Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotikum na systémové použitie; antivirotiká na liečbu HIV infekcií, kombinácie. ATC kód: J05AR08. Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky Emtricitabín je nukleozidový analóg cytidínu. Tenofovir-dizoproxil sa in vivo konvertuje na tenofovir, nukleozidomonofosfátový (nukleotidový) analóg adenozínmonofosfátu. Ako emtricitabín, tak aj tenofovir majú špecifickú aktivitu voči HIV-1 a HIV-2 a voči HBV. Rilpivirín je a diarylpyrimidínový NNRTI HIV-1. Aktivita rilpivirínu je sprostredkovaná nekompetitívnou inhibíciou reverznej transkriptázy (RT) HIV-1. Emtricitabín a tenofovir sa fosforylujú celulárnymi enzýmami na emtricitabíntrifosfát a tenofovirdifosfát. In vitro štúdie ukázali, že ako emtricitabín, tak aj tenofovir sa môžu úplne fosforylovať, keď sa v bunkách kombinujú. Emtricitabíntrifosfát a tenofovirdifosfát kompetitívne inhibujú HIV-1 RT a spôsobujú prerušenie DNA reťazca. Ako emtricitabíntrifosfát, tak aj tenofovirdifosfát sú slabé inhibítory DNA polymeráz u cicavcov a in vitro a in vivo toxicita voči mitochondriám sa nepreukázala. Rilpivirín neinhibuje ľudské bunkové DNA polymérazy α, ß ani mitochondriálnu DNA polymérazu γ. Antivírusová in vitro aktivita Trojkombinácia emtricitabínu, rilpivirínu a tenofoviru vykazovala synergickú antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre. Antivírusová aktivita emtricitabínu proti laboratórnym a klinickým izolátom HIV-1 bola vyhodnotená v lymfoblastoidných bunkových líniách, bunkovej línii MAGI CCR5 a mononukleárnych bunkách periférnej krvi. Hodnoty 50 % efektívnej koncentrácie (EC 50 ) emtricitabínu boli v rozsahu od 0,0013 do 0,64 µM. Emtricitabín vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre proti HIV-1 podtypov A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC 50 boli v rozsahu od 0,007 do 0,075 µM) a vykazoval kmeňovo špecifickú aktivitu proti HIV-2 (hodnoty EC 50 boli v rozsahu od 0,007 do 1,5 µM). V štúdiách kombinácií emtricitabínu s NRTI (abakavir, didanozín, lamivudín, stavudín, tenofovir a zidovudín), s NNRTI (delavirdín, efavirenz, nevirapín a rilpivirín) a s PI (amprenavir, nelfinavir, ritonavir a saquinavir) sa pozorovali aditívne až synergické účinky. Rilpivirín vykazoval aktivitu proti laboratórnym kmeňom divokého typu HIV-1 v akútne infikovanej T-bunkovej línii s mediánom hodnoty EC 50 pre HIV-1/IIIB na úrovni 0,73 nM (0,27 ng/ml). Aj keď rilpivirín vykazoval obmedzenú aktivitu in vitro proti vírusu HIV-2 s hodnotami EC 50 v rozsahu od 2 510 do 10 830 nM (920 až 3 970 ng/ml), liečba infekcie vírusom HIV-2 pomocou rilpivirínhydrochloridu sa neodporúča, keďže chýbajú klinické údaje. Rilpivirín tiež vykazoval antivírusovú aktivitu proti širokému spektru primárnych izolátov HIV-1 skupiny M (podtypy A, B, C, D, F, G, H) s hodnotami EC 50 v rozsahu od 0,07 do 1,01 nM (0,03 až 0,37 ng/ml) a primárnych izolátov skupiny O s hodnotami EC 50 v rozsahu od 2,88 do 8,45 nM (1,06 až 3,10 ng/ml). Antivírusová aktivita tenofoviru proti laboratórnym a klinickým izolátom HIV-1 bola vyhodnotená v lymfoblastoidných bunkových líniách, primárnych monocytových/makrofágových bunkách a v lymfocytoch periférnej krvi. Hodnoty EC 50 tenofoviru boli v rozsahu od 0,04 do 8,5 µM. Tenofovir vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre proti HIV-1 podtypov A, B, C, D, E, F, G a O (hodnoty EC 50 boli v rozsahu od 0,5 do 2,2 µM) a kmeňovo špecifickú aktivitu proti vírusu HIV-2 (hodnoty EC 50 boli v rozsahu od 1,6 do 5,5 µM). V štúdiách kombinácií tenofoviru s NRTI (abakavir, didanozín, emtricitabín, lamivudín, stavudín a zidovudín), s NNRTI (delavirdín, efavirenz, nevirapín a rilpivirín) a s PI (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir a saquinavir) sa pozorovali aditívne až synergické účinky. Rezistencia Po zvážení všetkých dostupných in vitro údajov a údajov získaných u predtým neliečených