Fasenra 30 mg Injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

Farmakoterapeutická skupina: Antiastmatiká, iné antiastmatiká na systémové použitie, ATC kód: R03DX10. Mechanizmus účinku Benralizumab je protieozinofilová, humanizovaná, afukozylovaná monoklonálna protilátka (IgG1, kappa).​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Špecificky sa viaže na alfa podjednotku ľudského receptora pre interleukín-5 (IL-5Rα). K expresii receptora pre IL-5 dochádza špecificky na povrchu eozinofilov a bazofilov. Absencia fukózy na Fc fragmente benralizumabu vedie k vysokej afinite voči receptorom FcγRIII na imunitných efektorových bunkách ako sú NK bunky (natural killer, NK). To vedie k apoptóze eozinofilov a bazofilov prostredníctvom bunkami sprostredkovanej cytotoxicity závislej od protilátky (antibody- dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC), čo znižuje eozinofilový zápal. Farmakodynamické účinky Účinok na eozinofily v krvi U pacientov s astmou vedie liečba benralizumabom k takmer úplnej deplécii eozinofilov v krvi v priebehu 24 hodín po podaní prvej dávky, ktorá pretrváva počas liečby. Deplécia eozinofilov v krvi je sprevádzaná znížením eozinofilných granulárnych proteínov (eozinofilného neurotoxínu [eosinophil derived neurotoxin, EDN] a eozinofilného katiónového proteínu [eosinophil cationic protein, ECP]) a znížením počtu bazofilov v krvi. U pacientov s EGPA sa deplécia eozinofilov v krvi zhodovala s účinkom pozorovaným v skúšaniach s astmou. Deplécia eozinofilov v krvi sa pozorovala v prvom hodnotenom časovom bode, po 1. týždni liečby a udržala sa počas 52 týždňoch liečby. Účinok na eozinofily v sliznici dýchacích ciest Účinok benralizumabu na eozinofily v sliznici dýchacích ciest u astmatických pacientov so zvýšeným počtom eozinofilov v spúte (aspoň 2,5 %) sa hodnotil v 12-týždňovej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii fázy 1 s dávkou 100 alebo 200 mg benralizumabu podaných subkutánne. V tejto štúdii sa pozoroval medián zníženia počtu eozinofilov v sliznici dýchacích ciest o 96 % oproti východiskovej hodnote v skupine liečenej benralizumabom v porovnaní so znížením o 47 % v skupine s placebom (p=0,039). Klinická účinnosť Astma Účinnosť benralizumabu sa hodnotila v 3 randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach s paralelnými skupinami, trvajúcich od 28 do 56 týždňov, u pacientov vo veku 12 až 75 rokov. V týchto štúdiách sa benralizumab podával v dávke 30 mg jedenkrát každé 4 týždne (prvé 3 dávky) a potom následne každé 4 alebo každých 8 týždňov ako prídavná liečba k východiskovej liečbe a hodnotila sa v porovnaní s placebom. Do dvoch skúšaní exacerbácií, SIROCCO (skúšanie 1) a CALIMA (skúšanie 2), bolo zaradených celkovo 2 510 pacientov so závažnou nekontrolovanou astmou, 64 % žien, s priemerným vekom 49 rokov. Pacienti mali anamnézu 2 alebo viacerých exacerbácií astmy, ktoré si vyžadovali perorálnu alebo systémovú liečbu kortikosteroidmi (priemerne 3) v priebehu posledných 12 mesiacov, skóre podľa dotazníka kontroly astmy 6 (Asthma Control Questionnaire-6, ACQ-6) pri skríningu 1,5 alebo viac a východiskovo zníženú funkciu