Micafungin Accord 100 mg Prášok na koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotiká na systémové použitie, iné antimykotiká na systémové použitie, ATC kód: J02AX05 Spôsob účinku Mikafungín nekompetitívne inhibuje syntézu 1,3-β-D-glukánu, ktorý je esenciálnou zložkou bunkovej steny húb. 1,3-β-D-glukán sa nevyskytuje v bunkách cicavcov. Mikafungín preukazuje fungicídnu aktivitu proti väčšine druhov Candida a významne inhibuje aktívne rastúce hýfy druhov Aspergillus. Vzťah PK/PD Na zvieracích modeloch kandidózy bola pozorovaná korelácia medzi expozíciou mikafungínu delenou minimálnou inhibičnou koncentráciou MIC (MIC/AUC) a účinnosťou, ktorá je definovaná ako pomer požadovaný na dosiahnutie zabránenia progresie rastu kvasiniek. V týchto modeloch boli požadované pomery ~2 400 pre C.albicans a ~ 1 300 pre C. glabrata. Tieto pomery sú dosiahnuteľné pri odporúčaných terapeutických dávkach lieku Micafungin Accord pre bežné rozloženie divokých druhov Candida spp. Mechanizmus (mechanizmy) rezistencie Rovnako ako pri všetkých antimikrobiálnych liečivách boli hlásené prípady zníženej citlivosti a rezistencie a nie je možné vylúčiť skríženú rezistenciu s ostatnými echinokandínmi. Znížená citlivosť k echinokandínom býva spájaná s mutáciou na génoch Fks1 a Fks2, ktoré kódujú hlavnú podjednotku glukánsyntázy. Hraničné hodnoty testovania citlivosti Interpretačné kritériá MIC (minimálnej inhibičnej koncentrácie) pre testovanie citlivosti stanovil European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pre mikafungín a sú uvedené tu: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx Informácie z klinických štúdií Kandidémia a invazívna kandidóza: Mikafungín (100 mg/deň alebo 2 mg/kg/deň) bol rovnako účinný a lepšie tolerovaný ako lipozomálny amfotericín B (3 mg/kg), keď bol podávaný ako liek prvej voľby pri kandidémii a invazívnej kandidóze v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, medzinárodnej štúdii non-inferiority. Mikafungín a lipozomálny amfotericín B sa podávali s mediánom trvania 15 dní (v rozmedzí 4 až 42 dní u dospelých; 12 až 42 dní u detí). Non-inferiorita bolo potvrdená pri dospelých pacientoch a podobné výsledky boli preukázané aj pri pediatrickej subpopulácii (vrátane novorodencov a predčasne narodených detí). Závery o účinnosti boli konzistentné, bez závislosti od infikujúcich druhov Candida, primárneho miesta infekcie a neutropénie (pozri tabuľku). Mikafungín preukázal počas liečby menší priemerný pokles v očakávanej glomerulárnej filtrácii (p < 0,001) a nižší výskyt reakcií vo vzťahu k infúznemu podaniu (p = 0,001) ako lipozomálny amfotericín B. Celková úspešnosť liečby v skupinách podľa protokolu, štúdia na liečbu invazívnej kandidózy Mikafungín Lipozomálny amfotericín B % rozdiel [95 % CI] N n (%) N n (%) Dospelí pacienti celková úspešnosť liečby 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9; 6,1] † celková úspešnosť liečby pri neutropénii neutropénia na začiatku 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3; 6,7] ‡ bez neutropénie na začiatku 178 163 (91,6) 175 158 (90,3) Pediatrickí pacienti celková úspešnosť liečby 48 35 (72,9) 50 38 (76,0) -2,7 [-17,3; 11,9] § < 2 roky 26 21 (80,8) 31 24 (77,4) predčasne narodené deti 10 7 (70,0) 9 6 (66,7) novorodenci (0 dní až < 4týždne) 7 7 (100) 5 4 (80) od 2 do 15 rokov 22 14 (63,6) 19 14 (73,7) Dospelí a deti spolu, celková úspešnosť liečby