Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá respiračného systému, ATC kód: R07AX33 Mechanizmus účinku VNZ a TEZ sú korektory CFTR, ktoré sa viažu na rôzne miesta proteínu CFTR a majú aditívny účinok na uľahčenie bunkového spracovania a prenosu vybraných mutovaných foriem CFTR (vrátane F508del-CFTR), čím sa zvyšuje množstvo proteínu CFTR dopraveného na povrch bunky, v porovnaní s ktoroukoľvek molekulou samostatne.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ D-IVA potencuje pravdepodobnosť otvárania kanálov (gating) proteínu CFTR na povrchu bunky. Kombinovaným účinkom VNZ, TEZ a D-IVA sa zvyšuje množstvo a zlepšuje funkcia CFTR na povrchu bunky. To vedie k zvýšeniu aktivity CFTR meranej transportom chloridov sprostredkovaným CFTR in vitro a množstvom chloridov v pote (sweat chloride, SwCl) u ľudí s CF. Test transportu chloridov pre CFTR v bunkách štítnej žľazy potkana (Fischer Rat Thyroid, FRT) exprimujúcich mutantný CFTR Odpoveď mutantného proteínu CFTR na D-IVA/TEZ/VNZ z hľadiska transportu chloridov sa stanovila v elektrofyziologických štúdiách v Ussingovej komore s použitím panelu bunkových línií FRT transfekovaných jednotlivými mutáciami CFTR. D-IVA/TEZ/VNZ zvýšili transport chloridov v bunkách FRT exprimujúcich vybrané mutácie CFTR. Prahová hodnota in vitro odpovede CFTR z hľadiska transportu chloridov sa určila ako čistý nárast aspoň o 10 % normálu oproti východiskovej hodnote, pretože predpovedá alebo sa odôvodnene očakáva, že predpovedá klinickú odpoveď. Pri jednotlivých mutáciách veľkosť čistej zmeny transportu chloridov sprostredkovaného CFTR in vitro oproti východiskovej hodnote nekoreluje s veľkosťou klinickej odpovede. V prípade CF prítomnosť jednej mutácie CFTR citlivej na D-IVA/TEZ/VNZ na základe údajov in vitro v bunkách FRT pravdepodobne povedie ku klinickej odpovedi. V tabuľke 4 sú uvedené mutácie CFTR zahrnuté do indikácie na liečbu Alyftrekom. Výskyt mutácií CFTR uvedených v tejto tabuľke sa nemá používať namiesto diagnostikovania cystickej fibrózy ani ako jediný určujúci faktor na účely predpísania liečby. Tabuľka 4: Mutácie génu CFTR identifikované ako citlivé na D-IVA/TEZ/VNZ na základeklinických a/alebo in vitro údajov 1140-1151dup E116Q H147del N1088D S1118F S1159F ⁎ S1159P # S1188L S1251N ⁎ S1255P S13F S13P S158N S182R S18I S18N S308P S341P S364P S434P S492F S50PS519G S531P 1461insGAT E1221V H147P N1195T 1507_1515del9 E1228K H199Q N1303I 2055del9 E1409K H199R N1303K ¶ 2183A→G E1433K H199Y N186K 2789+5G→A † E193K # H609L N187K 2851A/G E217G H609R N396Y 293A→G E264V H620P N418S 3007del6 E282D H620Q N900K 3131del15 E292K H939R # P1013H 3132T→G3141del9 E384KE403D # H939R;H949L‡ P1013LP1021L 3143del9 E474K H954P P1021T 314del9 E527G I1023R P111L 3195del6 E56K # I105N P1372T 3199del6 E588V # I1139V # P140S 3272-26A→G † E60K # I1203V P205S # 3331del6 E822K # I1234L P439S 3410T→C E831X † I1234Vdel6a P499A 3523A→G E92K # a P574H 3601A→C F1016S # I125T P5L # S549I S549N ⁎ S549R ⁎ S557F S589I S589N # S624R S686Y S737F # S821G S898R S912L # S912L;G1244 V ‡ S912T S945L ⁎ S955P S977F # S977F;R1438 W ‡ T1036N # T1057R T1086A T1086I T1246I T1299I T1299K T164P T338I # T351I T351ST351S;R851L‡T388M T465I T465N T501A T582S T604I T908N T990I V1008D V1010D V1153E # V11I V1240G # V1293G # V1293I V1415F V201M # V232A V232D # V317A V322M V392GV456A V456F 3761T→G F1052V # I1269N # P67L # 3791C/T F1074L # I1366N # P750L 3849+10kbC→T † F1078S I1366T P798S 3850G→A F1099L # I1398S P988R 3978G→C F1107L I148L P99L 4193T→G F191V # I148N Q1012P 546insCTA # 548insTAC F200IF311del # I148T;H609R‡ Q1100PQ1209P 711+3A→G † F311L # I175V # Q1291H A1006E # F312del I331N Q1291R # A1025D F433L I336K ⁎ Q1313K A1067P F508C;S1251N ‡ # I336L Q1352H A1067T # F508del ⁎ I444S Q151K A1067V F508del;R1438W ‡ I497S Q179K A107G F575Y # I502T ⁎ Q237E # A1081V F587I I506L Q237H # A1087P F587L I506T Q237P A120T # F693L(TTG) I506V Q30P A1319E F87L I506V;D116 Q359K/T360K ‡ A1374D F932S 8G ‡ Q359R # A141D G1047D I521S Q372H A1466S G1047R I530N Q452P A155P G1061R I556V Q493L A234D # G1069R # I586V Q493R A234V G1123R I601F # Q552P A238V G1173S I601T Q98P A309D G1237V I618N Q98R # A349V # A357T G1244E ⁎ G1244R I618T # I86M R1048GR1066C A455E ⁎ G1247R I980K # R1066G A455V G1249E K1060T # R1066H ⁎ A457T G1249R # K162E R1066L A462P G1265V K464E R1066M A46D G126D # K464N R1070P A534E G1298V K522E R1070Q # A554E # G1349D # K522Q R1070W # A559T G149R K951E R1162Q A559V G149R;G576A;R66 L1011S R117C A561EA566D 8C ‡ G178E # L102R L102R;F101 R117C;G576A;R668C‡ A613T G178R # 6S ‡ R117G # A62P G194R # L1065P R117H A72D G194V # L1065R R117L # A872E G213E L1077P ⁎ R117L;L997F ‡ c.1367_1369dupTT G213E;R668C ‡ L1227S R117P # G G213V L1324P # R1239S C225R G226R L1335P # R1283G C491R G239R L137P R1283M # C590Y G253R L137R R1283S # C866Y G27E L1388P R1438W D110E # G27R L1480P # R248K D110H # G314E # L159S R258G # D110N G314R L15P # R297Q D1152A G424S L15P;L1253 R31L # D1152H ⁎ G437D F‡ R334L # D1270N # G451V L165S R334Q # D1270Y D1312G D1377H D1445N D192G # D192N D373N D426N D443Y # D443Y;G576A;R66 8C ‡ #D513G D529G D565G D567N D572N D579G # D58H D58V D614G # D651H D651N D806G D924N # D979A D979V # D985H D985Y D993A D993G D993Y E1104K E1104V E1126K E116K # G461R G461V G463V G480C G480D G480S G500D G545R G551A G551D ⁎ G551R G551S # G576A;R668C ‡ # G576A;S1359Y ‡ G622D # G622V G628A G628R G85E ⁎ G85V G91R G930E G970D # G970S G970V H1054D ⁎ H1079P H1085P H1085R H1375N H1375P # H139L H139R H146R L167R L206W ⁎ L210P L293P L327P L32P L333F L333H L346P # L441P L453S L467F L558F L594P L610S L619S L633P L636P L88S L927P L967F;L1096R ‡ L973F M1101K ⁎ M1101R M1137R M1137V M1210K M150K M150R M152L M152V # M265R # M348K M394L M469V M498I M952I # M952T # M961L R347H # R347L # R347P ⁎ R352Q ⁎ R352W # R516G R516S R553Q # R555G R560S R560T R600S R709Q R74Q # R74Q;R297Q ‡ R74Q;V201M;D1270N ‡ R74W # R74W;D1270N ‡# R74W;R1070W;D12 70N ‡ R74W;S945L ‡ R74W;V201M ‡# R74W;V201M;D127 0N ‡# R74W;V201M;L997 F ‡ R751L # R75LR75Q;L1065P ‡ R75Q;N1088D ‡ R75Q;S549N ‡ R792G # R792Q R810G R851L R933G # S1045Y S108F V520F V520I V562I;A1006E‡V562L V591A V603F V920L V920M V93D W1098C ⁎ W1282G W1282R ⁎ W202C W361R W496R Y1014C # Y1032C # Y1032N Y1073C Y1092H Y109C Y109H Y109N # Y122C Y1381H Y161C Y161D Y161S # Y301C Y517C Y563N ⁎ Y569C Y89C Y913C Y913S Y919C * Existujú ľudia s CF, ktorí sú nositeľmi dvoch zriedkavých mutácií CFTR iných ako F508del, ktoré nie sú uvedené v tabuľke 4. Pokiaľ nie sú nositeľmi dvoch mutácií triedy I (nulových) (mutácie,o ktorých je známe, že neprodukujú proteín CFTR) (pozri časť 4.1 ), môžu reagovať na liečbu.V týchto prípadoch sa môže zvážiť použitie Alyftreku, ak lekár usúdi, že možné prínosy prevážia nad možnými rizikami, a to pod dôsledným lekárskym dohľadom.Individuálna diagnóza CF má byť založená na diagnostických usmerneniach a klinickom posúdení, pretože u pacientov, ktorí sú nositeľmi rovnakého genotypu, existuje značná variabilita fenotypu.⁎ Mutácie podložené klinickými údajmi. † Nekanonické zostrihové (splice) mutácie, pri ktorých sa účinnosť extrapoluje z klinických údajov z iných modulátorov CFTR, pretože tieto mutácie nie je možné podrobiť testu FRT. ‡ Komplexné/zložené mutácie, pri ktorých má jedna alela génu CFTR viacero mutácií. Tieto existujú nezávisle od prítomnosti mutácií na druhej alele.¶ N1303K je extrapolovaný z klinických údajov z IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA a podporený údajmi z testu ľudského bronchiálneho epitelu (HBE). # Mutácie extrapolované na základe testu FRT s TEZ/IVA alebo IVA v monoterapii, v ktorom pozitívna reakcia naznačuje klinickú odpoveď. Neanotované mutácie sú zahrnuté na základe testu FRT s kombináciou D-IVA/TEZ/VNZ, v ktorom pozitívna reakcia naznačuje klinickú odpoveď. Farmakodynamické účinky Účinky na chloridy v pote V štúdii 121-102 (ľudia s CF heterozygotní pre mutáciu F508del a mutáciu CFTR, ktorá predikuje buď žiadnu tvorbu proteínu CFTR, alebo tvorbu proteínu CFTR, ktorý nebude transportovať chloridy a nebude reagovať na iné modulátory CFTR (IVA a TEZ/IVA) in vitro, bol rozdiel v liečbe D-IVA/TEZ/VNZ v porovnaní s IVA/TEZ/ELX pre priemernú absolútnu zmenu SwCl od východiskovej hodnoty do 24. týždňa -8,4 mmol/l (95 % IS: -10,5; -6,3; p < 0,0001). V štúdii 121-103 (ľudia s CF homozygotní pre mutáciu F508del, heterozygotní pre mutáciu F508del a buď s gatingom, alebo mutáciou reziduálnej funkcie, alebo aspoň jednou mutáciou citlivou na IVA/TEZ/ELX bez mutácie F508del) bol rozdiel v liečbe D-IVA/TEZ/VNZ v porovnaní s IVA/TEZ/ELX pre priemernú absolútnu zmenu SwCl od východiskovej hodnoty do 24. týždňa -2,8 mmol/l (95 % IS: -4,7; -0,9; p = 0,0034). V štúdii 121-105 v kohorte B1 (ľudia s CF vo veku 6 až menej ako 12 rokov s aspoň jednou mutáciou, ktorá je citlivá na IVA/TEZ/ELX) bola priemerná absolútna zmena SwCl od východiskovej hodnoty do 24. týždňa -8,6 mmol/l (95 % IS: -11,0; -6,3). Kardiovaskulárne účinky Účinok na QT interval Pri expozíciách zodpovedajúcich až 6-násobku expozícií pozorovaných pri maximálnej odporúčanej dávke VNZ a pri dávkach zodpovedajúcich až 3-násobku maximálnych odporúčaných dávok TEZ a D-IVA sa interval QT/QTc u zdravých osôb nepredĺžil v žiadnom klinicky významnom rozsahu. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť D-IVA/TEZ/VNZ u ľudí s CF vo veku 12 rokov a starších sa hodnotila v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách kontrolovaných IVA/TEZ/ELX fázy 3 (štúdie 121-102 a 121-103). Farmakokinetický profil, bezpečnosť a účinnosť D-IVA/TEZ/VNZ u ľudí s CF vo veku 6 až menej ako 12 rokov sú podporené dôkazmi zo štúdií D-IVA/TEZ/VNZ u ľudí s CF vo veku 12 rokov a starších (štúdie 121-102 a 121-103) a ďalšími údajmi z otvorenej štúdie fázy 3 (štúdia 121-105, kohorta B1). Štúdie 121-102 a 121-103 Štúdia 121-102 bola 52-týždňová, randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia kontrolovaná IVA/TEZ/ELX u ľudí s CF heterozygotných pre F508del a mutáciu CFTR, ktorá predikuje buď žiadnu tvorbu proteínu CFTR, alebo tvorbu proteínu CFTR, ktorý nebude transportovať chloridy a nebude reagovať na iné modulátory CFTR (IVA a TEZ/IVA) in vitro. Celkovo 398 ľudí s CF vo veku 12 rokov a starších bolo liečených IVA/TEZ/ELX počas 4-týždňového nábehového obdobia a potom boli randomizovaní na liečbu D-IVA/TEZ/VNZ alebo IVA/TEZ/ELX počas 52-týždňového obdobia liečby. Priemerný vek bol 30,8 roka (rozmedzie: 12,2 roka až 71,6 roka; 14,3 % vo veku do 18 rokov), 41 % bolo žien a 59 % mužov. Po 4-týždňovom nábehu bola priemerná hodnota ppFEV 1 na začiatku 67,1 percentuálneho bodu (rozmedzie: 28,0 až 108,6), priemerné skóre CFQ-R RD na začiatku bolo 84,4 (rozmedzie: 22,2 až 100) a priemerná hodnota SwCl na začiatku bola 53,9 mmol/l (rozmedzie: 10,0 mmol/l až 113,5 mmol/l). Štúdia 121-103 bola 52-týždňová, randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia kontrolovaná IVA/TEZ/ELX u ľudí s CF, ktorí mali jeden z nasledujúcich genotypov: homozygotní pre mutáciu F508del, heterozygotní pre mutáciu F508del a buď s gatingom, alebo mutáciou reziduálnej funkcie, alebo aspoň jednou mutáciou citlivou na IVA/TEZ/ELX bez mutácie F508del. Celkovo 573 ľudí s CF vo veku 12 rokov a starších bolo liečených IVA/TEZ/ELX počas 4-týždňového nábehového obdobia a potom boli randomizovaní na liečbu D-IVA/TEZ/VNZ alebo IVA/TEZ/ELX počas 52-týždňového