pľúc (priemerný predikovaný úsilný exspiračný objem za 1 sekundu (forced expiratory volume in 1 second, [FEV1]) 57,5 % pred podaním bronchodilatancia) napriek pravidelnej liečbe vysokými dávkami inhalačných kortikosteroidov (inhaled corticosteroid, ICS) (skúšanie 1) alebo strednými, či vysokými dávkami ICS (skúšanie 2) a dlhodobo pôsobiacim β- agonistom (long acting β-agonist, LABA); najmenej jeden doplnkový kontrolór sa podal 51 % a 41 % z týchto pacientov, v uvedenom poradí. Do skúšania znižovania dávok perorálneho kortikosteroidu (oral corticosteroid, OCS) ZONDA (skúšanie 3) bolo zaradených celkovo 220 pacientov s astmou (61 % žien; priemerný vek 51 rokov), denne liečených OCS (8 až 40 mg denne, medián 10 mg) pridaným k pravidelnej liečbe vysokými dávkami ICS a LABA s aspoň jedným doplnkovým kontrolórom na udržiavanie astmy pod kontrolou v 53 % z prípadov. Skúšanie zahŕňalo 8-týždňové nástupné obdobie, počas ktorého bol OCS vytitrovaný na minimálnu účinnú dávku tak, aby astma ostala pod kontrolou. Pacienti mali počty eozinofilov v krvi ≥ 150 buniek/μl a anamnézu aspoň jednej exacerbácie v priebehu posledných 12 mesiacov. Zatiaľ čo v skúšaniach 1, 2 a 3 sa skúmali 2 dávkovacie režimy, odporúčaný dávkovací režim benralizumabu je podanie každé 4 týždne (prvé 3 dávky), potom následne každých 8 týždňov (pozri časť 4.2 ), keďže pri častejšom dávkovaní sa nepozoroval žiadny dodatočný prínos. Nižšie sú zhrnuté výsledky pre odporúčaný dávkovací režim. Skúšania exacerbácie Primárnym ukazovateľom bola ročná miera klinicky významných exacerbácií astmy u pacientov s východiskovými počtami eozinofilov v krvi ≥ 300 buniek/μl, ktorí užívali vysoké dávky ICS a LABA. Klinicky významná exacerbácia astmy bola definovaná ako zhoršenie astmy vyžadujúce použitie perorálnych/systémových kortikosteroidov počas minimálne 3 dní a/alebo návšteva pohotovosti spojená s použitím perorálnych/systémových kortikosteroidov a/alebo hospitalizácia. U pacientov s udržiavacou liečbou OCS to bolo definované ako dočasné zvýšenie stabilnej dávky perorálnych/systémových kortikosteroidov počas minimálne 3 dní alebo jednorazová depotná injekčná dávka kortikosteroidov. V oboch skúšaniach došlo u pacientov dostávajúcich benralizumab k významným poklesom ročných mier exacerbácií v porovnaní s placebom u pacientov s počtom eozinofilov v krvi ≥ 300 buniek/μl. Okrem toho, zmena priemerného FEV1 oproti východiskovej hodnote preukázala prínos už po 4 týždňoch, ktorá sa udržala až do konca liečby (tabuľka 2). Znížili sa miery exacerbácie bez ohľadu na východiskový počet eozinofilov; zvyšujúci sa východiskový počet eozinofilov bol však identifikovaný ako potenciálny prediktor lepšej odpovede na liečbu, predovšetkým pre FEV1. Tabuľka 2: Výsledky ročnej miery exacerbácií a funkcie pľúc na konci liečby v skúšaní 1 a2 podľa počtu eozinofilov Skúšanie 1 Skúšanie 2 Benralizumab Placebo Benralizumab Placebo Počet eozinofilov v krvi≥ 300 buniek/μl a n=267 n=267 n=239 n=248 Klinicky významné exacerbácie Miera 0,74 1,52 0,73 1,01 Rozdiel -0,78 -0,29 Pomer výskytu (95 % IS) 0,49 (0,37; 0,64) 0,72 (0,54; 0,95) Hodnota p < 0,001 0,019 FEV1 pred