Fycompa 0,5 mg/ml Perorálna suspenzia

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX22 Mechanizmus účinku Perampanel je prvý vo svojej triede, selektívny, nekompetitívny antagonista inotropného receptora α- amino-3-hydroxy-5-metyl-4-izoxazolpropiónovej kyseliny (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4- isoxazolepropionic acid - AMPA) glutamátu na postsynaptických neurónoch. Glutamát je primárny excitačný neurotransmiter v centrálnom nervovom systéme a je zapletený do veľkého počtu neurologických porúch zapríčinených neuronálnou hyperexcitáciou. Aktivácia AMPA receptorov glutamátom je pravdepodobne zodpovedná za väčšinu rýchlo excitačnej synaptickej transmisie v mozgu. V in vitro štúdiách perampanel nesúťažil s AMPA vo väzbe na AMPA receptor, perampanel bol však vytesnený z väzby nekompetitívnymi antagonistami AMPA receptora, čo svedčí o tom, že perampanel je nekompetitívny antagonista AMPA receptora. In vitro perampanel inhiboval zvýšenie intracelulárneho vápnika indukovaného AMPA (nie však indukovaného NMDA). In vivo perampanel významne predlžoval latenciu záchvatov v modeli záchvatu indukovaného AMPA. Presný mechanizmus, ktorým perampanel vykazuje svoje antiepileptické účinky u ľudí, je potrebné ešte úplne objasniť. Farmakodynamické účinky Farmakokineticko-farmakodynamická analýza (účinnosti) sa uskutočnila na základe združených údajov z 3 klinických skúšaní účinnosti pri parciálnych záchvatoch. Okrem toho sa uskutočnila farmakokineticko-farmakodynamická analýza (účinnosti) v jednej klinickej štúdii pri primárne generalizovaných tonicko-klonických záchvatoch. V obidvoch analýzach je expozícia perampanelu vo vzájomnom vzťahu so znížením frekvencie záchvatov. Psychomotorická výkonnosť Jednotlivé a opakované dávky 8 mg a 12 mg zhoršovali psychomotorickú výkonnosť u zdravých dobrovoľníkov spôsobom závislým od dávky. Účinky perampanelu na zložité úlohy, ako je schopnosť viesť vozidlá, boli aditívne alebo supraaditívne k tlmivým účinkom alkoholu. Psychomotorická výkonnosť sa obnovila na pôvodnú úroveň v priebehu 2 týždňov od skončenia podávania perampanelu. Kognitívna funkcia V štúdii hodnotiacej účinky perampanelu na bdelosť a pamäť použitím štandardnej série hodnotení sa u zdravých dobrovoľníkov nezistili žiadne účinky perampanelu po jednorazových a opakovaných dávkach perampanelu až do 12 mg/deň. V placebom kontrolovanej štúdii, vykonanej u dospievajúcich pacientov, neboli pri perampanele v porovnaní s placebom pozorované žiadne významné zmeny kognície, merané pomocou skóre pre výskum celkových kognitívnych účinkov liečiv v systéme Cognitive Drug Research System (CDR). V dodatočnej otvorenej štúdii neboli po 52 týždňoch liečby perampanelom pozorované žiadne významné zmeny v celkovom skóre podľa CDR (pozri časť 5.1 Pediatrická populácia). V otvorenej nekontrolovanej štúdii, vykonávanej u pediatrických pacientov, sa po prídavnej liečbe perampanelom nepozorovali žiadne klinicky významné zmeny kognície v porovnaní s východiskovou hodnotou, merané pomocou ABNAS (pozri časť 5.1 Pediatrická populácia). Bdelosť a nálada Úroveň bdelosti (ostražitosti) sa znížila spôsobom závislým od dávky u zdravých osôb, ktoré dostávali perampanel v dávke od 4 do 12 mg/deň. Nálada sa zhoršila len po podaní dávky 12 mg/deň; zmeny nálady boli malé a odzrkadľovali celkové zníženie bdelosti. Opakované dávkovanie perampanelu 12 mg/deň tiež zvýšilo účinky alkoholu na ostražitosť a bdelosť a zvýšilo úroveň hnevu, zmätenosti a depresie meranú pomocou 5-bodovej hodnotiacej škály