Iclusig 15 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EA05 Ponatinib je účinný inhibítor všetkých BCR-ABL so štrukturálnymi prvkami, vrátane trojitej väzby uhlík-uhlík, ktoré umožňujú vysokú väzbovú afinitu k prirodzeným BCR-ABL a mutantným formám kinázy ABL.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Ponatinib inhibuje tyrozínkinázovú aktivitu ABL s hodnotou IC 50 0,4 nM a T315I mutantného ABL s hodnotou IC50 2,0 nM. V bunkových testoch bol ponatinib schopný prekonať rezistenciu voči imatinibu, dasatinibu a nilotinibu, sprostredkovanú mutáciami kinázovej domény BCR-ABL. V predklinických štúdiách mutagenézy sa koncentrácia 40 nM stanovila ako koncentrácia ponatinibu dostatočná na > 50 % inhibíciu životaschopnosti buniek exprimujúcich všetky testované mutanty BCR-ABL (vrátane T315I) a na potlačenie vzniku mutovaných klonov. V bunkových zrýchlených testoch mutagenézy sa nezistila žiadna mutácia BCR-ABL, ktorá by mohla vyvolať rezistenciu na 40 nM ponatinibu. Ponatinib vyvolal zmenšovanie nádorov a predĺžil prežívanie u myší s nádormi, ktoré exprimujú prirodzený alebo T315I mutantný BCR-ABL. Pri dávkach 30 mg alebo vyšších presiahnu minimálne plazmatické koncentrácie ponatinibu v rovnovážnom stave zvyčajne 21 ng/ml (40 nM). Pri dávkach 15 mg alebo vyšších sa u 32 z 34 pacientov (94 %) objavil ≥ 50 % pokles fosforylácie CRKL (CRK-like protein) v periférnych mononukleárnych krvných bunkách, ktorý je biomarkerom inhibície BCR-ABL. Ponatinib inhibuje aktivitu iných klinicky relevantných kináz s hodnotami IC50 menej ako 20 nM a vykazoval bunkovú aktivitu voči RET, FLT3 a KIT a členom skupín kináz FGFR, PDGFR a VEGFR. Klinická účinnosť a bezpečnosť Pacienti s CML a Ph+ ALL predtým liečení inými inhibítormi tyrozínkinázy (TKI) alebo ktorí majú mutáciu T315I. Skúšanie PACE Bezpečnosť a účinnosť Iclusigu u pacientov s CML a Ph+ ALL, ktorí boli rezistentní alebo neznášanliví voči predchádzajúcej liečbe inhibítorom tyrozínkinázy (TKI), boli hodnotené v otvorenom, medzinárodnom, multicentrickom skúšaní s jedným ramenom. Všetkým pacientom bol podaný Iclusig v dávke 45 mg jedenkrát denne s možnosťou zníženia dávky a jej prerušenia, po ktorých nasledovalo opätovné nasadenie dávok a ich zvýšenie. Pacienti boli zaradení do jednej zo šiestich kohort na základe fázy ochorenia (CP-CML; AP-CML; alebo BP-CML/Ph+ ALL), rezistencie alebo neznášanlivosti (R/I) voči dasatinibu alebo nilotinibu a prítomnosti T315I mutácie. Rezistencia v CP-CML bola definovaná ako neschopnosť dosiahnuť buď úplnú hematologickú odpoveď (do 3 mesiacov), malú cytogenetickú odpoveď (do 6 mesiacov) alebo veľkú cytogenetickú odpoveď (do 12 mesiacov) počas liečby dasatinibom alebo nilotinibom. Pacienti s CP-CML, u ktorých došlo k strate odpovede alebo sa u nich vyvinula mutácia kinázovej domény v neprítomnosti úplnej cytogenetickej odpovede alebo progresie do AP-CML alebo BP-CML kedykoľvek počas liečby dasatinibom alebo nilotinibom, sa tiež považovali za rezistentných. Rezistencia v AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL bola definovaná ako neschopnosť dosiahnuť buď veľkú hematologickú odpoveď (AP-CML do 3 mesiacov, BP-CML/Ph+ ALL do 1 mesiaca), strata veľkej hematologickej odpovede (kedykoľvek) alebo vznik mutácie kinázovej domény v neprítomnosti veľkej hematologickej odpovede počas liečby dasatinibom alebo nilotinibom. Neznášanlivosť bola definovaná ako ukončenie liečby dasatinibom alebo nilotinibom kvôli toxicite, napriek optimálnemu zvládnutiu v neprítomnosti úplnej cytogenetickej odpovede u pacientov s CP CML alebo veľkej hematologickej odpovede u pacientov s AP CML, BP CML alebo Ph+ ALL. Primárnym ukazovateľom účinnosti v CP-CML bola veľká cytogenetická odpoveď (major cytogenetic response, MCyR), ktorá zahŕňala úplnú a čiastočnú cytogenetickú odpoveď (complete cytogenetic response, CCyR; partial cytogenetic response, PCyR) do 12 mesiacov. Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti v CP-CML boli úplná hematologická odpoveď (complete haematological response, CHR) a veľká molekulová odpoveď (major molecular response, MMR). Primárnym ukazovateľom účinnosti v AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL bola veľká hematologická odpoveď (major haematological response, MaHR), definovaná buď ako úplná hematologická odpoveď (CHR) alebo žiadny dôkaz leukémie (no evidence of leukaemia, NEL). Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti v AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL boli MCyR a MMR. Dodatočné sekundárne ukazovatele účinnosti u všetkých pacientov zahŕňali: potvrdená MCyR, čas do odpovede, dĺžka trvania odpovede, prežívanie bez progresie (progression free survival, PFS) a celkové prežívanie (overall survival, OS). Vykonali sa tiež post-hoc analýzy na vyhodnotenie vzťahu krátkodobejších výsledkov cytogenetickej (MCyR) a molekulovej (MMR) odpovede s dlhodobejšími výsledkami PFS a OS, udržania odpovede (MCyR a MMR) po znížení dávky a PFS a OS podľa stavu arteriálnych okluzívnych udalostí. Do skúšania bolo zahrnutých 449 pacientov, z ktorých 444 vyhovelo analýze: 267 pacientov s CP-CML (R/I kohorta: n = 203, T315I kohorta: n = 64), 83 pacientov s AP-CML (R/I kohorta: n = 65, T315I kohorta: n = 18), 62 pacientov s BP-CML (R/I kohorta: n = 38, T315I kohorta: n = 24) a 32 pacientov s Ph+ ALL (R/I kohorta: n = 10, T315I kohorta: n = 22). Predchádzajúca MCyR alebo lepšia (MCyR, MMR alebo CMR) na dasatinib alebo nilotinib sa dosiahla len u 26 % pacientov s CP-CML a predchádzajúca MaHR alebo lepšia (MaHR, MCyR, MMR alebo CMR) sa dosiahla len u 21 % pacientov s AP-CML a 24 % pacientov s BP-CML/Ph+ ALL. Východiskové demografické charakteristiky sú opísané v tabuľke 7 nižšie. Tabuľka 7 Demografia a charakteristiky ochorenia pre skúšanie PACE Charakteristiky pacienta pri zaradení Celková populácia hodnoteniabezpečnostiN = 449 Vek Medián, roky (rozsah) 59 (18 – 94) Pohlavie, n (%) Muži 238 (53 %) Rasa, n (%) Ázijská 59 (13 %) Čierna/Afroamerická 25 (6 %) Biela 352 (78 %) Iná 13 (3 %) Výkonnostný stav podľa ECOG, n (%) ECOG = 0 alebo 1 414 (92 %) Anamnéza ochorenia Medián času od diagnózy do prvej dávky, roky (rozsah) 6,09 (0,33 – 28,47) Rezistentní na predchádzajúcu liečbu TKI a *, n (%) 374 (88 %) Predchádzajúca liečba TKI – počet režimov, n (%) 1 32 (7 %) 2 155 (35 %) ≥ 3 262 (58 %) Mutácia BCR-ABL zistená pri zaradení, n (%) b Žiadna 198 (44 %) 1 192 (43 %) ≥ 2 54 (12 %) Komorbidity Hypertenzia 159 (35 %) Diabetes 57 (13 %) Hypercholesterolémia 100 (22 %) Ischemické ochorenie srdca v anamnéze 67 (15 %) a* zo 427 pacientov hlásiacich predchádzajúcu liečbu TKI dasatinibom alebo nilotinibomb U pacientov s jednou alebo viacerými mutáciami kinázovej domény BCR-ABL zistenými pri zaradení sa zistilo 37 jedinečných mutácií. Celkovo malo pri zaradení 55 % pacientov jednu alebo viac mutácií kinázovej domény BCR-ABL, pričom najčastejšími boli: T315I (29 %), F317L (8 %), E255K (4 %) a F359V (4 %). U 67 % pacientov s CP-CML v kohorte R/I sa pri zaradení do štúdie nezistili žiadne mutácie. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 8, tabuľke 9 a tabuľke 10. Tabuľka 8 Účinnosť Iclusigu u rezistentných alebo neznášanlivých pacientov s CML v chronickej fáze Celkovo (N = 267) Rezistentní alebo neznášanliví R/Ikohorta (N = 203) T315Ikohorta (N = 64) Cytogenetická odpoveď Veľká (MCyR) a %(95 % IS) 55 %(49 – 62) 51 %(44 – 58) 70 %(58 – 81) Úplná (CCyR)%(95 % IS) 46 %(40 – 52) 40 %(33 – 47) 66 %(53 – 77) Veľká molekulová odpoveď b %(95 % IS) 40 %(35 – 47) 35 %(28 – 42) 58 %(45 – 70) a Primárnym ukazovateľom pre kohorty CP-CML bola MCyR, ktorá je kombináciou úplnej (žiadne detekovateľné Ph+ bunky) a čiastočnej (1 % až 35 % Ph+ buniek) cytogenetickej odpovede.b Meraná v periférnej krvi. Definovaná ako ≤ 0,1 % pomer transkriptov BCR-ABL ku ABL na medzinárodnej stupnici (MS) (t.j. ≤ 0,1 % BCR-ABLMS; pacienti musia mať b2a2/b3a2 (p210) transkript), v periférnej krvi meraných kvantitatívnou polymerázovou reťazovou reakciou s reakciou s reverznou transkriptázou (quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction, qRT PCR).Dátum ukončenia zberu údajov databázy: 6. februára 2017. Pacienti s CP-CML, ktorí dostali menej predchádzajúcich TKI, dosiahli vyššie cytogenetické, hematologické a molekulové odpovede. Spomedzi pacientov s CP-CML dosiahlo MCyR počas liečby Iclusigom 75 % (12/16) pacientov v minulosti liečených jedným, 68 % (66/97) pacientov v minulosti liečených dvoma, 44 % (63/142) pacientov v minulosti liečených troma a 58 % (7/12) pacientov v minulosti liečených štyrmi TKI. Medián intenzity dávky bol 28 mg/deň alebo 63 % očakávanej dávky 45 mg. Spomedzi pacientov s CP-CML bez žiadnych mutácií zistených pri zaradení do štúdie dosiahlo MCyR 49 % (66/136). Pri každej mutácii BCR-ABL zistenej u viac ako jedného pacienta s CP-CML pri zaradení sa po liečbe Iclusigom dosiahla MCyR. U pacientov s CP-CML, ktorí dosiahli MCyR, bol medián času do MCyR 2,8 mesiacov (rozsah: 1,6 až 11,3 