Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá respiračného systému; ATC kód: R07AX32 Mechanizmus účinku ELX a TEZ sú korektory CFTR, ktoré sa viažu na rôzne miesta proteínu CFTR a majú aditívny účinok na uľahčenie bunkového spracovania a prenosu CFTR, čím sa zvýši množstvo proteínu CFTR dopraveného na povrch bunky, v porovnaní s ktoroukoľvek molekulou samostatne.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ IVA potencuje pravdepodobnosť otvárania kanálov (gating) proteínu CFTR na povrchu bunky. Kombinovaným účinkom ELX, TEZ a IVA je zvýšené množstvo a funkcia CFTR na povrchu bunky, čo vedie k zvýšeniu aktivity CFTR meranej transportom chloridov mediovaným CFTR. Test transportu chloridov CFTR v bunkách štítnej žľazy potkanov kmeňa Fischer (FRT) exprimujúcich mutantný CFTR Odpoveď mutantného proteínu CFTR na IVA/TEZ/ELX prostredníctvom transportu chloridov sa stanovila pomocou elektrofyziologických štúdií v Ussingovej komore s použitím panela bunkových línií FRT transfekovaných jednotlivými mutáciami CFTR. IVA/TEZ/ELX zvýšili transport chloridov v bunkách FRT exprimujúcich vybrané mutácie CFTR. Prahová hodnota odpovede CFTR podľa transportu chloridov in vitro sa stanovila ako čistý nárast najmenej o 10 % normálnej úrovne oproti východiskovej hodnote, pretože predikuje alebo sa odôvodnene očakáva, že predikuje klinickú odpoveď. Pri jednotlivých mutáciách rozsah čistej zmeny oproti východiskovej hodnote pri transporte chloridov sprostredkovanom CFTR in vitro nekoreluje s rozsahom klinickej odpovede. Pri CF prítomnosť jednej mutácie CFTR s odpoveďou na IVA/TEZ/ELX na základe in vitro údajov v bunkách FRT pravdepodobne povedie ku klinickej odpovedi. Tabuľka 5 uvádza mutácie CFTR, ktoré sú zahrnuté do indikácie na liečbu Kaftriom. Výskyt mutácií CFTR uvedených v tejto tabuľke sa nesmie používať namiesto diagnózy cystickej fibrózy ani ako jediný určujúci faktor na účely predpisovania liekov. Tabuľka 5: Mutácie CFTR rozpoznané ako odpovedajúce na liečbu IVA/TEZ/ELX na základe klinických a/alebo in vitro údajov 293A→G E264V H939R N1088D S108F 314del9 E282D H939R;H949L‡ N1195T S158N 546insCTA E292K H954P N1303I S182R 548insTAC E384K H1054D N1303K * S308P 711+3A→G * E403D H1079P P5L † S341P 1140-1151dup E474K H1085P P67L * S364P 1461insGAT E527G H1085R P111L S434P 1507_1515del9 E588V H1375N P140S S492F 2055del9 E822K H1375P P205S S519G 2183A→G E831X I86M P439S S531P 2789+5G→A * E1104K I105N P499A S549I 2851A/G E1104V I125T P574H S549N 3007del6 E1126K I148L P750L S549R* 3132T→G E1221V I148N P798S S557F 3141del9 E1228K I175V P988R S589I 3143del9 E1409K I331N P1013H S589N 3272-26A→G *† E1433K I336K P1013L S624R 3331del6 F87L I336L P1021L S686Y 3410T→C F191V I444S P1021T S737F 3523A→G F200I I497S P1372T S821G 3601A→C F311del I502T Q30P S898R 3761T→G F311L I506L Q98P S912L 3791C/T F312del I506V Q98R S912L;G1244V ‡ 3849+10kbC→T *† F433L I506V;D1168G ‡ Q151K S912T 3850G→A F508C;S1251 N ‡ I521S Q179K S945L *† 3978G→C F508del * I530N Q237E S955P A46D F508del;R1438W ‡ I556V Q237H S977F A62P F575Y I586V Q237P S977F;R1438W ‡ A107G F587I I601F Q359K;T360K ‡ S1045Y A120T F587L I618N Q359R S1118F A141D F693L(TTG) I618T Q372H S1159F A155P F932S I980K Q493L S1159P A234D F1016S I1023R Q493R S1188L A234V F1052V I1139V