podaním bronchodilatancia (l) Priemerná východiskováhodnota 1,660 1,654 1,758 1,815 Zlepšenie oproti východiskovej hodnote 0,398 0,239 0,330 0,215 Rozdiel (95 % IS) 0,159 (0,068; 0,249) 0,116 (0,028; 0,204) Hodnota p 0,001 0,010 Počet eozinofilov v krvi< 300 buniek/μl b n=131 n=140 n=125 n=122 Klinicky významné exacerbácie Miera 1,11 1,34 0,83 1,38 Rozdiel -0,23 -0,55 Pomer výskytu (95 % IS) 0,83 (0,59; 1,16) 0,60 (0,42; 0,86) FEV1 pred podaním bronchodilatancia (l) Priemerná zmena 0,248 0,145 0,140 0,156 Rozdiel (95 % IS) 0,102 (-0,003; 0,208) -0,015 (-0,127; 0,096) a Populácia podľa liečebného zámeru (pacienti liečení vysokými dávkami ICS a s počtom eozinofilov v krvi ≥ 300 buniek/μl). b Bez možnosti detekcie rozdielu v liečbe u pacientov s počtom eozinofilov v krvi < 300 buniek/μl. V rámci spojených skúšaní 1 a 2 sa pozoroval numericky väčší pokles výskytu exacerbácií a významnejšie zlepšenie FEV1 so zvyšujúcim sa východiskovým počtom eozinofilov v krvi. Výskyt exacerbácií vyžadujúcich hospitalizáciu a/alebo návštevy pohotovosti u pacientov dostávajúcich benralizumab v porovnaní s placebom v skúšaní 1 bol 0,09 oproti 0,25 (pomer výskytu 0,37; 95 % IS: 0,20; 0,67; p≤ 0,001) a v skúšaní 2 bol 0,12 oproti 0,10 (pomer výskytu 1,23; 95 % IS: 0,64; 2,35; p=0,538). V skúšaní 2 bolo v liečebnej skupine s placebom príliš málo udalostí na vyvodenie záverov ohľadom exacerbácií vyžadujúcich hospitalizáciu alebo návštevy pohotovosti. V oboch skúšaniach 1 aj 2 došlo u pacientov dostávajúcich benralizumab v porovnaní s pacientmi dostávajúcimi placebo k štatisticky významným poklesom výskytu príznakov astmy (celkové skóre astmy). Podobné zlepšenie v prospech benralizumabu sa pozorovalo aj pri ACQ-6 a štandardizovanom dotazníku kvality života s astmou pre 12-ročných a starších (Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire for 12 Years and Older, AQLQ(S)+12) (tabuľka 3). Tabuľka 3: Liečebný rozdiel týkajúci sa priemernej zmeny celkového skóre príznakov astmy oproti východiskovej hodnote, ACQ-6 a AQLQ(S)+12 na konci liečby – Pacienti liečení vysokými dávkami ICS a s počtom eozinofilov v krvi ≥ 300 buniek/μl Skúšanie 1 Skúšanie 2 Benralizumab (n a =267) Placebo (n a =267) Benralizumab (n a =239) Placebo (n a =248) Celkové skóre príznakov astmy b Priemerná východisková hodnota 2,68 2,74 2,76 2,71 Zlepšenie oprotivýchodiskovej hodnote -1,30 -1,04 -1,40 -1,16 Rozdiel (95 % IS) -0,25 (-0,45; -0,06) -0,23 (-0,43; -0,04) Hodnota p 0,012 0,019 ACQ-6 Priemerná východisková hodnota 2,81 2,90 2,80 2,75 Zlepšenie oprotivýchodiskovej hodnote -1,46 -1,17 -1,44 -1,19 Rozdiel (95 % IS) -0,29 (-0,48; -0,10) -0,25 (-0,44; -0,07) AQLQ(S)+12 Priemerná východisková hodnota 3,93 3,87 3,87 3,93 Zlepšenie oprotivýchodiskovej hodnote 1,56 1,26 1,56 1,31 Rozdiel (95 % IS) 0,30 (0,10; 0,50) 0,24 (0,04; 0,45) a Počet pacientov (n) sa mierne mení kvôli počtu pacientov, pre ktorých boli k dispozícii údaje pre každú premennú. Výsledky sú uvedené na základe posledných dostupných údajov pre každú premennú. b Škála príznakov astmy: celkové skóre od 0 (najmenej) do 6 (najviac); skóre denných a nočných príznakov astmy od 0 (najmenej) do 3 (najviac) príznakov. Individuálne denné a nočné skóre boli podobné. Analýzy podskupín podľa anamnézy predchádzajúcich exacerbácií Analýzy podskupín v skúšaniach 1 a 2 identifikovali pacientov s anamnézou vyššieho počtu predchádzajúcich exacerbácií ako potenciálneho prediktora lepšej odpovede na liečbu. Pri zvažovaní týchto faktorov samostatne alebo v kombinácii s východiskovým počtom eozinofilov v krvi, môžu tieto faktory tiež identifikovať pacientov, ktorí môžu dosiahnuť pri liečbe benralizumabom výraznejšiu odpoveď (tabuľka 4). Tabuľka 4: Miera exacerbácií a funkcia pľúc (FEV1) na konci liečby podľa počtu exacerbácií v priebehu predchádzajúceho roku – Pacienti liečení vysokými dávkami ICS a s počtom eozinofilov v krvi ≥ 300 buniek/μl Skúšanie 1 Skúšanie 2 Benralizumab (N=267) Placebo (N=267) Benralizumab (N=239) Placebo (N=248) 2 východiskové exacerbácie n 164 149 144 151 Miera exacerbácií 0,57 1,04 0,63 0,62 Rozdiel -0,47 0,01 Pomer výskytu (95 % IS) 0,55 (0,37; 0,80) 1,01 (0,70; 1,46) Priemerná zmenaFEV1 pred podaním bronchodilatancia 0,343 0,230 0,266 0,236 Rozdiel (95 % IS) 0,113 (-0,002; 0,228) 0,029 (-0,079; 0,137) Skúšanie 1 Skúšanie 2 Benralizumab (N=267) Placebo (N=267) Benralizumab (N=239) Placebo (N=248) 3 alebo viac východiskových exacerbácií n 103 118 95 97 Miera exacerbácií 0,95 2,23 0,82 1,65 Rozdiel -1,28 -0,84 Pomer výskytu (95 % IS) 0,43 (0,29; 0,63) 0,49 (0,33; 0,74) Priemerná zmenaFEV1 pred podaním bronchodilatancia 0,486 0,251 0,440 0,174 Rozdiel (95 % IS) 0,235 (0,088; 0,382) 0,265 (0,115; 0,415) Skúšania znižovania dávky perorálneho kortikosteroidu ZONDA (skúšanie 3), placebom kontrolovaná štúdia, a PONENTE (skúšanie 6), otvorená štúdia s jednou liečebnou skupinou, hodnotili účinok benralizumabu na zníženie užívania udržiavacej liečby OCS. V skúšaní 3 bolo primárnym ukazovateľom percentuálne zníženie finálnej dávky OCS počas 24. až 28. týždňa oproti východiskovej hodnote, pri udržaní astmy pod kontrolou. Výsledky štúdie pre skúšanie 3 sú zhrnuté v tabuľke 5. Tabuľka 5: Účinok benralizumabu na zníženie dávky OCS, skúšanie 3 Benralizumab(N=73) Placebo(N=75) Wilcoxonov rank sum test (metóda primárnej analýzy) Medián % zníženia dennej dávky OCS oproti východiskovej hodnote (95 % IS) 75 (60, 88) 25 (0, 33) Hodnota p Wilcoxonovho rank sum testu < 0,001 Proporcionálny model šancí (analýza citlivosti) Percentuálne zníženie dávky OCS v 28. týždni oproti východiskovej hodnote ≥ 90 % zníženie 27 (37 %) 9 (12 %) ≥ 75 % zníženie 37 (51 %) 15 (20 %) ≥ 50 % zníženie 48 (66 %) 28 (37 %) > 0 % zníženie 58 (79 %) 40 (53 %) Bez zmeny alebo žiadne zníženie dávky OCS 15 (21 %) 35 (47 %) Pomer šancí (95 % IS) 4,12 (2,22; 7,63) Zníženie dennej dávky OCS na 0 mg/deň* 22 (52 %) 8 (19 %) Pomer šancí (95 % IS) 4,19 (1,58; 11,12) Zníženie dennej dávky OCS na ≤ 5 mg/deň 43 (59 %) 25 (33 %) Pomer šancí (95 % IS) 2,74 (1,41; 5,31) Výskyt exacerbácií 0,54 1,83 Pomer výskytu (95 % IS) 0,30 (0,17; 0,53) Výskyt exacerbácií vyžadujúcich hospitalizáciu/návštevu pohotovosti 0,02 0,32 Pomer výskytu (95 % IS) 0,07 (0,01; 0,63) * Iba pacienti s optimalizovanou východiskovou dávkou