mesiacov) a u pacientov, ktorí dosiahli MMR, bola medián času do MMR 5,5 mesiacov (rozsah: 1,8 až 55,5 mesiacov). V čase aktualizovaného hlásenia s minimálnym sledovaním 64 mesiacov pre všetkých pokračujúcich pacientov sa medián dĺžky trvania MCyR a MMR ešte nedosiahol. Na základe Kaplanových-Meierových odhadov sa očakáva, že 82 % (95 % IS: [74 % – 88 %]) pacientov s CP-CML (medián dĺžky trvania liečby: 32,2 mesiacov), ktorí dosiahli MCyR, si udrží túto odpoveď 48 mesiacov a 61 % (95 % IS: [51 % – 70 %]) pacientov s CP-CML, ktorí dosiahli MMR, si udrží túto odpoveď 36 mesiacov. Pravdepodobnosť udržania MCyR a MMR u všetkých pacientov s CP-CML sa pri predĺžení analýzy na 5 rokov už ďalej nezmenila. Pri minimálnom sledovaní 64 mesiacov došlo u 3,4 % (9/267) pacientov s CP-CML k premene ich ochorenia na AP-CML alebo BP-CML. U pacientov s CP-CML celkovo (N = 267), ako aj u pacientov z CP-CML R/I kohorty A (N = 203) a pacientov z T315I kohorty B (N = 64) sa ešte nedosiahol medián OS. Pre celkovú skupinu ochorenia CP-CML sa pravdepodobnosť prežívania 2, 3, 4 a 5 rokov odhaduje na 86,0 %, 81,2 %, 76,9 % a 73,3 %, v uvedenom poradí, ako je zobrazené na obrázku 1. Obrázok 1 - Kaplanove-Meierove odhady celkového prežívania v populácii s CP-CML (liečená populácia) Pacienti s CP-CML, ktorí dosiahli odpoveď MCyR alebo MMR počas prvého roku liečby, mali štatisticky významne zlepšené PFS a OS v porovnaní s pacientmi, ktorí nedosiahli tieto ukazovatele liečby. MCyR v 3-mesačnom bode liečby výrazne a štatisticky významne korelovala s hodnotami PFS a OS (p < 0,0001 a p = 0,0006, v uvedenom poradí). Štatistický význam sa dosiahol v korelácii hodnôt PFS a OS s MCyR v 12-mesačnom bode liečby (p = < 0,0001 a p = 0,0012, v uvedenom poradí). Tabuľka 9 Účinnosť Iclusigu u rezistentných alebo neznášanlivých pacientov s CML v pokročilej fáze Akcelerovaná fáza CML Blastová fáza CML Celkovo (N = 83) Rezistentní alebo neznášanliví Celkovo (N = 62) Rezistentní alebo neznášanliví R/I kohorta(N = 65) T315Ikohorta (N = 18) R/I kohorta(N = 38) T315Ikohorta (N = 24) Miera hematologickejodpovede Veľká a (MaHR)%(95 % IS) 57 %(45 – 68) 57 %(44 – 69) 56 %(31 – 79) 31 %(20 – 44) 32 %(18 – 49) 29 %(13 – 51) Úplná b (CHR)%(95 % IS) 51 %(39 – 62) 49 %(37 – 62) 56 %(31 – 79) 21 %(12 – 33) 24 %(11 – 40) 17 %(5 – 37) Veľká cytogenetická odpoveď c %(95 % IS) 39 %(28 – 50) 34 %(23 – 47) 56 %(31 – 79) 23 %(13 – 35) 18 %(8 – 34) 29 %(13 – 51) a Primárnym ukazovateľom pre kohorty AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL bola MaHR, ktorá je kombináciou úplnej hematologickej odpovede a žiadneho dôkazu leukémie.b CHR: WBC ≤ ULN v príslušnom laboratóriu, ANC ≥ 1 000/mm3, doštičky ≥ 100 000/mm3, žiadne blastyalebo promyelocyty v periférnej krvi, blasty v kostnej dreni ≤ 5 %, < 5 % myelocytov a metamyelocytovv periférnej krvi, bazofily < 5 % v periférnej krvi. Žiadna extramedulárna účasť (vrátane žiadnej hepatomegálie alebo splenomegálie).c MCyR je kombináciou úplnej (žiadne detekovateľné Ph+ bunky) a čiastočnej (1 % až 35 % Ph+ buniek) cytogenetickej odpovede.Dátum ukončenia zberu údajov databázy: 6. februára 2017 U pacientov s AP-CML bol medián intenzity dávky 32 mg/deň. Tabuľka 10 Účinnosť Iclusigu u rezistentných alebo neznášanlivých pacientov s Ph+ ALL Celkovo (N = 32) Rezistentní alebo neznášanliví R/I kohorta(N = 10) T315Ikohorta (N = 22) Miera hematologickejodpovede Veľká a (MaHR)%(95 % IS) 41 %(24 – 59) 50 %(19 – 81) 36 %(17 – 59) Úplná b (CHR)%(95 % IS) 34 %(19 – 53) 40 %(12 – 74) 32 %(14 – 55) Veľká cytogenetická odpoveď c %(95 % IS) 47 %(29 – 65) 60 %(26 – 88) 41 %(21 – 64) a Primárnym ukazovateľom pre kohorty AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL bola MaHR, ktorá je kombináciou úplnej hematologickej odpovede a žiadneho dôkazu leukémie.b CHR: WBC ≤ ULN v príslušnom laboratóriu, ANC ≥ 1 000/mm3, doštičky ≥ 100 000/mm3, žiadne blastyalebo promyelocyty v periférnej krvi, blasty v kostnej dreni ≤ 5 %, < 5 % myelocytov a metamyelocytov v periférnej krvi, bazofily < 5 % v periférnej krvi. Žiadna extramedulárna účasť (vrátane žiadnej hepatomegálie alebo splenomegálie).c MCyR je kombináciou úplnej (žiadne detekovateľné Ph+ bunky) a čiastočnej (1 % až 35 % Ph+ buniek) cytogenetickej odpovede.Dátum ukončenia zberu údajov databázy: 6. februára 2017 U pacientov s BP CML/Ph+ ALL bol medián intenzity dávky 44 mg/deň. Medián času do MaHR u pacientov s AP-CML, BP-CML a Ph+ ALL bol 0,7 mesiaca (rozsah: 0,4 až 5,8 mesiacov), 1,0 mesiac (rozsah: 0,4 až 3,7 mesiacov) a 0,7 mesiaca (rozsah: 0,4 až 5,5 mesiacov), v uvedenom poradí. V čase aktualizovaného hlásenia s minimálnym sledovaním 64 mesiacov pre všetkých pokračujúcich pacientov bol medián dĺžky trvania MaHR pre pacientov s AP-CML (medián dĺžky trvania liečby: 19,4 mesiacov), BP-CML (medián dĺžky trvania liečby: 2,9 mesiacov) a Ph+ ALL (medián dĺžky trvania liečby: 2,7 mesiacov) odhadnutý na 12,9 mesiacov (rozsah: 1,2 až 68,4 mesiacov), 6,0 mesiacov (rozsah: 1,8 až 59,6 mesiacov) a 3,2 mesiacov (rozsah: 1,8 až 12,8 mesiacov), v uvedenom poradí. U všetkých pacientov v rámci skúšania fázy 2 PACE vzťah medzi intenzitou a bezpečnosťou dávky naznačoval, že pri rozsahu dávky vyššom ako 15 až 45 mg jedenkrát denne dochádza k významnému nárastu nežiaducich udalostí ≥ 3. stupňa (zlyhávanie srdca, arteriálna trombóza, hypertenzia, trombocytopénia, pankreatitída, neutropénia, vyrážka, zvýšená ALT, zvýšená AST, zvýšená lipáza, myelosupresia, artralgia). Z analýzy vzťahu medzi intenzitou a bezpečnosťou dávky v rámci skúšania fázy 2 PACE vyplynulo, že po prispôsobení v súvislosti s kovariátmi sa celková intenzita dávky významne spája so zvýšeným rizikom arteriálnej oklúzie, s pomerom šancí (odds ratio, OR) približne 1,6 pre každé zvýšenie o 15 mg. Okrem toho, výsledky analýz logistickej regresie údajov od pacientov v rámci skúšania fázy 1 naznačujú vzťah medzi systémovou expozíciou (AUC) a výskytom arteriálnych trombotických udalostí. Očakáva sa, že zníženie dávky zmierni riziko vaskulárnych okluzívnych udalostí, analýza však naznačila, že môže existovať „prenosný“ účinok vyšších dávok, takže by mohlo trvať niekoľko mesiacov, kým by sa zníženie dávky odrazilo v zmiernení rizika. Ďalšie kovariáty, ktoré vykazujú štatisticky významné spojenie s výskytom vaskulárnych okluzívnych udalostí v tejto analýze, sú zdravotná anamnéza ischémie a vek. Zníženie dávky u pacientov s CP-CML V rámci skúšania fázy 2 PACE bolo v nadväznosti na nežiaduce udalosti odporúčané zníženie dávky. Okrem toho sa v tomto skúšaní zaviedli nové odporúčania na prospektívne zníženie dávky u všetkých pacientov s CP-CML pri absencii nežiaducich udalostí s cieľom zmierniť riziko vaskulárnych okluzívnych udalostí. Pri minimálnom sledovaní 48 mesiacov a približne 2 roky po odporučení prospektívneho zníženia dávky bolo stále 110 pokračujúcich pacientov s CP-CML. U väčšiny z týchto pokračujúcich pacientov (82/110 pacientov; 75 %) sa hlásilo užívanie 15 mg ako poslednej dávky, zatiaľ čo 24/110 pacientov (22 %) užívalo 30 mg a 4/110 (4 %) užívali 45 mg. V čase zahájenia ukončenia štúdie (minimálne sledovanie 64 mesiacov a viac ako 3 roky po odporučení prospektívneho zníženia dávky) bolo 99 pacientov s CP-CML ešte stále liečených a 77 (78 %) z nich dostalo 15 mg ako ich poslednú dávku v štúdii. Bezpečnosť V rámci skúšania fázy 2 PACE, 86 pacientov s CP-CML dosiahlo MCyR pri dávke 45 mg, 45 pacientov s CP-CML dosiahlo MCyR po znížení dávky na 30 mg, väčšinou z dôvodu nežiaducich udalostí. Vaskulárne okluzívne udalosti sa vyskytli u 44 z týchto 131 pacientov. Väčšina z týchto udalostí sa vyskytla pri dávke, pri ktorej pacienti dosiahli MCyR; menej udalostí sa vyskytlo po znížení dávky. Tabuľka 11 Prvé vaskulárne okluzívne nežiaduce udalosti u pacientov s CP-CML, ktorí dosiahli MCyR pri dávke 45 mg alebo 30 mg (extrakcia údajov 7. apríla 2014) Aktuálna dávka pri výskyte prvej vaskulárnej okluzívnej udalosti 45 mg 30 mg 15 mg Dosiahnutá MCyR pri 45 mg (N = 86) 19 6 0 Dosiahnutá MCyR pri 30 mg (N = 45) 1 13 5 Medián času do výskytu prvých kardiovaskulárnych, cerebrovaskulárnych a periférnych vaskulárnych arteriálnych okluzívnych udalostí bol 351, 611 a 605 dní, v uvedenom poradí. Pri úprave podľa expozície bol výskyt prvých arteriálnych okluzívnych udalostí najvyšší v prvých dvoch rokoch sledovania a klesal so znižujúcou sa intenzitou dennej dávky (po odporúčaní prospektívneho zníženia dávky). K riziku výskytu arteriálnych oklúzií môžu prispievať aj iné faktory ako je dávka. Účinnosť K dispozícii sú údaje zo skúšania fázy 2 PACE týkajúce sa udržania odpovede (MCyR a MMR) u všetkých pacientov s CP-CML, ktorí podstúpili zníženie dávky z akéhokoľvek dôvodu. V tabuľke 12 sú uvedené tieto údaje pre pacientov, ktorí dosiahli MCyR a MMR pri 45 mg; podobné údaje sú k dispozícii pre pacientov, ktorí dosiahli MCyR a MMR pri 30 mg. Väčšina pacientov, ktorí podstúpili zníženie dávky, si udržala odpoveď (MCyR a MMR) počas trvania aktuálne dostupného