Reviews reflect personal experiences and are not medical advice. Always consult your doctor.
Sanofi Winthrop Industrie
ATC kód
A10XX01
Zdroj
EMA · EMEA/H/C/005496
Farmakoterapeutická skupina: iné antidiabetiká, ATC kód: A10XX01
Mechanizmus účinku
Teplizumab sa viaže na CD3 (antigén na povrchu bunky prítomný na T-lymfocytoch) a spomaľuje progresiu ochorenia u pacientov s T1D v 2. štádiu. Mechanizmus môže zahŕňať čiastočnú agonistickú signalizáciu vedúcu k deaktivácii autoreaktívnych CD8+ T-lymfocytov a zníženiu imunitne sprostredkovanej deštrukcie beta buniek. Teplizumab vedie k zvýšeniu podielu CD8+ T-buniek
s prejavmi vyčerpania v periférnej krvi. Farmakodynamické účinky
Klinické štúdie preukázali, že teplizumab sa počas liečby viaže na molekuly CD3 na povrchu CD4+ aj
CD8+ T buniek, pričom dochádza k internalizácii komplexu teplizumab/CD3 z povrchu T buniek. Farmakodynamické účinky zahŕňajú prechodnú lymfopéniu so znížením počtu cirkulujúcich T buniek s najnižším počtom na 5. deň podávania počas 14-dňového cyklu liečby teplizumabom (pozri
časť 4.4). Vzťah medzi expozíciou a odpoveďou na teplizumab a časový priebeh farmakodynamickej odpovede na bezpečnosť a účinnosť teplizumabu neboli úplne charakterizované.
Cieľová populácia pacientov
Teplizumab je indikovaný dospelým a pediatrickým pacientom vo veku 8 rokov a starším, ktorí majú diagnostikovaný diabetes T1D v 2. štádiu.
T1D v 2. štádiu potvrdený:
Minimálne dvomi pozitívnymi autoprotilátkami proti bunkám pankreatických ostrovčekov
Poruchou glykémie bez zjavnej hyperglykémie
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť teplizumabu bola skúmaná v nasledovnej klinickej štúdii:
Štúdia TN-10
Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia riadená udalosťami so 76 pacientmi vo veku 8 až 49 rokov s T1D v 2. štádiu. T1D v 2. štádiu bol definovaný ako výskyt oboch nasledovných príznakov:
Dve alebo viac z nasledovných autoprotilátok proti pankreatickým ostrovčekom:
Autoprotilátky proti dekarboxyláze 65 kyseliny glutámovej (glutamic acid decarboxylase, GAD)
Autoprotilátka proti inzulínu (insulin autoantibody, IAA)
Autoprotilátka proti antigénu 2 asociovanému s inzulinómom (insulinoma-associated antigen 2 autoantibody, IA-2A)
Autoprotilátka proti zinkovému transportéru 8 (zinc transporter 8 autoantibody, ZnT8)
Autoprotilátka proti bunkám ostrovčekov (islet cell autoantibody, ICA)
Dysglykémia pri perorálnom glukózovom tolerančnom teste
V tejto štúdii boli pacienti randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie teplizumabu alebo placeba jedenkrát denne intravenóznou infúziou počas 14 dní. Boli 2 liečené skupiny:
1. skupina: Denné intravenózne dávky 51 mikrogramov/m
2
, 103 mikrogramov/m
2
,
207 mikrogramov/m
2
a 413 mikrogramov/m
2
na 0. až 3. deň štúdie, v uvedenom poradí a 1 dávka 826 mikrogramov/m
2
na každý 4. až 13. deň štúdie. Celková dávka počas 14-dňového cyklu bola približne 9 034 mikrogramov/m
2
.
2. skupina: Iba placebo intravenózne.
Pacienti v skupine s teplizumabom mali celkovú expozíciu liečiva porovnateľnú s celkovou
expozíciou liečiva dosiahnutou pri odporúčanej celkovej dávke teplizumabu (pozri časť
4.2
). V tejto
štúdii bol primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti čas od randomizácie do vzniku diagnózy
T1D v 3. štádiu.
Východiskové charakteristiky pacientov
V tejto štúdii bolo 45 % žien a medián veku bol 14 rokov (72 % bolo vo veku < 18 rokov). Charakteristiky pacientov sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2. Východiskové charakteristiky dospelých a pediatrických pacientov vo veku 8 rokov
a starších s T1D v 2. štádiu (štúdia TN-10)
1
TeplizumabN=44
PlaceboN=32
Veková skupina
≥ 18 rokov
34 %
19 %
< 18 rokov
66 %
81 %
Kvartily vekovej skupiny detí
8 až < 11 rokov
21 %
25 %
11 až < 14 rokov
27 %
31 %
14 až < 18 rokov
18 %
25 %
Glukóza, mg/dl
2
medián (min., max.)
165 (115, 207)
154 (103, 200)
OGTT 30 minút, medián (min., max.)