OCS 12,5 mg alebo menej boli spôsobilí dosiahnuť 100 % zníženie dávky OCS počas štúdie. V skúšaní 3 sa hodnotili tiež funkcia pľúc, skóre príznakov astmy, ACQ-6 a AQLQ(S)+12 a preukázali podobné výsledky ako výsledky v skúšaniach 1 a 2. Do skúšania 6 bolo zaradených 598 dospelých pacientov so závažnou astmou (počet eozinofilov v krvi ≥ 150 buniek/μl pri vstupe do skúšania alebo ≥ 300 buniek/μl za posledných 12 mesiacov, ak pri vstupe do štúdie bol počet < 150 buniek/μl), ktorí boli závislí od perorálnych kortikosteroidov. Primárnymi koncovými ukazovateľmi boli podiel pacientov, ktorí vysadili OCS pri zachovaní kontroly astmy, a podiel pacientov, ktorí dosiahli konečnú dávku OCS nižšiu alebo rovnú 5 mg pri zachovaní kontroly astmy a pri zohľadnení funkcie nadobličiek. Podiel pacientov, ktorí vysadili udržiavacie dávky OCS, bol 62,9 %. Podiel pacientov, ktorí dosiahli dávku OCS nižšiu alebo rovnú 5 mg (pri zachovaní kontroly astmy a bez obmedzenia funkciou nadobličiek), bol 81,9 %. Účinky na zníženie OCS boli podobné bez ohľadu na počet eozinofilov v krvi pri vstupe do štúdie (vrátane pacientov s eozinofilmi v krvi < 150 buniek/μl) a udržali sa počas ďalšieho obdobia 24 až 32 týždňov. Ročná miera exacerbácií v štúdii 6 bola porovnateľná s mierou zaznamenanou v predchádzajúcich štúdiách. Dlhodobé predĺžené skúšania Dlhodobá účinnosť a bezpečnosť benralizumabu sa hodnotila v 56-týždňovom predĺženom skúšaní fázy 3 BORA (skúšanie 4). Do skúšania bolo zaradených 2 123 pacientov, 2 037 dospelých a 86 dospievajúcich pacientov (vo veku 12 rokov a viac) zo skúšania 1, 2 a 3. Skúšanie 4 hodnotilo dlhodobý účinok benralizumabu na ročnú mieru zhoršenia, funkciu pľúc, ACQ-6, AQLQ(S)+12 a udržiavanie zníženia OCS pri 2 dávkovacích režimoch skúmaných v predchádzajúcich štúdiách. Pri odporúčanom dávkovacom režime bolo zníženie ročnej miery zhoršení pozorované v predchádzajúcom placebom kontrolovanom skúšaní 1 a 2 (u pacientov s východiskovým počtom eozinofilov v krvi ≥ 300 buniek/μl, ktorí užívali vysokú dávku ICS) zachované počas druhého roka liečby (tabuľka 6). U pacientov, ktorí dostávali benralizumab v predchádzajúcom skúšaní 1 a 2, bolo 73 % bez zhoršenia v predĺženom skúšaní 4. Tabuľka 6. Zhoršenia počas predĺženého obdobia liečby a Placebo b (N=338) Benralizumab(N=318) Skúšanie 1 a 2 Skúšanie 1 a 2 Skúšanie 4 Skúšanie 1, 2 a 4 c Miera 1,23 0,65 0,48 0,56 a. Pacienti, ktorí vstúpili do skúšania 4 z predchádzajúcich skúšaní 1 a 2 s východiskovým počtom eozinofilov v krvi ≥ 300 buniek/μl, ktorí užívali vysokú dávku ICS. b. Pacienti užívajúci placebo v skúšaniach 1 a 2 sú zaradení až do konca predchádzajúceho skúšania (48. týždeň v skúšaní 1, 56. týždeň v skúšaní 2). c. Celková dĺžka trvania liečby: 104 – 112 týždňov. Podobné udržanie účinku sa pozorovalo počas skúšania 4 pri funkcii pľúc, ACQ-6 a AQLQ(S)+12 (tabuľka 7). Tabuľka 7. Zmena funkcie pľúc, ACQ-6 a AQLQ(S)+12 od východiskového stavu a Skúšanie 1 a 2 východiskový stav b Skúšanie 1 a 2 EOT c Skúšanie 4 EOT d FEV1 pred podaním bronchodilatátora (L) n 318 305 290 Priemerná východisková hodnota (SD) 1,741 (0,621) -- -- Zmena od východiskovej