profilu stavu nálady. Elektrofyziológia srdca Perampanel nepredlžoval QTc interval pri podávaní denných dávok až do 12 mg/deň a nevykazoval účinok závislý od dávky ani klinicky významný účinok na trvanie QRS. Klinická účinnosť a bezpečnosť Parciálne záchvaty Účinnosť perampanelu pri parciálnych záchvatoch bola stanovená v troch 19-týždňových, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, multicentrických klinických štúdiách s prídavnou liečbou u dospelých a dospievajúcich pacientov. Pacienti mali parciálne záchvaty so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej a neboli primerane kontrolovaní jedným až troma súbežne podávanými AE. Počas 6-týždňového východiskového obdobia bolo potrebné, aby pacienti mali viac ako päť záchvatov s obdobím bez záchvatov neprekračujúcim 25 dní. V týchto troch klinických štúdiách mali pacienti priemerné trvanie epilepsie približne 21,06 rokov. V rozmedzí 85,3 % a 89,1 % pacientov užívalo dva až tri súbežne podávané AE so súčasnou vagálnou nervovou stimuláciou alebo bez nej. Dve štúdie (štúdia 304 a 305) porovnávali dávky 8 a 12 mg perampanelu/deň s placebom a tretia štúdia (štúdia 306) porovnávala dávky 2, 4 a 8 mg perampanelu/deň s placebom. Vo všetkých troch klinických štúdiách po 6-týždňovej východiskovej fáze na stanovenie východiskovej frekvencie záchvatov pred randomizáciou boli pacienti randomizovaní a titrovaní do randomizovanej dávky. Počas titračnej fázy vo všetkých troch klinických štúdiách sa liečba začala dávkou 2 mg/deň a bola zvyšovaná v týždňových prírastkoch po 2 mg/deň až po cieľovú dávku. Pacienti, u ktorých sa vyskytovali netolerovateľné nežiaduce príhody, mohli zostať na rovnakej dávke alebo ich dávka bola znížená na poslednú tolerovanú dávku. Vo všetkých troch klinických štúdiách po titračnej fáze nasledovala udržiavacia fáza, ktorá trvala 13 týždňov, počas ktorej boli pacienti udržiavaní na stabilnej dávke perampanelu. Združené 50 %-né miery odpovede boli pri placebe 19 %, pri 4 mg 29 %, pri 8 mg 35 % a pri 12 mg 35 %. Štatisticky významný vplyv na zníženie frekvencie záchvatov počas 28 dní (od východiskovej po liečebnú fázu) v porovnaní s placebovou skupinou sa pozoroval pri liečbe perampanelom v dávke 4 mg/deň (štúdia 306), 8 mg/deň (štúdie 304, 305 a 306) a 12 mg/deň (štúdie 304 a 305). 50 %-ná miera odpovede v kombinácii s antiepileptikami indukujúcimi enzým bola v skupine so 4 mg 23,0 %, v skupine s 8 mg 31,5 % a v skupine s 12 mg 30,0 % a keď sa podával perampanel v kombinácii s antiepileptikami neindukujúcimi enzým 33,3 %, 46,5 % a 50,0 %, v uvedenom poradí. Tieto štúdie preukazujú, že podávanie perampanelu raz denne v dávkach 4 mg až 12 mg bolo významne účinnejšie ako placebo vo forme prídavnej liečby v tejto populácii. Údaje z placebom kontrolovaných štúdií dokazujú, že zlepšenie kontroly záchvatov sa pozorovalo pri dávkovaní perampanelu 4 mg raz denne a tento účinok sa zvýšil pri zvýšení dávky na 8 mg/deň. Pri dávke 12 mg v porovnaní s dávkou 8 mg sa v celkovej populácii nepozoroval žiadny prínos v účinnosti. Prínos sa pozoroval pri dávke 12 mg u niektorých pacientov, ktorí tolerujú dávku 8 mg a u ktorých je klinická odpoveď na túto dávku nedostatočná. Klinicky významné zníženie frekvencie záchvatov v porovnaní s placebom sa dosiahlo už po druhom týždni podávania, keď pacienti dosiahli dennú dávku 4 mg. 1,7 až 5,8 % pacientov na perampanele v klinických štúdiách nemalo záchvat počas 3-mesačného udržiavacieho obdobia v porovnaní s 0 % – 1,0 % pri placebe. Otvorené rozšírené štúdie Deväťdesiatsedem