pacientov môžu aktivitu Eviplery ovplyvniť nasledujúce mutácie RT HIV-1 spojené s rezistenciou, ak sú prítomné na začiatku liečby: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L a kombinácia L100I a K103N. Nemožno vylúčiť negatívny vplyv mutácií NNRTI iných než tie, ktoré sú uvedené vyššie (napríklad mutácie K103N alebo L100I ako jednotlivé mutácie), pretože sa to neskúmalo in vivo u dostatočného počtu pacientov. Tak ako v prípade iných antiretrovírusových liekov, aj používanie Eviplery má byť usmerňované testovaním rezistencie a/alebo údajmi o rezistencii v anamnéze (pozri časť 4.4 ). V bunkovej kultúre In vitro a u niektorých HIV-1 infikovaných pacientov sa pozorovala rezistencia voči emtricitabínu alebo tenofoviru spôsobená vznikom substitúcie M184V alebo M184I v RT s emtricitabínom alebo substitúcie K65R v RT s tenofovirom. Okrem toho bola tenofovirom selektovaná substitúcia K70E v RT HIV-1 a má za následok nízkoúrovňovú zníženú citlivosť voči abakaviru, emtricitabínu, tenofoviru a lamivudínu. Neidentifikovali sa žiadne iné cesty vzniku rezistencie voči emtricitabínu alebo tenofoviru. Vírusy rezistentné voči emtricitabínu s M184V/I mutáciou boli skrížene rezistentné voči lamivudínu, ale zachovali si citlivosť voči didanozínu, stavudínu, tenofoviru, zalcitabínu a zidovudínu. K65R mutácia sa môže tiež selektovať abakavirom alebo didanozínom a má za následok zníženú citlivosť voči týmto látkam a voči lamivudínu, emtricitabínu a tenofoviru. U pacientov s HIV-1 prechovávajúcim K65R mutáciu sa má vyhnúť užívaniu tenofovir-dizoproxilu. Zmutované HIV-1 K65R, M184V a K65R+M184V zostávajú úplne citlivé voči rilpivirínu. V bunkovej kultúre boli vybrané kmene rezistentné voči rilpivirínu počínajúc divokým typom HIV-1 rôznych pôvodov a podtypov, ako aj HIV-1 rezistentný voči NNRTI. Najčastejšie pozorované vzniknuté mutácie spojené s rezistenciou zahŕňali L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C a M230I. U predtým neliečených pacientov infikovaných HIV-1 Pre analýzy rezistencie sa použila širšia definícia virologického zlyhania než v prípade primárnej analýzy účinnosti. V kumulatívnej analýze rezistencie kombinovaných údajov z 96. týždňa pacientov dostávajúcich rilpivirín v kombinácii s emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilom sa u pacientov v skupine s rilpivirínom pozorovalo vyššie riziko virologického zlyhania počas prvých 48 týždňov týchto klinických štúdií (11,5 % v skupine s rilpivirínom a 4,2 % v skupine s efavirenzom), zatiaľ čo pri analýze údajov od 48. týždňa do 96. týždňa sa pozorovali nízke miery výskytu virologických zlyhaní, ktoré boli podobné medzi oboma skupinami (15 pacientov alebo 2,7 % v skupine s rilpivirínom a 14 pacientov alebo 2,6 % v skupine s efavirenzom). Z týchto virologických zlyhaní sa 5/15 (rilpivirín) a 5/14 (efavirenz) vyskytlo u pacientov so začiatočnou vírusovou záťažou ≤ 100 000 kópií/ml. V kombinovanej analýze rezistencie v 96. týždni u pacientov dostávajúcich emtricitabín/tenofovir-dizoproxil + rilpivirínhydrochlorid v klinických štúdiách fázy III C209 a C215 došlo u 78 pacientov k virologickému zlyhaniu, pričom informácie o genotypovej rezistencii boli k dispozícii pre 71 z týchto pacientov. V tejto analýze boli mutácie spojené s rezistenciou voči NNRTI, ktoré vznikli najčastejšie u týchto pacientov, nasledujúce: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y a F227C. Najčastejšie mutácie boli pri analýzach v 48. týždni a 96. týždni rovnaké. V týchto štúdiách prítomnosť mutácií V90I a V189I na začiatku liečby neovplyvnila odpoveď. Počas liečby rilpivirínom vznikla najčastejšie substitúcia E138K, často v kombinácii so substitúciou M184I. U 52 % pacientov s virologickým zlyhaním v skupine s rilpivirínom vznikli súbežné NNRTI a NRTI mutácie. Mutácie spojené s rezistenciou voči NRTI, ktoré vznikli počas liečby u 3 alebo viacerých pacientov, boli nasledujúce: K65R, K70E, M184V/I