hodnoty(SD) e -- 0,343 (0,507) 0,404 (0,555) ACQ-6 n 318 315 296 Priemerná východisková hodnota (SD) 2,74 (0,90) -- -- Zmena od východiskovej hodnoty (SD) e -- -1,44 (1,13) -1,47 (1,05) AQLQ(S)+12 n 307 306 287 Priemerná východisková hodnota (SD) 3,90 (0,99) -- -- Priemerná východisková hodnota (SD) e -- 1,58 (1,23) 1,61 (1,21) n=počet pacientov s údajmi v časovom bode. SD=štandardná odchýlka. a Východiskový počet eozinofilov v krvi ≥ 300 buniek/μl a užívanie vysokej dávky ICS: benralizumab sa podával v odporúčanom dávkovacom režime. b Jednotná analýza východiskových hodnôt skúšania 1 a 2 zahŕňa dospelých a dospievajúcich. c Jednotná analýza na konci liečby (EOT) skúšania 1 (48. týždeň) a skúšania 2 (56. týždeň). d EOT pri skúšaní 4 bolo v 48. týždni (posledný časový úsek pre údaje u dospelých a dospievajúcich). e Východisková hodnota je pred liečbou benralizumabom v skúšaní 1 a 2. Účinnosť v skúšaní 4 bola tiež vyhodnocovaná u pacientov s východiskovým počtom eozinofilov v krvi < 300 buniek/µl a bola totožná so skúšaním 1 a 2. Udržiavanie zníženia dennej dávky OCS bolo pozorované aj počas predĺženého skúšania u pacientov zaradených zo skúšania 3 (graf 1). Graf 1. Priemerné percentuálne zníženia dennej dávky OCS v priebehu času (skúšanie 3 a 4) a Benra 30 mg q. 8 týždňov skúšanie 3 skúšanie 4 Priemerné percentuálne zníženie týždeň (týždne) a. Pacienti v predchádzajúcom skúšaní 3, ktorí pokračovali v liečbe benralizumabom v skúšaní 4. Pacienti mohli vstúpiť do druhého predĺženého skúšania po minimálne 8 týždňoch v skúšaní 4 bez dokončenia 56-týždňového predĺženého obdobia. V skúšaní 5, druhej dlhodobej predĺženej štúdii bezpečnosti (pozri časť 4.8 ), bola ročná miera exacerbácií (0,47) u pacientov, ktorí dostávali schválený dávkovací režim, porovnateľná s mierou zaznamenanou v predchádzajúcich štúdiách 1, 2 (0,65) a 4 (0,48). Eozinofilná granulomatóza s polyangiitídou (EGPA) Účinnosť benralizumabu sa hodnotila v randomizovanom, dvojito zaslepenom, aktívnou látkou kontrolovanom klinickom skúšaní non-inferiority s trvaním liečby 52 týždňov u pacientov s EGPA vo veku 18 rokov a starších. Celkovo bolo randomizovaných 140 pacientov, ktorí dostávali buď 30 mg benralizumabu alebo 300 mg mepolizumabu podávaných subkutánne každé 4 týždne. Pacienti zaradení do skúšania mali v anamnéze relabujúce alebo refraktérne ochorenie a boli na stabilnej liečbe OCS (OCS; ≥ 7,5 až ≤ 50 mg/deň prednizolónu/prednizónu), so stabilnou imunosupresívnou liečbou (okrem cyklofosfamidu) alebo bez nej. Medián východiskovej dennej dávky OCS bol 10 mg a 36 % pacientov dostávalo imunosupresívnu liečbu. Dávka OCS sa znižovala podľa uváženia skúšajúceho. Pacienti s aktívnou EGPA ohrozujúcou orgány alebo život ohrozujúcou EGPA boli zo štúdie vylúčení. Remisia Primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel jedincov v remisii, ktorá bola definovaná ako Birminghamské skóre aktivity vaskulitídy (Birmingham Vasculitis Activity Score, BVAS) = 0 (žiadna aktívna vaskulitída) plus dávka prednizolónu/ prednizónu ≤ 4 mg/deň, v 36. aj v 48. týždni. Ako je uvedené v tabuľke 8, benralizumab preukázal non-inferioritu v porovnaní