obdobia liečby. Priemerný vek bol 33,7 roka (rozmedzie: 12,2 roka až 71,2 roka; 13,8 % vo veku do 18 rokov) a 48,9 % bolo žien a 51,1 % mužov. Po 4-týždňovom nábehu bola priemerná hodnota ppFEV 1 na začiatku 66,8 percentuálneho bodu (rozmedzie: 36,4 až 112,5), priemerné skóre CFQ-R RD na začiatku bolo 85,7 (rozmedzie: 27,8 až 100) a priemerná hodnota SwCl na začiatku bola 42,8 mmol/l (rozmedzie: 10,0 mmol/l; 113,3 mmol/l). V oboch štúdiách sa ako primárny koncový ukazovateľ hodnotila non-inferiorita v priemernej absolútnej zmene ppFEV 1 od východiskovej hodnoty do 24. týždňa. V rámci kľúčového sekundárneho koncového ukazovateľa sa hodnotila superiorita v priemernej absolútnej zmene SwCl od východiskovej hodnoty do 24. týždňa. Súhrn kľúčových výsledkov účinnosti pre štúdie 121-102 a 121-103 sú uvedené v tabuľke 5. Tabuľka 5: Analýzy účinnosti zo štúdie 121-102 a štúdie 121-103 Analýza* Štatistika Štúdia 121-102 Štúdia 121-103 D-IVA/TEZ/ VNZN = 196 IVA/TEZ/ELX N = 202 D-IVA/TEZ/ VNZN = 284 IVA/TEZ/ELX N = 289 Primárna Východisková hodnota ppFEV 1 (percentuálne body) Priemer (SD) 67,0 (15,3) 67,2 (14,6) 67,2 (14,6) 66,4 (14,9) Absolútna zmena ppFEV 1 od východiskovej hodnoty do24. týždňa (percentuálnebody) n 187 193 268 276 Priemer LS (SE) 0,5 (0,3) 0,3 (0,3) 0,2 (0,3) 0,0 (0,2) Rozdiel priemeru LS, 95 % IS 0,2 (-0,7; 1,1) 0,2 (-0,5; 0,9) Hodnota p (1-stranná)pre non-inferioritu † < 0,0001 < 0,0001 Kľúčová sekundárna Východiskováhodnota SwCl (mmol/l) Priemer (SD) 53,6 (17,0) 54,3 (18,2) 43,4 (18,5) 42,1 (17,9) Absolútna zmena SwCl od východiskovej hodnoty do24. týždňa (mmol/l) n 185 194 270 276 Priemer LS (SE) -7,5 (0,8) 0,9 (0,8) -5,1 (0,7) -2,3 (0,7) Rozdiel priemeru LS, 95 % IS -8,4 (-10,5; -6,3) -2,8 (-4,7; -0,9) Hodnota p (2-stranná) < 0,0001 0,0034 Tabuľka 5: Analýzy účinnosti zo štúdie 121-102 a štúdie 121-103 Analýza* Štatistika Štúdia 121-102 Štúdia 121-103 D-IVA/TEZ/ VNZN = 196 IVA/TEZ/ELX N = 202 D-IVA/TEZ/ VNZN = 284 IVA/TEZ/ELX N = 289 Ďalšia sekundárna § Počet pľúcnych exacerbácií do52. týždňa Počet udalostí 67 90 86 79 Miera udalostí za rok 0,32 0,42 0,29 0,26 Rozdiel miery, 95 %IS -0,10 (-0,24; 0,04) 0,03 (-0,07; 0,13) Absolútna zmena skóre CFQ-R RD od východiskovej hodnoty do24. týždňa (body) n 186 192 268 270 Priemer LS (SE) 0,5 (1,1) -1,7 (1,0) -1,2 (0,8) -1,2 (0,8) Rozdiel priemeru LS, 95 % IS 2,3 (-0,6; 5,2) -0,1 (-2,3; 2,1) ppFEV1: úsilný expiračný objem v prvej sekunde vyjadrený v percentách predpokladanej hodnoty; IS: interval spoľahlivosti; SD: smerodajná odchýlka (standard deviation); SE: štandardná chyba (standard error); CFQ-R RD: revidovaný dotazník cystickej fibrózy (respiračná doména) (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (respiratory domain)); SwCl: chloridy v pote (sweat chloride) Poznámka: Analýzy boli založené na celom analyzovanom súbore (full analysis set, FAS). FAS bol definovaný ako všetci randomizovaní účastníci, ktorí sú nositeľmi určenej mutácie alely CFTR a dostali aspoň 1 dávku skúšanej liečby.