pri ochoreniach spôsobených druhmi Candida Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8) Iné ako druhy C. albicans ¶: všetky 151 133 (88,1) 140 123 (87,9) C. tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1) C. parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5) C. glabrata 23 19 (82.6) 17 14 (82.4) C. krusei 9 8 (88.9) 7 6 (85.7) † Účinnosť mikafungínu mínus účinnosť lipozomálneho amfotericínu B a obojstranne ohraničený 95 % interval spoľahlivosti na stanovenie rozdielu v celkovej miere úspešnosti založený na normálnej aproximácii veľkej vzorky. ‡ Korigované na pacientov s neutropéniou; primárny cieľový ukazovateľ. § Počet pacientov v pediatrickej populácii nepostačoval na testovanie non-inferiority. ¶: Klinická úspešnosť bola tiež pozorovaná (< 5 pacientov) u nasledujúcich druhov Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua a C. dubliniensis. Kandidóza ezofágu: V randomizovanej, dvojito-zaslepenej klinickej štúdii porovnávajúcej liečbu prvej voľby mikafungínom a flukonazolom pri kandidóze ezofágu bola 518 pacientom podaná minimálne jedna dávka skúšaného lieku. Medián trvania liečby bol 14 dní a medián priemernej dennej dávky bol 150 mg pre mikafungín (N = 260) a 200 mg pre flukonazol (N = 258). Endoskopický nález stupňa 0 (endoskopické vyšetrenie) bol na konci liečby pozorovaný u 87,7 % (228/260) pacientov užívajúcich mikafungín a u 88 % (227/258) pacientov užívajúcich flukonazol (95 % IS na stanovenie rozdielu: [- 5,9 %; 5,3 %]). Dolná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti bola nad preddefinovanou hranicou non-inferiority -10 %, čo potvrdilo non-inferioritu. Charakter a incidencia nežiaducich udalostí boli podobné v oboch liečených skupinách. Profylaxia: Mikafungín bol účinnejší ako flukonazol v prevencii invazívnych mykotických infekcií v populácii pacientov s vysokým rizikom rozvoja systémovej mykotickej infekcie (pacienti podstupujúci transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek [HSCT] v randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej štúdii). Úspešnosť liečby bola definovaná ako absencia potvrdenej, pravdepodobnej alebo suspektnej systémovej mykotickej infekcie v období do ukončenia liečby a absencia potvrdenej alebo pravdepodobnej systémovej mykotickej infekcie v čase ukončenia štúdie. Väčšina pacientov (97 %, N = 882) mala na začiatku neutropéniu (< 200 neutrofilov/µl). Medián trvania neutropénie bol 13 dní. Pevne stanovená denná dávka bola pre mikafungín 50 mg (1,0 mg/kg) a pre flukonazol 400 mg (8 mg/kg). Priemerný čas liečby bol v dospelej populácii (N = 798) pre mikafungín 19 dní a pre flukonazol 18 dní, v pediatrickej populácii (N = 84) 23 dní v oboch liečebných skupinách. Miera úspešnosti liečby bola štatisticky signifikantne vyššia pre mikafungín ako pre flukonazol (1,6 % oproti 2,4 % vzplanutiu infekcií). Vzplanutie infekcií rodom Aspergillus bolo pozorované u 1 v porovnaní so 7 pacientmi a potvrdené alebo pravdepodobné vzplanutie infekcií rodom Candida bolo pozorované u 4 oproti 2 pacientom v skupine s mikafungínom a flukonazolom v uvedenom poradí. Ďalšie vzplanutie infekcií bolo spôsobené rodmi Fusarium (1 pacient v mikafungínovej a 2 pacienti vo flukonazolovej skupine) a Zygomycetes (1 pacient v mikafungínovej a 0 pacientov vo flukonazolovej skupine). Charakter a incidencia nežiaducich reakcií boli podobné v oboch liečebných skupinách.