s mepolizumabom pre primárny koncový ukazovateľ. Výsledky dosiahnutej dĺžky trvania remisie a zložky remisie sú tiež uvedené v tabuľke 8. Tabuľka 8: Remisia a zložky remisie pri EGPA Remisia (OCS ≤ 4 mg/deň +BVAS=0) OCS ≤ 4 mg/deň BVAS=0 Benra a N=70 Mepo b N=70 Benra a N=70 Mepo b N=70 Benra a N=70 Mepo b N=70 Pacienti v remisii v 36. aj 48. týždni Pacienti, n (%) c 40 (58) 40 (57) 42 (61) 41 (58) 58 (83) 59 (84) Rozdiely v miere 1,21 2,64 -1,17 remisie (%) c (95 % IS) (-14,12; 16,53) (-12,67; 17,95) (-13,27; 10,94) (p-hodnota) (0,88) d (0,74) d,e (0,85) d,e Dosiahnutá dĺžka trvania remisie počas 52 týždňov, n (%) 0 týždňov f 9 (13) 15 (21) 9 (13) 12 (17) 0 0 > 0 až < 12 týždňov 13 (19) 10 (14) 11 (16) 12 (17) 0 2 (3) 12 až < 24 týždňov 8 (11) 8 (11) 9 (13) 8 (11) 2 (3) 2 (3) 24 až < 36 týždňov 20 (29) 19 (27) 19 (27) 18 (26) 6 (9) 7 (10) ≥ 36 týždňov 20 (29) 18 (26) 22 (31) 20 (29) 62 (89) 59 (84) N=počet pacientov v analýze. a. Benralizumab (Benra) 30 mg podávaných každé 4 týždne. b. Mepolizumab (Mepo) 300 mg podávaných každé 4 týždne. c. Percentá upravené podľa modelu. d. Použité na testovanie superiority. e. Formálne netestované vopred špecifikovaným postupom multiplicity testovania. f. Nedosiahli remisiu v žiadnom časovom bode. Podiel pacientov, ktorí dosiahli remisiu počas prvých 24 týždňov liečby a zostali v remisii až do 52. týždňa, bol 42 % pre benralizumab a 37 % pre mepolizumab (rozdiel v miere respondérov 5,54 %, 95 % IS: -9,30; 20,37, nominálna p-hodnota 0,46). Použitím alternatívnej definície remisie BVAS=0 plus prednizolón/prednizón ≤ 7,5 mg/deň sa pozorovala konzistentná účinnosť medzi skupinami pre tieto koncové ukazovatele. Pacienti dosiahli primárny cieľ remisie v rámci vopred špecifikovaných podskupín podľa demografických a východiskových charakteristík. Relaps Pomer rizika pre čas do prvého relapsu (vaskulitída, astma alebo aktívne sino-nazálne ochorenie) bol 0,98 (95 % IS: 0,53; 1,82, nominálna p-hodnota 0,95). Relaps sa pozoroval u 30 % pacientov liečených benralizumabom a 30 % pacientov liečených mepolizumabom. Ročná miera relapsov bola 0,50 u pacientov užívajúcich benralizumab oproti 0,49 u pacientov užívajúcich mepolizumab (pomer výskytu 1,03, 95 % IS: 0,56; 1,90, nominálna p-hodnota 0,93). Typy relapsov boli konzistentné u pacientov, ktorí dostávali benralizumab alebo mepolizumab. Perorálne kortikosteroidy Priemerná denná dávka OCS počas 48. až 52. týždňa je uvedená v tabuľke 9. 100 % zníženie dávky OCS sa pozorovalo u 41 % pacientov užívajúcich benralizumab v porovnaní s 26 % pacientov užívajúcich mepolizumab (rozdiel 15,69 %, 95 % IS: 0,67; 30,71, nominálna p-hodnota 0,04). Tabuľka 9: Priemerná denná dávka perorálnych kortikosteroidov počas 48. až 52. týždňa pri EGPA Počet (%) pacientov Benralizumab a (N=70) Mepolizumab b (N=70) 0 mg> 0 až ≤ 4,0 mg> 4,0 až ≤ 7,5 mg> 7,5 mg 29 (41)19 (27)15 (21)7 (10) 19 (27)30 (43)13 (19)8 (11) N= počet pacientov v analýze. a. Benralizumab 30 mg podávaných každé 4 týždne. b. Mepolizumab 300 mg podávaných každé 4 týždne. Dotazník kontroly astmy 6 (ACQ-6) Priemerná zmena ACQ-6 oproti východiskovej hodnote bola -0,57 pre