Q552P S1251N Tabuľka 5: Mutácie CFTR rozpoznané ako odpovedajúce na liečbu IVA/TEZ/ELX na základe klinických a/alebo in vitro údajov A238V F1074L I1203V Q1012P S1255P A309D F1078S I1234L Q1209P T338I A349V F1099L I1234V Q1291H T351I A357T F1107L I1269N Q1291R T351S A455E *† G27E I1366N Q1313K T351S;R851L ‡ A455V G27R I1366T Q1352H T388M A457T G126D K162E R31L T465I A462P G178E K464E R74Q T501A A534E G178R K464N R74Q;R297Q ‡ T582S A554E G194R K522E R74Q;V201M;D1270N ‡ T908N A566D G194V K522Q R74W T990I A872E G213E K951E R74W;D1270N ‡ T1036N * A1006E G213E;R668C ‡ K1060T R74W;R1070W;D1270N ‡ T1057R A1025D G213V L15P R74W;S945L ‡ T1086A A1067P G226R L15P;L1253F ‡ R74W;V201M ‡ T1086I A1067T G239R L32P R74W;V201M;D1270N ‡ T1246I A1067V G253R L88S R74W;V201M;L997F ‡ T1299I A1081V G314E L102R;F1016S ‡ R75L T1299K A1087P G314R L137P R75Q;L1065P ‡ V11I A1319E G424S L159S R75Q;N1088D ‡ V93D A1374D G437D L165S R75Q;S549N ‡ V201M A1466S G461R L167R R117C † V232A C225R G461V L206W *† R117C;G576A;R668C ‡ V232D C491R G463V L210P R117G V317A C590Y G480C L293P R117H * V322M C866Y G480D L327P R117L V392G c.1367_1369dupTTG G480S L333F R117L;L997F ‡ V456A D58H G500D L333H R117P V456F D58V G545R L346P R248K V520I D110E G551A L441P R258G V562I;A1006E ‡ D110H G551D * L453S R297Q V562L D110N G551R L467F R334L V591A D192G G551S L558F R334Q V603F D192N G576A;R668C ‡ L619S R334W † V920L D373N G576A;S1359Y ‡ L633P R347H * V920M D426N G622D L636P R347L V1008D D443Y G622V L927P R347P V1010D D443Y;G576A;R668C ‡ G628A L967F;L1096R ‡ R352Q V1153E D529G G628R L973F R352W V1240G D565G G85E *† L1011S R516S V1293G D567N G930E L1065R R553Q V1293I D579G G970D L1077P *† R555G V1415F D614G G970S L1227S R600S W202C D651H G970V L1324P R709Q W361R D651N G1047D L1335P R751L W496R D806G G1047R L1388P R792G W1098C D924N G1061R L1480P R792Q W1282G D979A G1069R M150K R810G W1282R D979V G1123R M150R R851L Y89C D985H G1173S M152L R933G Y109H D985Y G1237V M152V R1048G Y109N D993A G1244E M265R R1066C † Y122C D993G G1244R M348K R1066G Y161C D993Y G1247R M394L R1066H *† Y161D Tabuľka 5: Mutácie CFTR rozpoznané ako odpovedajúce na liečbu IVA/TEZ/ELX na základe klinických a/alebo in vitro údajov D1152A G1249E M469V R1070P Y161S D1152H *† G1249R M498I R1070Q Y301C D1270N * G1265V M952I R1070W Y563N D1270Y G1298V M952T R1162Q Y913S D1312G G1349D M961L R1239S Y919C D1377H G149R;G576A;R668C ‡ M1101K *† R1283G Y1014C D1445N H139L M1137R R1283M Y1032C E56K H139R M1137V R1283S Y1032N E60K H146R M1210K R1438W Y1073C E92K H199Q N186K S13F Y1092H E116K H199Y N187K S13P Y1381H E116Q H609L N396Y S18I E193K H620P N418S S18N E217G H620Q N900K S50P Existujú ľudia s CF, ktorí sú nosičmi dvoch zriedkavých mutácií CFTR nesúvisiacich s F508del, ktoré nie sú uvedenév tabuľke 5. Za predpokladu, že nie sú nosičmi dvoch mutácií triedy I (nulových mutácií, o ktorých je známe, že nevytvárajú proteín CFTR) (pozri časť 4.1 ), môžu na liečbu odpovedať. V takýchto prípadoch možno uvažovať o Kaftriu, ak sa lekár domnieva, že potenciálne prínosy prevažujú nad možnými rizikami, a to pod dôkladným lekárskym dohľadom.Individuálna diagnostika CF má vychádzať z diagnostických usmernení a klinického úsudku, keďže u pacientov s rovnakýmgenotypom existuje značná variabilita fenotypu.