161 (99, 237)
165 (121, 223)
OGTT 60 minút, medián (min., max.)
186 (97, 244)
173 (77, 233)
OGTT 90 minút, medián (min., max.)
175 (98, 242)
159 (82, 244)
OGTT 120 minút, medián (min., max.)
152 (87, 240)
144 (81, 217)
HbA1c, %
medián (min., max.)
5,2 (4,6; 6,1)
5,3 (4,3; 5,6)
HLA-DR3/DR4
DR3 aj DR4
25 %
22 %
Iba DR3
23 %
25 %
Iba DR4
36 %
44 %
Ani DR3, ani DR4
11 %
9 %
Neanalyzované
5 %
0
Pozitívny typ autoprotilátky
GAD65
91 %
88 %
IAA
43 %
34 %
IA-2A
59 %
75 %
ICA
66 %
88 %
ZnT8
73 %
75 %
Pozitívne autoprotilátky (N)
1
2 %
0
2
27 %
22 %
3
25 %
16 %
4
27 %
44 %
5
18 %
19 %
1Populácia so zámerom liečiť (ITT)
2 Údaje o glukóze predstavujú hodnoty plochy pod krivkou závislosti koncentrácie od času (AUC) z
perorálneho glukózového tolerančného testu.
Skratky: HbA1c = hemoglobín A1c, SD = smerodajná odchýlka, HLA = ľudský leukocytový antigén, GAD65 = autoprotilátka proti dekarboxyláze 65 kyseliny glutámovej (GAD), IAA = autoprotilátka proti inzulínu, IA-2A = autoprotilátka proti antigénu 2 asociovanému s inzulinómom, ZnT8A = autoprotilátka proti zinkovému transportéru 8, ICA = autoprotilátka proti bunkám ostrovčekov.
Výsledky účinnosti
V štúdii TN-10 bol T1D v 3. štádiu diagnostikovaný u 20 (45 %) pacientov liečených teplizumabom a u 23 (72 %) pacientov liečených placebom. Coxov model proporcionálnych rizík, stratifikovaný podľa veku a stavu perorálneho glukózového tolerančného testu pri randomizácii, preukázal, že medián času od randomizácie do diagnózy T1D v 3. štádiu bol 50 mesiacov v skupine s teplizumabom
a 25 mesiacov v skupine s placebom, s rozdielom 25 mesiacov. Pri mediáne času následného sledovania 51 mesiacov viedla liečba teplizumabom k štatisticky významnému oneskoreniu rozvoja T1D v 3. štádiu, pomer rizika 0,41 (95 % IS: 0,22 až 0,78; p=0,0066) (Obrázok 1).
Štúdia TN-10 nebola navrhnutá na hodnotenie, či existovali rozdiely v účinnosti medzi podskupinami na základe demografických charakteristík alebo charakteristík ochorenia na začiatku liečby.
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63
Teplizumab
Placebo
Mesiace
Počet pacientov, u ktorých sa ešte neprejavil nástup 3. štádia diabetu 1. typu
44 44 44 43 41 39 38 34 30 24 22 19 16 16 14 12 12 10 9 9 9 6
32 31 24 23 20 18 17 15 15 13 13 9
9
9
8
7
7
4 4 3 3 2
Kumulatívny počet pacientov, u ktorých bolo diagnostikované 3. štádium diabetu 1. typu
Teplizumab 0 0 0 1 3 4 4 8 10 12 12 14 15 15 15 17 17 18 18 18 18 20
Placebo 0 1 8 9 11 13 14 15 15 16 16 19 19 19 19 20 20 21 21 22 22 23
Cenzorovan é Teplizumab Placebo
Pravdepodobnosť bez
výskytu udalosti
Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka času do diagnózy T1D v 3. štádiu u dospelých a pediatrických pacientov vo veku 8 rokov a starších s T1D v 2. štádiu podľa liečenej skupiny (štúdia TN-10)
1
1 Populácia ITT Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Teizeildom s obsahom teplizumabu v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v prevencii
štádia diabetu mellitus 1. typu v súlade so schváleným výskumným pediatrickým plánom (PIP) EMEA-000524-PIP02-24, pre schválenú indikáciu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť
4.2
).
⚠️ Upozornenia
Syndróm uvoľňovania cytokínov
V klinických štúdiách s pacientmi liečenými teplizumabom sa počas obdobia liečby a počas 28 dní po poslednom podaní pozoroval syndróm uvoľňovania cytokínov (cytokine release syndrome, CRS) (pozri časť
4.8
). Medzi príznaky CRS patrí horúčka, nevoľnosť, únava, bolesť hlavy, myalgia, artralgia, zvýšená hladina ALT, zvýšená hladina AST a zvýšený celkový bilirubín. Tieto príznaky sa zvyčajne vyskytli počas prvých 5 dní liečby (pozri časť
4.8
).
Na zmiernenie CRS:
Pred liečbou sa majú podať antipyretiká, antihistaminiká a/alebo antiemetiká (pozri časť
4.2
).