benralizumab oproti -0,61 pre mepolizumab (rozdiel 0,05, 95 % IS: -0,18; 0,27, nominálna p-hodnota 0,67). Imunogenicita Celkovo sa protilátková odpoveď vyvolaná liečbou na liečivo (treatment-emergent anti-drug antibody, ADA) vyskytla u 107 z 809 (13 %) pacientov s astmou liečených benralizumabom v odporúčanom dávkovacom režime počas 48 až 56-týždňového obdobia liečby placebom kontrolovaného skúšania exacerbácie fázy 3. Väčšina protilátok bola neutralizujúca a pretrvávajúca. Protilátky na benralizumab sa spájali so zvýšeným klírensom benralizumabu a zvýšenými hladinami eozinofilov v krvi u pacientov s vysokými titrami ADA v porovnaní s pacientmi negatívnymi na výskyt protilátok; v zriedkavých prípadoch sa hladiny eozinofilov v krvi vrátili na hodnoty pred liečbou. Na základe aktuálneho sledovania pacienta, nepozoroval sa žiadny dôkaz spojitosti medzi ADA a účinnosťou alebo bezpečnosťou. Po druhom roku liečby týchto pacientov s astmou z kontrolovaných skúšaní fázy 3 sa u ďalších 18 z 510 (4 %) novo vytvorili protilátky vyvolané liečbou. Vo všeobecnosti u pacientov, ktorí boli pozitívni na prítomnosť ADA v predchádzajúcich skúšaniach, zostali titre v druhom roku liečby stabilné alebo sa znížili. Nepozoroval sa žiaden dôkaz súvisu ADA s účinnosťou a bezpečnosťou. U pacientov s EGPA sa odpoveď ADA vyvolaná liečbou vyvinula u 6 zo 67 (9 %) pacientov liečených benralizumabom počas fázy 3 aktívnou látkou kontrolovaného 52-týždňového liečebného obdobia. Aktivita neutralizujúcich protilátok bola detegovaná u jedného z ADA pozitívnych pacientov. Pediatrická populácia Astma Do skúšaní fázy 3 bolo zaradených 108 dospievajúcich s astmou vo veku 12 až 17 rokov (skúšanie 1: n=53, skúšanie 2: n=55). Z toho 46 dostávalo placebo, 40 dostávalo benralizumab každé 4 týždne 3 dávky, potom následne každých 8 týždňov a 22 dostávalo benralizumab každé 4 týždne. V týchto skúšaniach bol výskyt exacerbácií astmy u dospievajúcich pacientov liečených benralizumabom, podávaným v odporúčanom dávkovacom režime, 0,70 (n=40, 95 % IS: 0,42; 1,18) v porovnaní s 0,41 pre placebo (n=46, 95 % IS: 0,23; 0,73) [pomer výskytu 1,70; 95 % IS: 0,78; 3,69]. Dospievajúci pacienti vo veku 12 až 17 rokov (n=86) zo skúšaní 1 a 2 pokračovali v liečbe benralizumabom v skúšaní 4 až do 108. týždňa. Účinnosť a bezpečnosť boli totožné s predchádzajúcimi skúšaniami. V otvorenej, nekontrolovanej farmakokinetickej a farmakodynamickej štúdii trvajúcej 48 týždňov u obmedzeného počtu pacientov vo veku 6 až 11 rokov (n=28) s nekontrolovanou ťažkou astmou bol rozsah deplécie eozinofilov v krvi podobný ako u dospelých a dospievajúcich. Nie je možné vyvodiť žiadny záver ohľadom účinnosti pri astme v pediatrickej populácii (pozri časť 4.2 ). Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s benralizumabom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe astmy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Eozinofilná granulomatóza s polyangiitídou (EGPA) Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s benralizumabom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe EGPA (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).