a K219E. Substitúcie spojené s rezistenciou a/alebo fenotypová rezistencia na rilpivirín vznikli v skupine s rilpivirínom do 96. týždňa u menšieho počtu pacientov so začiatočnou vírusovou záťažou ≤ 100 000 kópií/ml (7/288) než u pacientov so začiatočnou vírusovou záťažou > 100 000 kópií/ml (30/262). Spomedzi pacientov, u ktorých vznikla rezistencia na rilpivirín, mali 4/7 pacientov so začiatočnou vírusovou záťažou ≤ 100 000 kópií/ml a 28/30 pacientov so začiatočnou vírusovou záťažou > 100 000 kópií/ml skríženú rezistenciu voči iným NNRTI. U pacientov s virologickou supresiou infikovaných HIV-1 Štúdia GS-US-264-0106 Zo 469 pacientov liečených Eviplerou [317 pacientov, ktorí prešli na Evipleru na začiatku štúdie (skupina s Eviplerou) a 152 pacientov, ktorí na ňu prešli v 24. týždni (skupina s oneskorenou zmenou liečby)] sa analyzoval vznik rezistencie u celkom 7 pacientov, pričom pre všetkých boli k dispozícii genotypové a fenotypové údaje. Do 24. týždňa sa u dvoch pacientov, ktorí prešli na Evipleru na začiatku štúdie (2 z 317 pacientov; 0,6 %) a jedného pacienta, ktorý pokračoval vo svojom režime liečby na báze PI posilneného ritonavirom [skupina pokračujúca v základnom režime liečby (Stayed on Baseline Regimen, SBR)] (1 zo 159 pacientov; 0,6 %) rozvinula genotypová a/alebo fenotypová rezistencia voči skúšaným liekom. Po 24. týždni vznikla do 48. týždňa rezistencia na HIV-1 u ďalších 2 pacientov v skupine s Eviplerou (celkovo 4 zo 469 pacientov; 0,9 %). U ostatných 3 pacientov liečených Eviplerou nevznikla počas liečby rezistencia. Najčastejšie vzniknutými rezistenčnými mutáciami u pacientov liečených Eviplerou boli M184V/I a E138K v RT. Všetci pacienti zostali citliví voči tenofoviru. Z 24 pacientov liečených Eviplerou, v ktorých HIV-1 sa vyskytovala na začiatku liečby substitúcia K103N súvisiaca s NNRTI, si 17 z 18 pacientov v skupine s Eviplerou a 5 zo 6 pacientov v skupine SBR udržalo virologickú supresiu po prechode na Evipleru počas 48 týždňov a 24 týždňov liečby, v uvedenom poradí. U jedného pacienta, u ktorého sa vyskytovala substitúcia K103N na začiatku liečby, došlo do 48. týždňa k virologickému zlyhaniu so vznikom ďalšej rezistencie. Štúdia GS-US-264-0111 U 2 pacientov s virologickým zlyhaním spomedzi pacientov, ktorí prešli na Evipleru z efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilu (0 zo 49 pacientov), nevznikla do 48. týždňa žiadna rezistencia. Skrížená rezistencia Nebola preukázaná žiadna významná skrížená rezistencia medzi variantmi HIV-1 rezistentnými voči rilpivirínu a emtricitabínom alebo tenofovirom alebo medzi variantmi rezistentnými voči emtricitabínu alebo tenofoviru a rilpivirínom. V bunkovej kultúre Emtricitabín Vírusy rezistentné voči emtricitabínu so substitúciou M184V/I boli skrížene rezistentné voči lamivudínu, ale zachovali si citlivosť voči didanozínu, stavudínu, tenofoviru a zidovudínu. Vírusy prechovávajúce substitúcie vykazujúce zníženú citlivosť na stavudín a zidovudín – mutácie spojené s tymidínovými analógmi (thymidine analogue associated mutations, TAMs) – (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E), alebo na didanozín (L74V) zostali citlivé voči emtricitabínu. HIV-1 obsahujúci substitúciu K103N alebo iné substitúcie spojené s rezistenciou voči rilpivirínu a iným NNRTI bol citlivý voči emtricitabínu. Rilpivirínhydrochlorid V teste so 67 rekombinantnými laboratórnymi kmeňmi HIV-1 s jednou mutáciou spojenou s rezistenciou na pozíciách RT, predstavujúcou rezistenciu voči NNRTI, vrátane najčastejšie sa vyskytujúcich mutácií K103N a Y181C, vykazoval rilpivirín antivírusovú aktivitu voči 64 (96 %) z týchto kmeňov. Mutácie spojené s jednou rezistenciou predstavujúce stratu citlivosti voči rilpivirínu boli: K101P a Y181V/I. Samotná substitúcia K103N nespôsobila zníženú citlivosť voči rilpivirínu, ale kombinácia K103N a L100I mala za následok 7-násobné zníženie citlivosti