⁎ Mutácie podložené klinickými údajmi.† Mutácie podložené údajmi z reálnej praxe u ≥ 5 pacientov.‡ Komplexné/zlúčené mutácie, pri ktorých má jedna alela génu pre CFTR viaceré mutácie; takéto mutácie existujú nezávisle od prítomnosti mutácií na druhej alele.Neanotované mutácie sú zahrnuté na základe testu buniek FRT, v ktorom pozitívna odpoveď svedčí o klinickej odpovedi. Farmakodynamické účinky Účinky na chloridy v pote V štúdii 445-102 (pacienti s mutáciou F508del na jednej alele a s mutáciou na druhej alele, predikujúcou buď žiadnu tvorba proteínu CFTR alebo tvorbu proteínu CFTR, ktorý netransportuje chloridy a nebude odpovedať na iné modulátory CFTR [IVA a TEZ/IVA] in vitro) sa v 4. týždni pozorovalo zníženie chloridov v pote od východiskovej hodnoty a pretrvávalo počas 24-týždňového obdobia liečby. Rozdiel v liečbe IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní s placebom v priemernej absolútnej zmene chloridov v pote od východiskovej hodnoty po 24. týždeň bol -41,8 mmol/l (95 % IS: - 44,4; - 39,3; P < 0,0001). V štúdii 445-103 (homozygotní nosiči mutácie F508del) bol liečebný rozdiel v priemernej absolútnej zmene chloridov v pote od východiskovej hodnoty v 4. týždni pri liečbe IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní s TEZ/IVA v kombinácii s IVA -45,1 mmol/l (95 % IS: -50,1; -40,1, P < 0,0001). V štúdii 445-104 (heterozygotní nosiči mutácie F508del a mutácie na druhej alele s poruchou otvárania kanálu alebo reziduálnou aktivitou CFTR), bola priemerná absolútna zmena chloridov v pote od východiskovej hodnoty do 8. týždňa v skupine IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA -22,3 mmol/l (95 % IS: -24,5; -20,2; P < 0,0001). Liečebný rozdiel IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní s kontrolnou skupinou (skupina s IVA alebo skupina s TEZ/IVA v kombinácii IVA) bol -23,1 mmol/l (95 % IS: -26,1; -20,1; P < 0,0001). V štúdii 445-106 (pacienti vo veku od 6 rokov do menej ako 12 rokov, ktorí boli homozygotní nosiči mutácie F508del alebo heterozygotní nosiči mutácie F508del a mutácie s minimálnou funkciou) bola priemerná absolútna zmena chloridov v pote v 24. týždni (n = 60) oproti východiskovej hodnote (n = 62) -60,9 mmol/l (95 % IS: -63,7; -58,2) * . Priemerná absolútna zmena chloridov v pote v 12. týždni (n = 59) bola -58,6 mmol/l (95 % IS: -61,1; -56,1) oproti východiskovej hodnote. * Nie všetci účastníci, ktorí boli zahrnutí do analýzy, mali k dispozícii údaje pre všetky následné návštevy, najmä od 16. týždňa ďalej. Možnosť zberu údajov v 24. týždni bola narušená pandémiou COVID-19. Údaje z 12. týždňa boli ovplyvnené pandémiou v menšej miere. V štúdii 445-116 (pacienti vo veku od 6 rokov do menej ako 12 rokov, ktorí boli heterozygotní nosiči mutácie F508del a mutácie s minimálnou funkciou), mala liečba IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní s placebom za následok zníženie hodnoty chloridov v pote v 24. týždni. Priemerný liečebný rozdiel (stanovený metódou najmenších štvorcov) absolútnej zmeny chloridov v pote v 24. týždni oproti východiskovej hodnote pre skupinu IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní s placebom bol -51,2 mmol/l (95 % IS: -55,3; -47,1; nominálna hodnota P < 0,0001). V štúdii 445-124 (pacienti vo veku od 6 rokov so