sledovania. Časť pacientov nepodstúpila žiadne zníženie dávky na základe individuálneho posúdenia pomeru prínosu a rizika. Tabuľka 12 Udržanie odpovede u pacientov s CP-CML, ktorí dosiahli MCyR alebo MMR pri dávke 45 mg (extrakcia údajov 6. februára 2017) Dosiahnutá MCyR pri 45 mg (N = 86) Dosiahnutá MMR pri 45 mg (N = 63) Početpacientov UdržanáMCyR Početpacientov UdržanáMMR Žiadne zníženie dávky 19 13 (68 %) 18 11 (61 %) Zníženie dávky len na 30 mg 15 13 (87 %) 5 3 (60 %) ≥ 3-mesačné zníženie pri 30 mg 12 10 (83 %) 3 2 (67 %) ≥ 6-mesačné zníženie pri 30 mg 11 9 (82 %) 3 2 (67 %) ≥ 12-mesačné zníženie pri 30 mg 8 7 (88 %) 3 2 (67 %) ≥ 18-mesačné zníženie pri 30 mg 7 6 (86 %) 2 2 (100 %) ≥ 24-mesačné zníženie pri 30 mg 6 6 (100 %) 2 2 (100 %) ≥ 36-mesačné zníženie pri 30 mg 1 1 (100 %) -- -- Akékoľvek zníženie dávky na15 mg 52 51 (98 %) 40 36 (90 %) ≥ 3-mesačné zníženie pri 15 mg 49 49 (100 %) 39 36 (92 %) ≥ 6-mesačné zníženie pri 15 mg 47 47 (100 %) 37 35 (95 %) ≥ 12-mesačné zníženie pri 15 mg 44 44 (100 %) 34 33 (97 %) ≥ 18-mesačné zníženie pri 15 mg 38 38 (100 %) 29 29 (100 %) ≥ 24-mesačné zníženie pri 15 mg 32 32 (100 %) 23 23 (100 %) ≥ 36-mesačné zníženie pri 15 mg 8 8 (100 %) 4 4 (100 %) Antileukemická aktivita Iclusigu sa hodnotila tiež v štúdii fázy 1 so stupňovaním dávky, ktorá zahŕňala 65 pacientov s CML a Ph+ ALL; štúdia je ukončená. Zo 43 pacientov s CP-CML, 31 pacientov s CP-CML dosiahlo MCyR s mediánom dĺžky trvania sledovania 55,5 mesiacov (rozsah: 1,7 až 91,4 mesiacov). V čase hlásenia bolo 25 pacientov s CP-CML v MCyR (medián dĺžky trvania MCyR nebol dosiahnutý). OPTIC otvorené, randomizované skúšanie fázy 2 Bezpečnosť a účinnosť Iclusigu boli hodnotené v skúšaní fázy 2 OPTIC, ktoré bolo skúšaním na optimalizáciu dávky. Vyhovujúci boli pacienti s CP-CML, ktorých ochorenie sa považovalo za rezistentné voči aspoň 2 predchádzajúcim liečbam inhibítormi kinázy alebo ktorí majú mutáciu T315I. Rezistencia v CP-CML počas predchádzajúceho používania inhibítora kinázy bola definovaná ako neschopnosť dosiahnuť buď úplnú hematologickú odpoveď (do 3 mesiacov), malú cytogenetickú odpoveď (do 6 mesiacov) alebo veľkú cytogenetickú odpoveď (do 12 mesiacov) alebo vývoj novej BCR-ABL1 mutácie kinázovej domény alebo evolúcie nového klonu. U pacientov sa pri vstupe do skúšania vyžadovalo > 1 % BCR-ABL1 MS (potvrdené polymerázovou reťazovou reakciou v reálnom čase). Pacienti dostávali jednu z troch začiatočných dávok: 45 mg perorálne jedenkrát denne, 30 mg perorálne jedenkrát denne alebo 15 mg perorálne jedenkrát denne. U pacientov, ktorí dostávali začiatočnú dávku 45 mg alebo 30 mg, bolo povinné zníženie dávky na 15 mg jedenkrát denne pri dosiahnutí ≤ 1 % BCR-ABL1 MS . Primárnym ukazovateľom účinnosti bola molekulová odpoveď zakladajúca sa na dosiahnutí ≤ 1 % BCR-ABL1 MS po 12 mesiacoch. Všetci pacienti dosiahli 12-mesačný časový bod (primárny ukazovateľ) podľa primárnej analýzy pri ukončení zberu údajov. Medián trvania sledovania pre 45 mg kohortu (N = 94) bol 77,9 mesiacov (95 % IS: 72,4; 84,0). Nižšie sú opísané len výsledky účinnosti pre odporúčanú začiatočnú dávku 45 mg. Celkom 282 pacientov dostávalo Iclusig: 94 dostávalo začiatočnú dávku 45 mg, 94 dostávalo začiatočnú dávku 30 mg a 94 dostávalo začiatočnú dávku 15 mg. Východiskové demografické charakteristiky pacientov, ktorí dostávali začiatočnú dávku 45 mg, sú opísané v tabuľke 13. Tabuľka 13 Demografia a charakteristiky ochorenia pre skúšanie OPTIC Charakteristiky pacienta pri zaradení Iclusig45 mg → 15 mg(N = 94) Vek Medián rokov (rozsah) 46 (19 až 81) Pohlavie, n (%) Muži 50 (53 %) Rasa, n (%) Biela 73 (78 %) Ázijská 16 (17 %) Iná/Neznáma 4 (4 %) Čierna alebo Afroamerická 1 (1 %) Výkonnostný stav podľa ECOG, n (%) ECOG 0 alebo 1 93 (99 %) Anamnéza ochorenia Medián času od diagnózy do prvej dávky, roky (rozsah) 5,5 (1 až 21) Rezistentní voči predchádzajúcej liečbe inhibítorom kinázy, n (%) 92 (98 %) Prítomnosť jednej alebo viacerých mutácií kinázovej doményBCR-ABL, n (%) 41 (44 %) Počet predchádzajúcich liečob inhibítorom kinázy, n (%) 1 1 (1 %) 2 43 (46 %) ≥ 3 50 (53 %) Mutácia T315I na začiatku skúšania 25 (27 %) Komorbidity Hypertenzia 29 (31 %) Diabetes 5 (5 %) Hypercholesterolémia 3 (3 %) Ischemické ochorenie srdca v anamnéze 3 (3 %) Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 14. Primárny ukazovateľ sa dosiahol u pacientov, ktorí dostávali začiatočnú dávku 45 mg. Celkovo malo pri zaradení do štúdie 44 % pacientov jednu alebo viac