voči rilpivirínu. V inej štúdii mala substitúcia Y188L za následok 9-násobné zníženie citlivosti voči rilpivirínu v prípade klinických izolátov a 6-násobné zníženie citlivosti voči rilpivirínu v prípade rozlične špecifických mutácií. Tenofovir-dizoproxil Substitúcie K65R aj K70E majú za následok zníženú citlivosť voči abakaviru, didanozínu, lamivudínu, emtricitabínu a tenofoviru, ale zachovávajú si citlivosť voči zidovudínu. Pacienti s HIV-1, u ktorých sa exprimovali tri alebo viac TAM, ktoré zahŕňali buď M41L alebo L210W substitúciu RT, vykazovali zníženú odpoveď na tenofovir-dizoproxil. Virologická odpoveď na tenofovir-dizoproxil nebola znížená u pacientov s HIV-1, ktorí exprimovali substitúciu M184V spojenú s rezistenciou voči abakaviru/emtricitabínu/lamivudínu. HIV-1 rezistentné voči NNRTI prechovávajúce substitúcie K103N, Y181C alebo substitúciu spojenú s rilpivirínom boli citlivé voči tenofoviru. U predtým neliečených pacientov Výsledky testovania rezistencie vrátane skríženej rezistencie voči iným NNRTI u pacientov dostávajúcich rilpivirínhydrochlorid v kombinácii s emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilom v štúdiách fázy III (kombinované údaje z klinických štúdií C209 a C215) s výskytom virologického zlyhania sú uvedené v tabuľke 3 nižšie. Tabuľka 3: Výsledky testovania fenotypovej rezistencie a skríženej rezistencie zo štúdií C209 a C215 (kombinované údaje) pre pacientov dostávajúcich rilpivirínhydrochlorid v kombinácii s emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilom v 96. týždni (na základe analýzy rezistencie) U pacientov s dostupnýmifenotypovými údajmi (n = 66) U pacientov so začiatočnouvírusovou záťažou≤ 100 000 kópií/ml(n = 22) U pacientov so začiatočnouvírusovou záťažou(n = 44) Rezistencia na rilpivirín 1 31/66 4/22 27/44 Skrížená rezistencia 2 na etravirín 28/31 3/4 25/27 efavirenz 27/31 3/4 24/27 nevirapín 13/31 1/4 12/27 Rezistencia naemtricitabín/lamivudín (M184I/V) 40/66 9/22 31/44 Rezistencia na tenofovir (K65R) 2/66 0/22 2/44 100 000 kópií/ml Fenotypová rezistencia na rilpivirín (> 3,7-násobná zmena v porovnaní s kontrolným prípravkom). Fenotypová rezistencia (Antivirogram). U pacientov s virologickou supresiou infikovaných HIV-1 V štúdii GS-US-264-0106 mali 4 zo 469 pacientov, ktorí prešli z režimu liečby na báze inhibítora proteázy (PI) posilneného ritonavirom na Evipleru, HIV-1 so zníženou citlivosťou na najmenej jednu zložku Eviplery do 48. týždňa. V 4 prípadoch sa pozorovala novovzniknutá rezistencia voči emtricitabínu/lamivudínu a v 2 prípadoch tiež voči rilpivirínu, s následnou skríženou rezistenciou voči efavirenzu (2/2), nevirapínu (2/2) a etravirínu (1/2). Účinky na EKG Účinok rilpivirínhydrochloridu pri odporúčanej dávke 25 mg jedenkrát denne na interval QTcF sa vyhodnocoval v randomizovanej, placebom a aktívne (moxifloxacín 400 mg jedenkrát denne) kontrolovanej skríženej štúdii u 60 zdravých dospelých, s 13 meraniami počas 24 hodín v ustálenom stave. Rilpivirínhydrochlorid v odporúčanej dávke 25 mg jedenkrát denne nie je spojený s klinicky významným účinkom na QTc. Keď sa supraterapeutické dávky 75 mg rilpivirínhydrochloridu jedenkrát denne a 300 mg rilpivirínhydrochloridu jedenkrát denne študovali u zdravých dospelých, maximálne priemerné časovo prispôsobené (95 % horná hranica spoľahlivosti) rozdiely v intervale QTcF oproti placebu po úprave podľa začiatočných hodnôt boli 10,7 (15,3) a 23,3 (28,4) ms, v uvedenom poradí. Ustálené podávanie rilpivirínhydrochloridu v dávkach 75 mg jedenkrát denne a 300 mg jedenkrát denne malo za následok priemernú hodnotu C max približne 2,6-násobne a 6,7-násobne vyššiu, v uvedenom poradí, než je priemerná ustálená hodnota C max pozorovaná pri odporúčanej dávke 25 mg rilpivirínhydrochloridu jedenkrát denne. Klinické skúsenosti Predtým neliečení pacienti infikovaní HIV-1 Účinnosť Eviplery je založená na analýzach 96 týždňových údajov z dvoch randomizovaných, dvojito slepých, kontrolovaných štúdií C209 a C215. Zaradení boli predtým antiretrovírusovo neliečení pacienti infikovaní HIV-1 (n = 1 368), ktorí mali plazmatické hodnoty ≥ 5 000 HIV-1 RNA kópií/ml a boli skríningovaní na citlivosť voči N(t)RTI a na neprítomnosť špecifických mutácií spojených s rezistenciou voči NNRTI. Tieto štúdie sú stavané rovnako s výnimkou základného režimu liečby. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 do skupín dostávajúcich buď rilpivirínhydrochlorid v dávke 25 mg (n = 686) jedenkrát denne, alebo efavirenz v dávke 600 mg (n = 682) jedenkrát denne navyše k základnému režimu liečby. V štúdii C209 (n = 690) bol základným režimom liečby emtricitabín/tenofovir-dizoproxil. V štúdii C215 (n = 678) pozostával základný režim liečby z 2 N(t)RTI zvolených skúšajúcim: emtricitabín/tenofovir-dizoproxilu (60 %, n = 406) alebo lamivudín/zidovudín (30 %, n = 204) alebo abakavir a lamivudín (10 %, n = 68). V kombinovanej analýze štúdií C209 a C215 u pacientov, ktorí dostávali základný režim liečby emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilom, boli vyvážené demografické a začiatočné charakteristiky medzi skupinami s rilpivirínom a efavirenzom. Tabuľka 4 zobrazuje vybrané demografické charakteristiky a začiatočné charakteristiky ochorenia. Medián plazmatickej HIV-1 RNA bol 5,0 a 5,0 log 10 kópií/ml a medián počtu buniek CD4+ bol 247 x 10 6 buniek/l a 261 x 10 6 buniek/l u pacientov randomizovaných do skupiny s rilpivirínom a efavirenzom, v uvedenom poradí. Tabuľka 4: Demografické a začiatočné charakteristiky predtým antiretrovírusovo neliečených dospelých pacientov infikovaných HIV-1 v štúdiách C209 a C215 (kombinované údaje pre všetkých pacientov dostávajúcich rilpivirínhydrochlorid alebo efavirenz v kombinácii s emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilom) v 96. týždni. rilpivirín +emtricitabín/tenofovir-dizoproxil efavirenz +emtricitabín/tenofovir-dizoproxil n = 550 n = 546 demografické charakteristiky medián veku (rozsah), v rokoch 36,0 36,0 (18–78) (19–69) pohlavie muži 78% 79% ženy 22% 21% etnikum belošské 64% 61% černošské/afroamerické 25% 23% ázijské 10% 13% iné 1% 1% nepovolené pýtať sa z dôvodu miestnych predpisov 1% 1% začiatočné charakteristiky ochorenia medián začiatočnej hodnoty plazmatickej HIV 1 RNA, log 10 kópií/ml (rozsah) 5,0 5,0 (2–7) (3–7) medián začiatočného počtu buniek CD4+ (rozsah), x 10 6 buniek/l 247 261 (1–888) (1–857) percentuálny podiel pacientov sosúbežnou infekciou vírusom HBV/HCV 7.7% 8.1% Podskupinová analýza virologickej odpovede (< 50 HIV-1 RNA kópií/ml) v 48. aj 96. týždni a virologického zlyhania podľa začiatočnej vírusovej záťaže (kombinované údaje z dvoch klinických štúdií fázy III, C209 a C215, pacientov dostávajúcich základný režim liečby emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilom) je uvedená v tabuľke 5. Miera odpovedí (potvrdená nemerateľná vírusová záťaž < 50 kópií HIV-1 RNA/ml) v 96. týždni bola porovnateľná medzi skupinou s rilpivirínom a skupinou s efavirenzom. Miera výskytu virologických zlyhaní v 96. týždni bola vyššia v skupine s rilpivirínom než v skupine s efavirenzom, avšak väčšina virologických zlyhaní sa vyskytla počas prvých 48 týždňov liečby. Ukončenia liečby z dôvodu nežiaducich účinkov v 96. týždni boli častejšie v skupine s efavirenzom v porovnaní so v skupinou s rilpivirínom. Tabuľka 5: Virologické výsledky randomizovanej liečby v štúdiách C209 a C215 (kombinované údaje pre pacientov dostávajúcich rilpivirínhydrochlorid alebo efavirenz v kombinácii s emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilom) v 48. týždni (primárne) a v 96. týždni rilpivirín + emtricitabín/ tenofovir-dizoproxil efavirenz + emtricitabín/ tenofovir-dizoproxil rilpivirín + emtricitabín/ tenofovir-dizoproxil efavirenz + emtricitabín/ tenofovir-dizoproxil n = 550 n = 546 n = 550 n = 546 48. týždeň 96. týždeň