg/kg – 0,2 µg/kg/min trvajúca až 24 hodín, preukázala zlepšenie klinického stavu pacientov s ADHF, u ktorých pretrvávala dýchavičnosť po intravenóznej diuretickej liečbe. Klinický program REVIVE bol vytvorený tak, aby sa porovnala účinnosť levosimendanu a štandardnej starostlivosti oproti placebu a štandardnej starostlivosti v liečbe ADHF. Na základe vstupných kritérií boli do programu zaradení hospitalizovaní pacienti s ADHF, ejekčnou frakciou ľavej komory ≤ 35 % v priebehu predchádzajúcich 12 mesiacov a s pokojovým dyspnoe. Akceptovali sa akékoľvek liečby na začiatku štúdie s výnimkou intravenózne podávaného milrinónu. Medzi kritéria na vyradenie zo štúdie patrila závažná obštrukcia výtoku z komôr, kardiogénny šok, systolický krvný tlak < 90 mmHg alebo srdcová frekvencia > 120 úderov za minútu (pretrvávajúca aspoň 5 minút) alebo potreba mechanickej ventilácie. Výsledky primárneho koncového ukazovateľa preukázali, že u väčšej časti pacientov došlo k zlepšeniu a u menšej časti pacientov k zhoršeniu stavu (hodnota p = 0,015), keď sa výsledky hodnotili klinickým kombinovaným koncovým ukazovateľom odrážajúcim pretrvávajúce prínosy pre klinický stav pacientov v 3 časových obdobia: po 6 hodinách, 24 hodinách a 5 dňoch. V porovnaní s placebom a štandardnou starostlivosťou bol natriuretický peptid typu B signifikantne znížený po 24 hodinách aj 5 po dňoch (hodnota p = 0,001). Skupina s levosimendanom mala po 90 dňoch nepatrne vyššiu úmrtnosť v porovnaní s kontrolnou skupinou (15 % oproti 12 %), aj keď nie štatisticky signifikantne. Post hoc analýzy identifikovali východiskový systolický tlak krvi < 100 mmHg alebo východiskový diastolický tlak krvi < 60 mmHg ako faktory zvyšujúce riziko mortality. SURVIVE V multicentrickej štúdii, dvojito zaslepenej metódou „double-dummy“ s paralenými skupinami, porovnávajúcej levosimendan s dobutamínom sa hodnotila mortalita na 180. deň u 1 327 pacientov s ADHF, ktorí potrebovali ďalšiu liečbu po neadekvátnej odpovedi na intravenózne diuretiká alebo vazodilatanciá. Populácia pacientov bola vo všeobecnosti podobná pacientom v štúdii REVIVE II. Boli sem však zaradení pacienti bez predchádzajúceho zlyhávania srdca v anamnéze (t. j. akútny infarkt myokardu), ako aj pacienti vyžadujúci mechanickú ventiláciu. Približne 90 % pacientov bolo do skúšania zaradených pre pokojové dyspnoe. Výsledky SURVIVE nepreukázali štatisticky signifikantný rozdiel medzi levosimendanom a dobutamínom pri hodnotení mortality z akýchkoľvek príčin po 180 dňoch {pomer rizík = 0,91 (95 % IS [0,74; 1,13] hodnota p = 0,401)}. Na 5. deň však levosimendan preukázal nižšiu mortalitu (4 % pri levosimendane oproti 6 % pri dobutamíne). Táto výhoda pretrvávala počas 31-dňového obdobia (12 % pri levosimendane oproti 14 % pri dobutamíne) a bola najvýznamnejšia u tých pacientov, ktorým sa na začiatku liečby podávali betablokátory. V oboch hodnotených liečebných skupinách mali pacienti s nízkym východiskovým tlakom krvi vyššiu úmrtnosť ako pacienti s vyšším východiskovým tlakom krvi. LIDO Preukázalo sa, že podávanie levosimendanu vedie v závislosti od dávky k zvýšeniu srdcového výdaja a tepového objemu ako aj k zníženiu pľúcneho kapilárneho tlaku v zaklinení, priemerného artériového tlaku a celkovej periférnej rezistencie. V dvojito zaslepenom multicentrickom skúšaní dostávalo 203 pacientov so srdcovým zlyhávaním so závažne nízkym srdcovým výdajom (ejekčná frakcia < 0,35, srdcový index < 2,5 l/min/m 2 , pľúcny kapilárny tlak v zaklinení (pulmonary capillary wedge pressure, PCWP) > 15 mmHg) s potrebou inotropnej podpory levosimendan (úvodná dávka 24 µg/kg počas 10 minút s následnou kontinuálnou infúziou 0,1 – 0,2 µg/kg/min) alebo dobutamín (5 – 10 µg/kg/min) počas 24 hodín. Etiológia srdcového zlyhávania bola ischemická choroba u 47 % pacientov, idiopatická dilatačná kardiomyopatia u 45 % pacientov. 76 % pacientov malo pokojové dyspnoe. Hlavné kritérium pre vylúčenie zo štúdie bol systolický tlak nižší ako 90 mmHg a srdcová frekvencia nad 120 úderov za minútu. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo zvýšenie srdcového výdaja o > 30 % a súčasné zníženie PCWP o > 25 % za 24 hodín. Tieto hodnoty sa dosiahli u 28 % pacientov liečených levosimendanom oproti 15 % pacientov liečených dobutamínom (p = 0,025). K zlepšeniu dýchavičnosti došlo u 68 % symptomatických pacientov liečených levosimendanom oproti 59 % pacientov liečených dobutamínom. Skóre únavy sa zlepšilo u 63 % pacientov liečených levosimendanom a u 47 % pacientov liečených dobutamínom. Mortalita zo všetkých príčin do 31. dňa bola 7,8 % u pacientov liečených levosimendanom a 17 % u pacientov liečených dobutamínom. RUSSLAN V ďalšom dvojito zaslepenom multicentrickom skúšaní primárne zameranom na vyhodnotenie bezpečnosti sa počas 6 hodín podával levosimendan alebo placebo 504 pacientom s dekompenzovaným srdcovým zlyhávaním po akútnom infarkte myokardu, ktorí vyžadovali inotropnú podporu. Medzi liečebnými skupinami neboli vo výskyte hypotenzie a ischémie žiadne signifikantné rozdiely . Pri retrospektívnej analýze skúšaní LIDO a RUSSLAN sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky z hľadiska prežívania po dobu až 6 mesiacov. Klinické skúšania v kardiochirurgii Dve z najväčších placebom kontrolovaných štúdií sú uvedené nižšie. LEVO-CTS V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s 882 pacientmi, ktorí podstúpili operáciu srdca, sa levosimendan (0,2 µg/kg/min počas 60 minút, po ktorom nasledovala dávka 0,1 µg/kg/min počas 23 hodín) začal podávať pri úvode do anestézie pacientom s predoperačnou ejekčnou frakciou ľavej komory ≤ 35 %. Štúdia nesplnila zložené primárne koncové ukazovatele. Štvorzložkový primárny koncový ukazovateľ (smrť do 30. dňa, renálna substitučná liečba do 30. dňa, perioperačný infarkt myokardu do 5. dňa alebo použitie mechanického zariadenia na podporu srdca do 5. dňa) sa vyskytol u 24,5 % pacientov v skupine s levosimendanom a u 24,5 % pacientov v skupine s placebom (upravená miera pravdepodobnosti, 1,00; 99 % IS, 0,66 až 1,54). Dvojzložkový primárny koncový ukazovateľ (smrť do 30. dňa alebo použitie mechanického zariadenia na podporu srdca do 5. dňa) sa vyskytol u 13,1 % pacientov v skupine s levosimendanom a u 11,4 % pacientov v skupine s placebom (upravená miera pravdepodobnosti, 1,18; 96 % IS 0,76 až 1,82). Po 90 dňoch došlo k úmrtiu u 4,7 % pacientov v skupine s levosimendanom a u 7,1 % pacientov v skupine s placebom (neupravený pomer rizík, 0,64; 95 % IS, 0,37 až 1,13). Hypotenzia bola pozorovaná u 36 % pacientov v skupine s levosimendanom a u 33 % pacientov v skupine s placebom. Fibrilácia predsiení bola pozorovaná u 38 % pacientov v skupine s levosimendanom a u 33 % pacientov v skupine s placebom. LICORN Multicentrické, randomizované, placebom kontrolované, dvojito zaslepené klinické skúšanie iniciované skúšajúcim zahŕňajúce 336 dospelých pacientov s ejekčnou frakciou ľavej komory (LVEF) ≤ 40 % s plánovaným podstúpením bypassu koronárnej artérie (s operáciou chlopne alebo bez nej). Infúzia levosimendanu 0,1 μg/kg/min bez úvodnej dávky sa podávala 24 hodín po úvode do anestézie. Primárnym cieľom bola kombinácia infúzie katecholamínov pretrvávajúcej viac ako 48 hodín, potreba mechanických pomocných zariadení pre podporu obehu v pooperačnom období alebo potreba renálnej substitučnej liečby. Primárny koncový ukazovateľ sa vyskytol u 52 % pacientov s levosimendanom a 61 % pacientov s placebom (rozdiel v absolútnom riziku, -7 %; 95 % IS, -17 % až 3 %). Odhadované 10 % zníženie rizika súviselo najmä s potrebou infúzie katecholamínov po 48 hodinách. Mortalita po 180 dňoch bola 8 % v skupine s levosimendanom a 10 % v skupine s placebom. Hypotenzia bola pozorovaná u 57 % pacientov v skupine s levosimendanom a u 48 % v skupine s placebom. Fibrilácia predsiení bola pozorovaná u 50 % pacientov v skupine s levosimendanom a u 40 % pacientov v skupine s placebom.