* Na stanovenie východiskovej hodnoty na začiatku liečby sa vykonalo 4-týždňové nábehové obdobie s liečbou IVA/TEZ/ELX.† Predbežne stanovená hranica non-inferiority bola -3,0 percentuálneho bodu.§ Nekontroluje sa multiplicita. V štúdiách 121-102 a 121-103 sa priemerná absolútna zmena ppFEV 1 a absolútna zmena hodnoty chloridov v pote od východiskovej hodnoty do 24. týždňa udržali až do 52. týždňa. Štúdia 121-105 Štúdia 121-105 bola otvorená štúdia u ľudí s CF s aspoň jednou mutáciou citlivou na IVA/TEZ/ELX. V kohorte B1 sa hodnotili bezpečnosť, znášanlivosť a účinnosť D-IVA/TEZ/VNZ u celkovo 78 ľudí s CF vo veku od 6 do menej ako 12 rokov (priemerný vek 9,1 roka (rozmedzie: 6,2 roka až 12,0 roka), 43,6 % žien, 56,4 % mužov) počas 24-týždňovej liečby. V kohorte B1 všetci účastníci na začiatku užívali IVA/TEZ/ELX. Priemerná hodnota ppFEV 1 na začiatku liečby IVA/TEZ/ELX bola 99,7 percentuálneho bodu (rozmedzie: 29,3 až 146,0), priemerné skóre CFQ-R RD na začiatku liečby IVA/TEZ/ELX bolo 84,8 (rozmedzie: 16,7 až 100) a priemerná hodnota SwCl na začiatku liečby IVA/TEZ/ELX bola 40,4 mmol/l (rozmedzie: 11,5 mmol/l až 109,5 mmol/l). V štúdii 121-105 v kohorte B1 boli primárnymi koncovými ukazovateľmi bezpečnosť a znášanlivosť. Koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali absolútnu zmenu ppFEV 1 , absolútnu zmenu SwCl, absolútnu zmenu skóre respiračnej domény CFQ-R a počet pľúcnych exacerbácií (PEx) do 24. týždňa. Súhrn výsledkov účinnosti je uvedený v tabuľke 6. Tabuľka 6: Analýzy účinnosti, štúdia 121-105 (kohorta B1) Analýza Štatistika D-IVA/TEZ/VNZ N = 78 Sekundárna účinnosť Východisková hodnota ppFEV 1 Priemer (SD) 99,7 (15,1) Východisková hodnota SwCl Priemer (SD) 40,4 (20,9) Absolútna zmena ppFEV 1 od východiskovej hodnoty do 24. týždňa (percentuálne body) Priemer LS (95 % IS) 0,0 (-2,0; 1,9) Absolútna zmena SwCl od východiskovej hodnoty do 24. týždňa (mmol/l) Priemer LS (95 % IS) -8,6 (-11,0; -6,3) Absolútna zmena skóre respiračnej domény CFQ-R od východiskovej hodnoty do24. týždňa (body) Priemer LS (95 % IS) 3,9 (1,5; 6,3) Tabuľka 6: Analýzy účinnosti, štúdia 121-105 (kohorta B1) Analýza Štatistika D-IVA/TEZ/VNZ N = 78 Sekundárna účinnosť Počet pľúcnych exacerbácií do 24. týždňa Miera udalostí za rok 0,15 IS: interval spoľahlivosti; ppFEV 1 : úsilný expiračný objem v prvej sekunde vyjadrený v percentách predpokladanej hodnoty; SD: smerodajná odchýlka; CFQ-R: revidovaný dotazník cystickej fibrózy Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s D-IVA/TEZ/VNZ v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri cystickej fibróze (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).