percent pacientov, ktorí dokončili randomizované klinické štúdie u pacientov s parciálnymi záchvatmi, bolo zaradených do otvorenej rozšírenej štúdie (n = 1 186). Pacienti z randomizovanej klinickej štúdie boli prevedení na perampanel v priebehu 16 týždňov, po ktorých nasledovalo dlhodobé udržiavacie obdobie (≥ 1 rok). Priemerná denná dávka bola 10,05 mg. Primárne generalizované tonicko-klonické záchvaty Perampanel ako prídavná liečba u pacientov vo veku 12 rokov a starších s idiopatickou generalizovanou epilepsiou s primárne generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi bol zavedený v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (štúdia 332). Vhodní pacienti na stabilnej dávke 1 až 3 antiepileptík, u ktorých sa vyskytli aspoň 3 primárne generalizované tonicko-klonické záchvaty počas 8 týždňov úvodného obdobia, boli randomizovaní buď pre užívanie perampanelu alebo pre užívanie placeba. Populácia zahŕňala 164 pacientov (perampanel N = 82, placebo N = 82). U pacientov sa po dobu štyroch týždňov titrovala dávka do cieľovej dávky 8 mg na deň alebo najvyššej tolerovanej dávky a ďalších 13 týždňov pokračovala liečba poslednou úrovňou dávky dosiahnutej na konci titrovacieho obdobia. Celková doba liečby bola 17 týždňov. Študovaný liek sa podával raz denne. 50 %-ná miera odpovede pri primárne generalizovaných tonicko-klonických záchvatoch bola počas udržiavacieho obdobia signifikantne vyššia v skupine s perampanelom (58,0 %) ako v skupine s placebom (35,8 %), P=0,0059. 50 %-ná miera odpovede bola 22,2 % v kombinácii s antiepileptikami indukujúcimi enzým a 69,4 % pri podávaní perampanelu v kombinácii s antiepileptikami neindukujúcimi enzým. Počet pacientov v skupine s perampanelom užívajúcich antiepileptiká indukujúce enzým bol malý (n = 9). Mediánová percentuálna zmena frekvencie pri primárne generalizovaných tonicko-klonických záchvatoch za 28 dní počas titrácie a udržiavacieho obdobia (kombinovaná) vzhľadom k prerandomizácii bola väčšia s perampanelom (-76,5 %) ako s placebom (-38,4 %), P<0,0001. V priebehu 3-mesačného udržiavacieho obdobia, 30,9 % (25/81) pacientov na perampanele v klinických štúdiách nemalo primárne generalizované tonicko-klonické záchvaty v porovnaní s 12,3 % (10/81) na placebe. Ostatné podtypy idiopatických generalizovaných záchvatov Účinnosť a bezpečnosť perampanelu u pacientov s myoklonickými záchvatmi nebola stanovená. Dostupné údaje sú nedostatočné na dosiahnutie akýchkoľvek záverov. Účinnosť perampanelu v liečbe absencií nebola preukázaná. V štúdii 332 u pacientov s PGTC záchvatmi, ktorí tiež mali súbežné myoklonické záchvaty, stav bez záchvatov bol dosiahnutý u 16,7 % (4/24) na perampanele v porovnaní s 13,0 % (3/23) na placebe. U pacientov so sprievodnými absenciami bol stav bez záchvatov dosiahnutý u 22,2 % (6/27) na perampanele v porovnaní s 12,1 % (4/33) na placebe. Stav bez všetkých záchvatov bol u 23,5 % (19/81) pacientov na perampanele v porovnaní so 4,9 % (4/81) pacientov na placebe. Otvorená rozšírená fáza Zo 140 pacientov, ktorí dokončili štúdiu 332, 114 pacientov (81,4 %) vstúpilo do rozšírenej fázy. Pacienti z randomizovanej klinickej štúdie boli prevedení na perampanel počas 6 týždňov s následným dlhodobým udržiavacím obdobím (≥ 1 rok). V rozšírenej fáze malo 73,7 % (84/114) pacientov modálnu dennú dávku perampanelu väčšiu ako 4 až 8 mg/deň a 16,7 % (19/114) malo modálnu dennú dávku väčšiu ako 8 až 12 mg/deň. Pokles vo frekvencii primárne generalizovaných tonicko- klonických záchvatov aspoň o 50 % sa pozoroval u 65,9 % (29/44) pacientov po roku liečby počas rozšírenej fázy (v porovnaní s východiskovou frekvenciou záchvatov pred liečbou perampanelom). Tieto údaje boli zhodné s tými pre percentuálnu zmenu frekvencie záchvatov a preukázali, že 50 %-ná miera odpovede pri primárne generalizovaných tonicko-klonických záchvatoch bola všeobecne stabilná v čase od 26. týždňa do konca 2. roku. Podobné výsledky sa pozorovali, keď boli v priebehu času zhodnotené všetky záchvaty a absencie vs. myoklonické záchvaty. Konverzia na monoterapiu V retrospektívnej štúdii klinickej praxe bolo 51 pacientov s epilepsiou, ktorí dostávali perampanel ako prídavnú liečbu a boli prevedení na monoterapiu perampanelom. Väčšina týchto pacientov mala v anamnéze parciálne záchvaty. Z toho 14 pacientov (27 %) sa v nasledujúcich mesiacoch vrátilo k prídavnej liečbe. Tridsaťštyri (34) pacientov bolo sledovaných najmenej nasledujúcich 6 mesiacov a z nich 24 pacientov (71 %) zostalo na monoterapii perampanelom najmenej 6 mesiacov. Desať (10) pacientov bolo sledovaných najmenej 18 mesiacov a z nich 3 pacienti (30 %) zostali na monoterapii perampanelom najmenej 18 mesiacov. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Fycompou v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri epilepsii odolnej voči liečbe (epileptické syndrómy závislé od lokalizácie a veku) (informácie o použití u dospievajúcich a detí, pozri časť 4.2 ). Tri pivotné dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie fázy 3 zahŕňali 143 dospievajúcich vo vekovom rozmedzí 12 až 18 rokov. Výsledky u týchto dospievajúcich boli podobné ako výsledky pozorované u dospelej populácie. Štúdia 332 zahŕňala 22 dospievajúcich vo vekovom rozmedzí 12 až 18 rokov. Výsledky u týchto dospievajúcich boli podobné ako výsledky pozorované u dospelej populácie. 19-týždňová, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s dodatočnou otvorenou fázou (štúdia 235) bola vykonaná za účelom posúdenia krátkodobých účinkov Fycompy ako podpornej liečby na kogníciu (cieľová dávka 8 až 12 mg jedenkrát denne) u 133 (Fycompa n=85, placebo n=48) dospievajúcich pacientov vo veku od 12 do menej ako 18 rokov, s nedostatočne kontrolovanými parciálnymi záchvatmi. Kognitívna funkcia sa hodnotila pomocou t-skóre celkových kognitívnych účinkov liečiv podľa Cognitive Drug Research (CDR), čo je súhrnné skóre odvodené testovaním 5 domén: sila pozornosti, kontinuita pozornosti, kvalita epizodickej sekundárne pamäte, kvalita pracovnej pamäte a rýchlosť pamäte. Priemerná zmena (SD) t-skóre celkovej kognície podľa CDR od začiatku do konca dvojito zaslepenej liečby (19 týždňov) bola 1,1 (7,14) v skupine s placebom a (mínus) –1,0 (8,86) v skupine perampanelu, s rozdielom medzi liečenými skupinami v priemeroch stanovených metódou najmenších štvorcov (95% CI) = (mínus) -2,2 (-5,2; 0,8). Medzi liečebnými skupinami nebol žiadny štatisticky významný rozdiel (p = 0,145). T-skóre celkovej kognície podľa CDR boli na počiatočnej hodnote 41,2 (10,7) u pacientov s placebom a 40,8 (13,0) u pacientov s perampanelom. U pacientov s perampanelom v dodatočnej otvorenej fáze štúdie (n = 112) bola priemerná zmena (SD) od počiatočnej hodnoty do ukončenia otvorenej liečby (52 týždňov) v t-skóre celkovej kognície podľa CDR (mínus) - 1,0 (9,91). Toto nebolo štatisticky významné (p = 0,96). Po až 52 týždňoch liečby perampanelom (n = 114) sa nepozoroval žiadny vplyv na rast kostí. V nasledujúcich až 104 týždňoch liečby (n = 114) sa nepozorovali žiadne účinky na hmotnosť, výšku a sexuálny vývoj. Vykonala sa