mutácií kinázovej domény BCR-ABL, pričom najčastejšou bola T315I (27 %). Analýza podskupiny zakladajúca sa na východiskovom stave mutácie T315I ukázala podobné miery ≤ 1 % BCR-ABL1 MS po 2 mesiacoch u pacientov s mutáciou T315I a bez nej (pozri tabuľku 14 nižšie). Pri zaradení do štúdie sa nezaznamenali žiadne mutácie u 54 % pacientov, ktorí dostávali začiatočnú dávku 45 mg. Pri mediáne sledovania 6,5 roka u pacientov s CP-CML bol podiel pacientov, u ktorých došlo k premene ich ochorenia na AP-CML alebo BP-CML, 11,7 % a 3,2 %, v uvedenom poradí. Tabuľka 14 Výsledky účinnosti u pacientov s CP-CML, ktorí dostávali začiatočnú dávku Iclusigu 45 mg v skúšaní fázy 2 OPTIC Iclusig45 mg → 15 mg (N = 93) (a) Molekulová odpoveď po 12 mesiacoch (b) Celková miera ≤ 1 % BCR-ABL1 % (n/N) 44 % (41/93) (98,3 % IS) (c) (32 %; 57 %) Pacienti s mutáciou T315I % (n/N) 44 % (11/25) (95 % IS) (24 %; 65 %) Pacienti bez mutácie T315I % (n/N) 44 % (29/66) (d) (95 % IS) (32 %; 57 %) Cytogenetická odpoveď po 12 mesiacoch Veľká (MCyR) (e) % (n/N) 48 % (44/91) (f) (95 % IS) (38 %;59 %) Pacienti s mutáciou T315I % (n/N) 52 % (13/25) (95 % IS) (31 %; 72 %) Pacienti bez mutácie T315I % (n/N) 46 % (30/65) (g) (95 % IS) (34 %; 59 %) (a) ITT populácia (N = 93) definovaná ako pacienti, ktorí mali transkripty b2a2/b3a2 BCR ABL1. (b) Primárnym ukazovateľom bola miera ≤ 1 % BCR-ABL1MS po 12 mesiacoch. Definovaná ako ≤ 1 % pomer transkriptov BCR ABL ku ABL na medzinárodnej stupnici (MS) (t.j. ≤ 1 % BCR-ABLMS; pacienti musia mať b2a2/b3a2 (p210) transkript), v periférnej krvi meraný kvantitatívnou polymerázovou reťazovou reakciou s reverznou transkriptázou (qRT PCR). (c) 98,3 % IS sa vypočíta použitím presnej binominálnej (Clopperovej-Pearsonovej) metódy. (d) Z 93 pacientov sa u dvoch pacientov nevyhodnotili mutácie na začiatku skúšania a boli vylúčení z analýzy odpovede podľa mutácie. (e) Sekundárnym ukazovateľom bola MCyR po 12 mesiacoch, ktorá je kombináciou úplnej (žiadne detekovateľné Ph+ bunky) a čiastočnej (1 % až 35 % Ph+ buniek v aspoň 20 metafázach) cytogenetickej odpovede. (f) Analýza sa zakladá na ITT cytogenetickej populácii (N = 91) definovanej ako pacienti, u ktorých sa vykonalo cytogenetické hodnotenie na začiatku skúšania s aspoň 20 skúmanými metafázami. Jeden pacient, ktorý mal úplnú cytogenetickú odpoveď na začiatku, bol z analýzy vylúčený. (g) Z 91 pacientov sa u jedného pacienta nevyhodnotili mutácie na začiatku skúšania a bol vylúčený z analýzy odpovede podľa mutácie. Sekundárne ukazovatele účinnosti zahŕňali úplnú cytogenetickú odpoveď (CCyR) po 12 mesiacoch, veľkú molekulovú odpoveď (MMR) po 12 a 24 mesiacoch, úplnú hematologickú odpoveď po 3 mesiacoch, čas do odpovede, trvanie odpovede, udržanie odpovede, prežívanie bez progresie (PFS) a celkové prežívanie (OS). Dodatočné hodnotenie zahŕňalo miery molekulovej odpovede pri každej návšteve pacienta v 3-mesačných intervaloch po dobu 36 mesiacov na základe dosiahnutia ≤ 1 % BCR-ABL1 MS . Po 12 mesiacoch dosiahlo 34 % (31/91) a 17 % (16/93) pacientov CCyR a MMR, v uvedenom poradí. Po 24 mesiacoch dosiahlo 34 % (32/93) pacientov MMR. Medián trvania MMR ešte nebol dosiahnutý. Medián trvania liečby ponatinibom bol 31 mesiacov. Zo 45 pacientov, ktorým bola znížená dávka zo 45 mg na 15 mg po dosiahnutí ≤ 1 % BCR-ABL1 MS , si 25 pacientov (55,6 %) udržalo odpoveď pri zníženej dávke po dobu najmenej jedného roka. Z týchto 25 pacientov si 16 pacientov (64 %) udržalo odpoveď pri 15 mg dlhšie ako 60 mesiacov. Medián trvania odpovede (MR2) nebol dosiahnutý. Pravdepodobnosť udržania MR2 po 60 mesiacoch bola 68,8 % (95 % IS, 53,9; 79,8). Miery molekulovej odpovede (≤ 1 % BCR-ABL MS ) po 60 mesiacoch boli 64,0 % (95 % IS 42,5; 82,0) u pacientov s mutáciou T315I a 59,1 % (95 % IS, 46,3; 71,0) u pacientov bez mutácie T315I. Miery molekulovej odpovede (≤ 1 % BCR-ABL1 MS ) po 12 mesiacoch boli nižšie u pacientov, ktorí dostali liečbu ≤ 2 predchádzajúcimi TKI v porovnaní s pacientmi, ktorí dostali liečbu ≥ 3 predchádzajúcimi TKI (40 % oproti 48 %), v uvedenom poradí. Pacienti s novodiagnostikovanou Ph+ ALL Skúšanie PhALLCON Účinnosť liečby Iclusigom v kombinácii s chemoterapiou so zníženou intenzitou, po ktorej nasledovala liečba Iclusigom ako samotnou látkou, sa hodnotila v skúšaní PhALLCON, randomizovanom, aktívne kontrolovanom, multicentrickom, otvorenom skúšaní. Vyhovujúci boli pacienti, ktorí mali novodiagnostikovanú Ph+ALL. Randomizácia bola stratifikovaná podľa veku v čase indukčnej