Celková odpoveď(< 50 HIV-1 RNAkópií/ml (TLOVR a )) b 83,5 % (459/550) 82,4 % (450/546) 76,9 % (423/550) 77,3 % (422/546) (80,4; 86,6) (79,2; 85,6) rilpivirín +emtricitabín/ tenofovir-dizoproxil efavirenz +emtricitabín/ tenofovir-dizoproxil rilpivirín +emtricitabín/ tenofovir-dizoproxil efavirenz +emtricitabín/ tenofovir-dizoproxil n = 550 n = 546 n = 550 n = 546 48. týždeň 96. týždeň podľa začiatočnej vírusovej záťaže (počet kópií/ml) ≤ 100 000 89,6 % (258/288) 84,8 % (217/256) 83,7 % (241/288) 80,8 % (206/255) (86,1; 93,1) (80,4; 89,2) > 100 000 76,7 % (201/262) 80,3 % (233/290) 69,5 % (182/262) 74,2 % (216/291) (71,6; 81,8) (75,8; 84,9) podľa začiatočného počtu buniek CD4+ (x 10 6 buniek/l) < 50 51,7 % (15/29) 79,3 % (23/29) 48.3% 72.4% (33,5; 69,9) (64,6; 94,1) (28,9; 67,6) (55,1; 89,7) ≥ 50 – 200 80,9 % (123/152) 80,7 % (109/135) 71.1% 72.6% (74,7; 87,2) (74,1; 87,4) (63,8; 78,3) (65,0; 80,2) ≥ 200 – 350 86,3 % (215/249) 82,3 % (205/249) 80.7% 78.7% (82,1; 90,6) (77,6; 87,1) (75,8; 85,7) (73,6; 83,8) ≥ 350 89,1 % (106/119) 85,0 % (113/133) 84.0% 80.5% (83,5; 94,7) (78,9; 91,0) (77,4; 90,7) (73,6; 87,3) bez odpovede virologické zlyhanie (všetci pacienti) 9,5 % (52/550) 4,2 % (23/546) 11,5 % (63/550) c 5,1 % (28/546) d podľa začiatočnej vírusovej záťaže (počet kópií/ml) ≤ 100 000 4,2 % (12/288) 2,3 % (6/256) 5,9 % (17/288) 2,4 % (6/255) > 100 000 15,3 % (40/262) 5,9 % (17/290) 17,6 % (46/262) 7,6 % (22/291) úmrtie 0 0,2 % (1/546) 0 0,7 % (4/546) ukončenie liečbykvôli nežiaducemu účinku 2,2 % (12/550) 7,1 % (39/546) 3,6 % (20/550) 8,1 % (44/546) ukončenie liečby z iného dôvodu ako nežiaduceho účinku e 4,9 % (27/550) 6,0 % (33/546) 8 % (44/550) 8,8 % (48/546) n = celkový počet pacientov v liečebnej skupine. ITT TLOVR = čas do straty virologickej odpovede pre všetkých pacientov zaradených do šúdie (Intention to treat time loss of virologic response). Rozdiel v miere odpovedí je 1 % (95 % interval spoľahlivosti −3 % až 6 %) použitím normálneho priblíženia. Vyskytlo sa 17 nových virologických zlyhaní medzi primárnou analýzou v 48. týždni a 96. týždňom (6 pacientov so začiatočnou vírusovou záťažou ≤ 100 000 kópií/ml a 11 pacientov so začiatočnou vírusovou záťažou 100 000 kópií/ml). V primárnej analýze v 48. týždni boli prevedené aj zmeny klasifikácie, pričom najčastejšie došlo k zmene klasifikácie z virologického zlyhania na ukončenie liečby z dôvodov iných ako nežiaduce účinky. Vyskytlo sa 10 nových virologických zlyhaní medzi primárnou analýzou v 48. týždni a 96. týždňom (3 pacienti so začiatočnou vírusovou záťažou ≤ 100 000 kópií/ml a 7 pacientov so začiatočnou vírusovou záťažou 100 000 kópií/ml). V primárnej analýze v 48. týždni boli prevedené aj zmeny klasifikácie, pričom najčastejšie došlo k zmene klasifikácie z virologického zlyhania na ukončenie liečby z dôvodov iných ako nežiaduce účinky. napríklad nedostupnosť na vyšetrenie po skončení liečby, nesúlad, odvolanie súhlasu. Bolo preukázané že emtricitabín/tenofovir-dizoproxil + rilpivirínhydrochlorid sú porovnateľné v schopnosti dosahovať hodnotu < 50 HIV-1 RNA kópií/ml v porovnaní s emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilom + efavirenzom. Priemerné zmeny v počte CD4+ buniek oproti začiatočným hodnotám boli v 96. týždni pre pacientov dostávajúcich základný režim liečby emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilom +226 x 10 6 buniek/l a +222 x 10 6 buniek/l pre liečebné skupiny s rilpivirínom a efavirenzom, v uvedenom poradí. V 96. týždni sa oproti 48. týždňu nepozorovali žiadne nové obrazy skríženej rezistencie. Výsledky testovania rezistencie v 96. týždni u pacientov s fenotypovou rezistenciou a virologickým zlyhaním definovanými protokolom štúdie sú uvedené v tabuľke 6: Tabuľka 6: Výsledky testovania fenotypovej rezistencie zo štúdií C209 a C215 (kombinované údaje pre pacientov dostávajúcich rilpivirínhydrochlorid alebo efavirenz v kombinácii s emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilom) v 96. týždni (na základe analýzy rezistencie) rilpivirín +emtricitabín/tenofovir-dizoproxil efavirenz +emtricitabín/tenofovir-dizoproxil n = 550 n = 546 Rezistencia na emtricitabín/lamivudín 7,3 % (40/550) 0,9 % (5/546) Rezistencia na rilpivirín 5,6 % (31/550) 0 Rezistencia na efavirenz 5,1 % (28/550) 2,2 % (12/546) U pacientov, u ktorých zlyhala liečba Eviplerou a u ktorých sa rozvinula rezistencia na Evipleru, sa vo všeobecnosti pozorovala skrížená rezistencia na iné schválené NNRTI (etravirín, efavirenz, nevirapín). Pacienti s virologickou supresiou infikovaní HIV-1 Štúdia GS-US-264-0106 Účinnosť a bezpečnosť prechodu z PI posilneného ritonavirom v kombinácii s dvomi NRTI na STR s Eviplerou sa vyhodnocovala v randomizovanej, otvorenej štúdii u dospelých infikovaných HIV-1 s virologickou supresiou. Pacienti museli podstupovať svoj prvý alebo druhý režim antiretrovírusovej liečby bez virologického zlyhania v anamnéze, nesmeli mať aktuálne ani v anamnéze žiadnu rezistenciu voči niektorej z troch zložiek Eviplery a museli mať stabilnú supresiu (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) po dobu najmenej 6 mesiacov pred skríningom. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 buď na prechod na Evipleru na začiatku štúdie (skupina s Eviplerou, n = 317) alebo na pokračovanie v svojom základnom režime antiretrovírusovej liečby po dobu 24 týždňov (skupina SBR, n = 159) pred prechodom na Evipleru na ďalších 24 týždňov (skupina s oneskorenou zmenou liečby, n = 152). Pacienti mali priemerný vek 42 rokov (rozsah 19 – 73), 88 % bolo mužov, 77 % bolo belochov, 17 % bolo černochov a 17 % bolo hispáncov/latinoameričanov. Priemerný začiatočný počet buniek CD4 bol 584 x 10 6 buniek/l (rozsah 42 – 1 484). Randomizácia bola rozvrstvená podľa používania tenofovir-dizoproxilu a/alebo lopinaviru/ritonaviru v základnom režime liečby. Výsledky 24-týždňovej liečby sú uvedené v tabuľke 7. Tabuľka 7: Výsledky randomizovanej liečby v štúdii GS-US-264-0106 v 24. týždni a Skupina s Eviplerou n = 317 Skupina pokračujúcav základnom režime liečby (SBR)n = 159 Virologický úspech po 24 týždňoch liečby b HIV-1 RNA < 50 kópií/ml 94 % (297/317) 90 % (143/159) Virologické zlyhanie c 1 % (3/317) 5 % (8/159) Bez virologických údajov počas obdobia 24. týždňa Ukončenie užívania skúšaného liekuz dôvodu nežiaduceho účinku alebo úmrtia d 2 % (6/317) 0% Ukončenie užívania skúšaného lieku z iných dôvodov a posledná dostupná hodnotaHIV-1 RNA < 50 kópií/ml e 3 % (11/317) 3 % (5/159) Chýbajúce údaje počas tohto obdobia pri užívaní skúšaného lieku 0% 2 % (3/159) Medián zvýšenia CD4 zo začiatočnej hodnoty (x 10 6 buniek/l) +10 +22 Obdobie 24. týždňa je definované ako obdobie medzi 127. do 210. dňom (vrátane). Snapshot analýza. Zahŕňa pacientov, ktorí mali HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml v období 24. týždňa, pacientov, ktorí ukončili liečbu predčasne z dôvodu nedostatku alebo straty účinnosti, pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov než nežiaduceho účinku (NÚ) alebo úmrtia a v čase predčasného ukončenia liečby mali hodnotu vírusovej záťaže ≥ 50 kópií/ml. Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z dôvodu NÚ alebo úmrtia v akomkoľvek čase od 1. dňa do obdobia 24. týždňa, ak to malo za následok chýbajúce virologické údaje o liečbe počas daného obdobia. Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov než NÚ, úmrtia alebo nedostatku alebo straty účinnosti, napr. odvolanie súhlasu, strata kontaktu a pod. Prechod na Evipleru bol porovnateľný ohľadne udržania HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v porovnaní s pacientmi, ktorí pokračovali v užívaní PI posilneného ritonavirom v kombinácii s dvomi NRTI [rozdiel medzi liečbami (95 % IS): +3,8 % (−1,6 % až 9,1 %)]. Spomedzi pacientov v skupine SBR, ktorí pokračovali vo svojom základnom režime liečby po dobu 24 týždňov a potom prešli na Evipleru, malo po 24 týždňoch liečby Eviplerou 92 % (140/152) pacientov HIV-1 RNA < 50 kópií/ml, čo bolo v súlade s 24-týždňovými výsledkami u pacientov, ktorí prešli na Evipleru na začiatku štúdie. V 48. týždni malo 89 % (283/317) pacientov, ktorí boli randomizovaní na prechod na Evipleru na začiatku štúdie (Eviplera) HIV-1 RNA < 50 kópií/ml, 3 % (8/317) sa považovali za virologické zlyhania (HIV RNA ≥ 50 kópií/ml) a pre 8 % (26/317) neboli pre obdobie 48. týždňa k dispozícii žiadne údaje. Z 26 pacientov bez dostupných údajov v období 48. týždňa prerušilo liečbu 7 pacientov z dôvodu nežiaduceho účinku (NÚ) alebo úmrtia, 16 pacientov z iných dôvodov a pre 3 pacientov chýbali údaje, ale pokračovali v liečbe skúšaným liekom. V analýze počas liečby bol medián zmeny počtu buniek CD4 v 48. týždni +17 x 10 6 buniek/l. 7/317 pacientov (2 %) v skupine s Eviplerou a 6/152 pacientov (4 %) v skupine s oneskorenou zmenou liečby natrvalo prerušilo liečbu skúšaným liekom z dôvodu nežiaduceho účinku vzniknutého počas liečby. V skupine SBR neukončil účasť v štúdii žiadny z pacientov z dôvodu nežiaduceho účinku vzniknutého počas liečby. Štúdia GS-US-264-0111 Účinnosť, bezpečnosť a farmakokinetické vlastnosti prechodu z STR s efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilom na STR s Eviplerou sa vyhodnocovali v otvorenej štúdii u dospelých infikovaných HIV-1 s virologickou supresiou. Pacienti museli predtým dostávať iba efavirenz/emtricitabín/tenofovir-dizoproxil ako svoj prvý režim antiretrovírusovej liečby po dobu najmenej troch mesiacov a mať záujem o zmenu režimov liečby z dôvodu neznášanlivosti efavirenzu. Pacienti museli mať stabilnú supresiu po dobu najmenej 8 týždňov pred zaradením do štúdie, nesmeli mať aktuálne ani v anamnéze žiadnu rezistenciu voči niektorej z troch zložiek Eviplery a museli mať pri skríningu HIV-1 RNA < 50 kópií/ml. Pacienti prešli z liečby efavirenzom/emtricitabínom/tenofovir-dizoproxilom na Evipleru bez eliminačného obdobia. Spomedzi 49 pacientov, ktorí dostali najmenej jednu dávku Eviplery, si v 12. týždni a 24. týždni udržalo supresiu (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) 100 % pacientov. V 48. týždni si udržalo supresiu 94 % (46/49) pacientov a 4 % (2/49) sa považovali za virologické zlyhania (HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml). Pre jedného pacienta (2 %) neboli k dispozícii údaje z obdobia 48. týždňa; liečba skúšaným liekom bola ukončená z dôvodu nedodržiavania protokolu (t. j. z iného dôvodu ako nežiaduceho účinku alebo úmrtia) a posledná dostupná hodnota HIV-1 RNA bola < 50 kópií/ml. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Eviplerou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe HIV-1 (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Gravidita V štúdii TMC114HIV3015 sa hodnotil rilpivirín (užívaný ako Eviplera u 16 z 19 pacientok a v inom základnom režime u 3 z 19 pacientok) u gravidných žien počas 2. a 3. trimestra a po pôrode. Farmakokinetické údaje dokazujú, že celková expozícia (AUC) rilpivirínu v rámci režimu antiretrovírusovej liečby bola počas gravidity v porovnaní so stavom po pôrode (6 – 12 týždňov) približne o 30 % nižšia. Virologická odpoveď sa počas celej štúdie vo všeobecnosti zachovala: z 12 pacientok, ktoré dokončili štúdiu, bola na konci štúdie u 10 pacientok prítomná supresia; u ďalších 2 pacientok sa zvýšená vírusová záťaž pozorovala len po pôrode, minimálne u jednej z nich pravdepodobne z dôvodu suboptimálneho dodržiavania liečby. U všetkých 10 detí narodených matkám, ktoré dokončili štúdiu a u ktorých bol známy stav HIV, nedošlo k prenosu vírusu z matky na dieťa. Rilpivirín bol dobre znášaný počas gravidity aj po pôrode. Nezistili sa žiadne nové bezpečnostné nálezy v porovnaní so známym bezpečnostným profilom rilpivirínu u dospelých infikovaných vírusom HIV-1 (pozri časti 4.2 , 4.4 a 5.2 ).