otvorená nekontrolovaná štúdia (štúdia 311) na vyhodnotenie vzťahu expozície a účinnosti perampanelu ako prídavnej liečby u 180 pediatrických pacientov (vo veku 4 až 11 rokov) s nedostatočne kontrolovanými parciálnymi záchvatmi alebo primárne generalizovanými tonicko- klonickými záchvatmi. Pacientom sa dávka titrovala počas 11 týždňov na cieľovú dávku 8 mg/deň alebo maximálnu tolerovanú dávku (nepresahujúcu 12 mg/deň) v prípade pacientov, ktorí súbežne neužívali antiepileptiká indukujúce CYP3A (karbamazepín, oxkarbazepín, eslikarbazepín a fenytoín), alebo 12 mg/deň alebo maximálnu tolerovanú dávku (nepresahujúcu 16 mg/deň) v prípade pacientov, ktorí súbežne užívali niektoré antiepileptikum indukujúce CYP3A. Dávka perampanelu dosiahnutá na konci titrácie sa po dokončení základnej štúdie udržiavala 12 týždňov (spolu 23 týždňov expozície). Pacienti, ktorí vstúpili do rozšírenej fázy, sa liečili ďalších 29 týždňov (v takomto prípade bola celková dĺžka expozície 52 týždňov). U pacientov s parciálnymi záchvatmi (n = 148 pacientov) bola mediánová zmena frekvencie záchvatov za 28 dní, najmenej 50 %-ná miera odpovede a miera pacientov bez záchvatov po 23 týždňoch liečby perampanelom -40,1 %, 46,6 % (n = 69/148) a 11,5 % (n = 17/148) v uvedenom poradí, pre všetky parciálne záchvaty. Účinky liečby na medián zníženia frekvencie záchvatov (40. – 52. týždeň: n = 108 pacientov, -69,4 %), 50 %-nú mieru odpovede (40. – 52. týždeň: 62,0 %, n = 67/108) a mieru pacientov bez záchvatov (40. – 52. týždeň: 13,0 %, n = 14/108) po 52 týždňoch liečby perampanelom pretrvávali. V podskupine pacientov s parciálnymi záchvatmi so sekundárne generalizovanými záchvatmi boli príslušné hodnoty -58,7 %, 64,8 % (n = 35/54) a 18,5 % (n = 10/54) v uvedenom poradí, pre sekundárne generalizované tonicko-klonické záchvaty. Účinky liečby na medián zníženia frekvencie záchvatov (40. – 52. týždeň: n = 41 pacientov, -73,8 %), 50 %-nú mieru odpovede (40. – 52. týždeň: 80,5 %, n = 33/41) a mieru pacientov bez záchvatov (40. – 52. týždeň: 24,4 %, n = 10/41) po 52 týždňoch liečby perampanelom pretrvávali. U pacientov s primárne generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi (n = 22 pacientov, s 19 pacientmi vo veku 7 až < 12 rokov a 3 pacientmi vo veku 4 až < 7 rokov) bola mediánová zmena frekvencie záchvatov za 28 dní, najmenej 50 %-ná miera odpovede a miera pacientov bez záchvatov - 69,2 %, 63,6 % (n = 14/22) a 54,5 % (n = 12/22) v uvedenom poradí. Účinky liečby na medián zníženia frekvencie záchvatov (40. – 52. týždeň: n = 13 pacientov, -100,0 %), 50 %-nú mieru odpovede (40. – 52. týždeň: 61,5 %, n = 8/13) a mieru pacientov bez záchvatov (40. – 52. týždeň: 38,5 %, n = 5/13) po 52 týždňoch liečby perampanelom pretrvávali. Tieto výsledky sa majú posudzovať opatrne, pretože počet pacientov je veľmi nízky. Podobné výsledky sa získali v podskupine pacientov s primárne generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi pri idiopatickej generalizovanej epilepsii (IGE) (n = 19 pacientov, so 17 pacientmi vo veku 7 až < 12 rokov a 2 pacientmi vo veku 4 až < 7 rokov; príslušné hodnoty boli -56,5 %, 63,2 % (n = 12/19) a 52,6 % (n = 10/19) v uvedenom poradí. Účinky liečby na medián zníženia frekvencie záchvatov (40. – 52. týždeň: n = 11 pacientov, -100,0 %), 50 %-nú mieru odpovede (40. – 52. týždeň: 54,5 %, n = 6/11) a mieru pacientov bez záchvatov (40. – 52. týždeň: 36,4 %, n = 4/11) po 52 týždňoch liečby perampanelom pretrvávali. Tieto výsledky sa majú posudzovať opatrne, pretože počet pacientov je veľmi nízky.