liečby (18 až < 45 rokov, ≥ 45 až < 60 rokov a ≥ 60 rokov). Pacienti boli randomizovaní (2:1) buď na liečbu Iclusigom 30 mg perorálne, jedenkrát denne alebo imatinibom 600 mg perorálne, jedenkrát denne v kombinácii s 20 cyklami režimu chemoterapie, po ktorej nasledovala liečba Iclusigom alebo imatinibom v monoterapii. Dávka Iclusigu sa po dokončení indukčnej fázy a dosiahnutí MRD-negatívnej kompletnej odpovede (Complete Response, CR) znížila na 15 mg jedenkrát denne. Ak u pacienta došlo k strate negativity MRD kedykoľvek po znížení dávky na základe odpovede na 15 mg, bolo povolené opätovné zvýšenie dávky na 30 mg jedenkrát denne. Len pacienti, ktorí dosiahli CR alebo nekompletnú remisiu (incomplete Complete Remission, CRi) s negativitou MRD na konci indukčnej fázy mohli pokračovať v skúšanej liečbe podľa uváženia skúšajúceho. Fázy štúdie a režimy Indukčná fáza: pacienti dostali tri 28-dňové cykly Iclusigu začínajúc dávkou 30 mg perorálne, jedenkrát denne alebo imatinibu začínajúc dávkou 600 mg perorálne, jedenkrát denne, podávaných od 1. dňa do 28. dňa 1. až 3. cyklu liečebného režimu v kombinácii s : vinkristínom: 1,4 mg/m 2 , i.v. 1. a 14. deň, maximálne 2 mg a dexametazónom: pacienti vo veku < 60 rokov dostávali 40 mg, perorálne, 1. až 4. deň a 11. až 14. deň. Pacienti vo veku ≥ 60 rokov: 20 mg, perorálne, 1. až 4. deň a 11. až 14. deň. Konsolidačná fáza (striedanie metotrexátu a cytarabínu): pacienti dostali šesť 28-dňových cyklov Iclusigu začínajúc poslednou dávkou indukčnej fázy, čo bola upravená dávka na základe MRD-negatívnych výsledkov CR alebo imatinibu začínajúc poslednou dávkou indukčnej fázy, podávaného od 1. do 28. dňa 4. až 9. cyklu liečebného režimu v kombinácii s: metotrexátom: pacienti vo veku < 60 rokov dostali 1 000 mg/m 2 , i.v., 1. deň, ako 24-hodinovú infúziu. Pacienti vo veku ≥ 60 rokov dostali 250 mg/m 2 , i.v., 1. deň, ako 24-hodinovú infúziu. Záchranná liečba: kyselina listová. 4., 6. a 8. cyklus štúdie. cytarabínom: pacienti vo veku < 60 rokov dostávali 1 000 mg/m 2 každých 12 hodín, i.v. 1., 3. a 5. deň, ako 2-hodinovú infúziu. Pacienti vo veku ≥ 60 rokov dostávali 250 mg/m 2 každých 12 hodín, i.v. 1., 3. a 5. deň, ako 2-hodinovú infúziu. 5., 7. a 9. cyklus štúdie. Udržiavacia fáza: pacienti dostali jedenásť 28-dňových cyklov Iclusigu začínajúc poslednou dávkou konsolidačnej fázy, čo bola upravená dávka na základe MRD-negatívnych výsledkov CR alebo imatinibu začínajúc poslednou dávkou konsolidačnej fázy, podávaného od 1. do 28. dňa 10. až 20. cyklu liečebného režimu v kombinácii s : vinkristínom: 1,4 mg/m 2 , i.v., podávaným injekčne počas 1 minúty 1. deň každého cyklu udržiavacej fázy, 1 injekcia/mesiac, maximálne 2 mg a prednizónom: pacienti vo veku < 60 rokov: 200 mg/d, perorálne, 1. až 5. deň. Pacienti vo veku ≥ 60 až 69 rokov: 100 mg/d, perorálne, 1. až 5. deň. Pacienti vo veku ≥ 70 rokov: 50 mg/d, perorálne, 1. až 5. deň. Po 20 cykloch Iclusigu alebo imatinibu v kombinácii s chemoterapiou pokračovali pacienti v liečbe Iclusigom (21 %) alebo imatinibom (9 %) ako liečba samotnou látkou až po relaps z kompletnej remisie (CR), progresiu ochorenia (Progressive Disease, PD), pokračovanie na HSCT, pokračovanie alternatívnou liečbou alebo neakceptovateľnú toxicitu. Východiskové demografické charakteristiky randomizovanej populácie sú opísané v tabuľke 15. Tabuľka 15 Demografia a charakteristiky ochorenia pre skúšanie PhALLCON Charakteristiky pacienta pri zaradení Iclusig30 mg → 15 mgs chemoterapiou (N = 164) Imatinib 600 mgs chemoterapiou (N = 81) Vek (roky) Medián, roky (rozsah) 54 (19 až 82) 52 (19 až 75) Veková kategória (a) , n (%) 18 až < 45 rokov 58 (35 %) 29 (36 %) 45 až < 60 rokov 45 (27 %) 22 (27 %) ≥ 60 rokov 61 (37 %) 30 (37 %) Pohlavie, n (%) Ženy 90 (55 %) 43 (53 %) Rasa, n (%) Biela 104 (63 %) 62 (77 %) Nehlásila sa 28 (17 %) 2 (3 %) Ázijská 20 (12 %) 11 (14 %) Čierna alebo Afroamerická 9 (5 %) 4 (5 %) Výkonnostný stav podľa ECOG, n (%) 0 72 (44 %) 33 (41 %) 1 85 (52 %) 43 (53 %) 2 7 (4 %) 5 (6 %) Ochorenie v anamnéze Prítomnosť BCR-ABL1 dominantnýchvariantov p190 alebo p210, n (%) 154 (94 %) 78 (96 %) Bez extramedulárneho ochorenia n (%) 154 (94 %) 78 (96 %) Medián, počet leukocytov (b) (rozsah) 4,37 (0,4 až 197) 3,21 (0,2 až 81) Medián, leukemické blasty kostnej drene (%) 80 % 75 % Komorbidity, n (%) Hypertenzia 58 (35 %) 30 (37 %) Diabetes 39 (24 %) 24 (30 %) Dyslipidémia 29 (18 %) 23 (28 %) (a) Randomizácia bola stratifikovaná podľa veku (18 až < 45 rokov; ≥ 