Počas liečby sa majú monitorovať pečeňové enzýmy a bilirubín, častejšie počas prvého týždňa. U pacientov, u ktorých sa vyvinie zvýšenie ALT alebo AST o viac ako 5-násobok
hornej hranice normálu (ULN) alebo bilirubínu o viac ako 3-násobok ULN sa má liečba ukončiť.
Príznaky CRS sa majú liečiť antipyretikami, antihistaminikami a/alebo antiemetikami. Ak sa vyvinie závažný CRS, má sa zvážiť dočasné prerušenie podávania na 1–2 dni (a zostávajúce dávky na dokončenie celého 14-dňového cyklu sa majú podávať v po sebe nasledujúcich dňoch). Ak sa CRS nezlepší alebo, ak sa CRS napriek prestávke v liečbe vráti, môže byť potrebné liečbu ukončiť.
Závažné infekcie
U pacientov liečených Teizeildom sa vyskytli bakteriálne a vírusové infekcie vrátane gastroenteritídy, celulitídy, pneumónie, abscesu a sepsy (pozri časť
4.8
). Použitie Teizeildu sa neodporúča u pacientom s aktívnou závažnou infekciou alebo chronickou infekciou inou ako lokalizované kožné infekcie. U pacientov je potrebné sledovať prejavy a príznaky infekcie počas liečby a po nej. Ak sa vyvinie závažná infekcia, má sa poskytnúť vhodná liečba a liečba Teizeildom sa má ukončiť.
Lymfopénia
V klinických štúdiách sa u 75 % pacientov liečených Teizeildom vyvinula lymfopénia. U väčšiny pacientov, u ktorých sa vyskytla lymfopénia, sa hladiny lymfocytov začali zlepšovať po piatom dni liečby a vrátili sa na hodnoty pred liečbou do dvoch týždňov po ukončení liečby a bez prerušenia dávky (pozri časť
4.8
).
Počas liečby sa majú sledovať počty bielych krviniek. Ak sa vyvinie dlhotrvajúca závažná lymfopénia
(< 0,5 x 10
9
buniek/l trvajúca 1 týždeň alebo dlhšie), liečba sa má ukončiť (pozri časť
4.8
). Reakcie z precitlivenosti
U pacientov liečených Teizeildom sa vyskytli akútne reakcie z precitlivenosti vrátane sérovej choroby, angioedému, urtikárie, vyrážky, vracania a bronchospazmu. U minimálne jedného pacienta sa vyskytli generalizované kožné reakcie a anafylaxia (pozri časť
4.8
). Ak sa vyskytnú závažné reakcie z precitlivenosti, liečba Teizeildom sa má ukončiť a okamžite sa má poskytnúť liečba.
Očkovania
Bezpečnosť očkovania živými atenuovanými očkovacími látkami sa u pacientov liečených Teizeildom neskúmala. Okrem toho môže Teizeild ovplyvniť imunitnú odpoveď na očkovanie a znížiť účinnosť očkovacej látky.
Všetky očkovania primerané veku sa majú podať pred začatím liečby Teizeildom (pozri časť
4.2
).
Očkovania inaktivovanými alebo mRNA vakcínami sa neodporúčajú v priebehu 2 týždňov
pred liečbou, počas liečby alebo až do 6 týždňov po ukončení liečby.
Podanie živých atenuovaných očkovacích látok sa neodporúča v priebehu 8 týždňov pred začiatkom liečby, počas liečby, alebo až do 52 týždňov po ukončení posledného cyklu liečby.
Monitorovanie glukózy
Glykémia, ako aj prejavy a príznaky hypoglykémie alebo hyperglykémie sa majú monitorovať
a diabetes sa má liečiť podľa súčasných štandardných terapeutických postupov. Ďalšie uváženia
Pacienti nesmú mať diabetes 2. typu (T2D) alebo sekundárnu poruchu glykémie súvisiacu s iným ochorením ako T1D (napr. sekundárny diabetes následkom užívania liekov alebo po chirurgickom výkone, monogénny diabetes).
Edukačné/bezpečnostné nástroje poradenstva
Zdravotnícki pracovníci podieľajúci sa na liečbe pacientov liečených Teizeildom musia byť oboznámení s dostupnými príručkami na bezpečné používanie tohto lieku a informovať pacientov o možných rizikách súvisiacich s používaním Teizeildu.
Príručka na minimalizáciu rizika pre zdravotníckych pracovníkov: Príručka pre zdravotníckych pracovníkov
Príručka na minimalizáciu rizika pre pacientov: Príručka pre pacientov – pacientom ju poskytnú zdravotnícki pracovníci
Pomocné látky so známym účinkom
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v injekčnej liekovke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka. Teizeild sa podáva v 0,9 % intravenóznom roztoku chloridu sodného (pozri časť 6.6).
Polysorbát 80
Tento liek obsahuje 0,10 mg polysorbátu 80 v každej injekčnej liekovke čo zodpovedá 0,05 mg/ml.
Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.