45 až < 60 rokov a ≥ 60 rokov) (b) Počet leukocytov na základe 10^9/l Hlavným ukazovateľom účinnosti bola MRD-negatívna CR na konci indukčnej fázy. Negativita MRD bola definovaná ako ≤ 0,01 % BCR-ABL1, podľa stanovenia testami centrálneho laboratória. Stav CR bol definovaný ako < 5 % blastov v kostnej dreni a žiadne extramedulárne ochorenie s hematologickým zotavením počas aspoň 4 týždňov, podľa hodnotenia skúšajúceho. Populácia pacientov na analýzu MRD-negatívnej CR a molekulovej odpovede zahŕňala 232 randomizovaných pacientov, ktorí mali východiskový dominantný variant BCR-ABL1 p190 alebo p210, podľa stanovenia testami centrálneho laboratória (154 pacientov v skupine s Iclusigom a 78 v skupine s imatinibom). Kľúčový sekundárny ukazovateľ účinnosti prežívania bez výskytu udalosti (Event-Free Survival, EFS) bol definovaný ako čas od randomizácie po prvý výskyt ktorejkoľvek z nasledovných udalostí: nedosiahnutie CR do konca indukčnej fázy, relaps z CR alebo úmrtie z akejkoľvek príčiny. Populácia pacientov na hodnotenie EFS sa zakladala na 245 randomizovaných pacientoch v populácii ITT, so 164 randomizovanými pacientmi v skupine s Iclusigom (vrátane 1 pacienta, ktorý zomrel na ochorenie COVID pred prvou dávkou) a 81 randomizovanými pacientmi v skupine s imatinibom, ak nie je špecifikované inak. Celková miera HSCT bola 34 % (56/164) v skupine s Iclusigom oproti 48 % (39/81) v skupine s imatinibom. Medián dĺžky sledovania celkového prežívania bol 20,43 mesiacov (95 % IS: 18,39; 23,93) v skupine s Iclusigom a 18,14 mesiacov (95 % IS: 13,86; 24,25) v skupine s imatinibom. Štúdia preukázala štatisticky významne vyššiu mieru MRD-negatívnej CR na konci indukčnej fázy u pacientov randomizovaných do skupiny s Iclusigom v porovnaní so skupinou s imatinibom. V časovom bode ukončenia zberu údajov neboli výsledky kľúčového sekundárneho ukazovateľa účinnosti EFS finálne, s 33,5 % udalostí požadovaných pre finálnu analýzu (34/164 udalostí v skupine s Iclusigom a 24/81 udalostí v skupine s imatinibom). Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 16. Tabuľka 16 Výsledky účinnosti u pacientov s Ph+ ALL v skúšaní PhALLCON (a) Iclusig30 mg → 15 mg s chemoteraipou (N = 154) Imatinib 600 mgs chemoterapiou (N = 78) MRD-negatívna CR (b) na konci indukčnej fázy Dosiahnutá na konci indukčnej fázy %(n/N) 34,4 % (53/154) 16,7 % (13/78) Rozdiel rizík (95 % IS) (c) 0,18 (0,06; 0,29) Hodnota p (d) 0,0021 Relatívne riziko (95 % IS) (e) 2,06 (1,19; 3,56) MRD: minimálne reziduálne ochorenie (Minimal Residual Disease), CR: kompletná odpoveď (Complete Response), MR: molekulová odpoveď (Molecular Response), BCR-ABL1: Breakpoint Cluster Region-Abelson. (a) Na základe 232 randomizovaných pacientov, ktorí mali dominantný variant BCR-ABL1 p190 alebo p210, stanovený testami centrálneho laboratória vo východiskovom stave. (b) Miera MRD-negatívnej CR je definovaná ako podiel pacientov, ktorí dosiahli MRD-negatívnu CR (≤ 0,01 % BCR-ABL1/ABL1 alebo nedetekovateľné transkripty BCR-ABL1 v cDNA s ≥ 10 000 ABL1 transkriptmi a splnili kritériá CR). (c) Rozdiel a 95 % IS: upravené riziko ICLUSIGU – upravené riziko imatinibu, a jeho 95 % IS. (d) Hodnota p sa zakladá na Cochranovom-Mantelovom-Haenszelovom (CMH) chí-kvadrátovom teste, so stratifikáciou podľa vrstiev randomizácie (vek): 18 až < 45 rokov, ≥ 45 až < 60 rokov a ≥ 60 rokov. (e) Upravené relatívne riziko a jeho 95 % IS na základe metódy CMH, ako je definované v poznámke [d]. Elektrofyziológia srdca Potenciál Iclusigu predĺžiť QT interval sa hodnotil u 39 pacientov s leukémiou, ktorí dostávali 30 mg, 45 mg alebo 60 mg Iclusigu jedenkrát denne. Zaznamenali sa sériové EKG záznamy v troch opakovaniach na začiatku a v rovnovážnom stave, aby sa vyhodnotil účinok ponatinibu na QT interval. V štúdii sa nezistili žiadne klinicky významné zmeny priemernej hodnoty QTc intervalu (t.j. > 20 ms) v porovnaní s východiskovou hodnotou. Okrem toho, farmakokineticko-farmakodynamické modely nepreukazujú žiadny vzťah medzi expozíciou a účinkom. Odhadovaná priemerná zmena QTcF je -6,4 ms (horná hranica intervalu spoľahlivosti -0,9 ms) pri Cmax v skupine s dávkou 60 mg. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Iclusigom u detí od narodenia do veku menej ako 1 rok v liečbe CML a Ph+ ALL. Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Iclusigom u pediatrických pacientov vo veku od 1 roku do veku menej ako 18 rokov v liečbe CML a Ph+ ALL (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).