zaraďujúcou mutáciou CFTR nesúvisiacou s F508del, ktorá odpovedá na IVA/TEZ/ELX [pozri tabuľku 6]) bola priemerná absolútna zmena v koncentrácii chloridov v pote v 24. týždni oproti východiskovej hodnote v porovnaní s placebom - 28,3 mmol/l (95 % IS: -32,1; -24,5 mmol/l; P < 0,0001). Kardiovaskulárne účinky Účinok na QT interval QT/QTc interval u zdravých osôb pri dávkach najviac 2-násobku najvyššej odporúčanej dávky ELX a najviac 3-násobku najvyššej odporúčanej dávky TEZ a IVA nebol predĺžený v žiadnom klinicky významnom rozsahu. Srdcová frekvencia V štúdii 445-102 sa u pacientov liečených IVA/TEZ/ELX pozoroval priemerný pokles srdcovej frekvencie od východiskovej hodnoty(76 bpm) od 3,7 do 5,8 úderov za minútu (beat per minute, bpm). Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA u pacientov s CF sa preukázala v šiestich štúdiách fázy 3. Pacienti zaradení do týchto štúdií boli homozygotní nosiči mutácie F508del alebo heterozygotní nosiči mutácie F508del a mutácie s minimálnou funkciou (MF), poruchou otvárania kanálu alebo reziduálnou aktivitou CFTR na druhej alele. Do štúdie 445-124 boli zaradení pacienti, ktorí boli nosičmi aspoň jednej zaraďujúcej mutácie CFTR nesúvisiacej s F508del, ktorá odpovedala na IVA/TEZ/ELX (pozri tabuľku 6). Štúdia 445-102 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia v trvaní 24 týždňov u pacientov s mutáciou F508del na jednej alele a MF mutáciou na druhej alele. Pacienti s CF, ktorí boli vhodní pre túto štúdiu, museli mať buď mutácie triedy I, ktoré predikovali nulovú tvorbu CFTR proteínu (vrátane nonsense mutácií, kanonických zostrihových mutácií a mutácií s malým ( ≤ 3 nukleotidy) a väčším (> 3 nukleotidy) posunom čítacieho rámca (inzercie/delécie) alebo missense mutácie, ktoré majú za následok tvorbu CFTR proteínu, ktorý je nefunkčný z hľadiska transportu chloridov a neodpovedá na IVA a TEZ/IVA v podmienkach in vitro. Najčastejšie alely s minimálnou funkciou hodnotené v štúdii boli G542X, W1282X, R553X a R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A a 1898+1G→A; 3659delC a 394delTT; CFTRdele2,3 a N1303K, I507del, G85E, R347P a R560T. Celkovo bolo randomizovaných 403 pacientov vo veku 12 rokov a starších (priemerný vek 26,2 rokov), ktorí boli nastavení buď na liečbu placebom alebo IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA. Hodnota úsilného expiračného objemu v prvej sekunde vyjadreného v percentách predpokladanej hodnoty (ppFEV 1 ) bola u pacientov pri skríningu medzi 40 – 90 %. Priemerný ppFEV 1 na začiatku štúdie bol 61,4 % (rozmedzie: 32,3 %, 97,1 %). Štúdia 445-103 bola randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia kontrolovaná aktívnym liekom, v trvaní 4 týždňov u pacientov, ktorí boli homozygotní nosiči mutácie F508del. Celkovo 107 pacientov vo veku 12 rokov a starších (priemerný vek 28,4 rokov) bolo liečených v režime TEZ/IVA v kombinácii s IVA počas 4-týždňového otvoreného, úvodného obdobia a potom boli randomizovaní a nastavení buď na podávanie IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA alebo TEZ/IVA v kombinácii s IVA počas 4- týždňového dvojito zaslepeného liečebného obdobia. Hodnota úsilného expiračného objemu v prvej sekunde vyjadreného v percentách predpokladanej hodnoty (ppFEV 1 ) bola u pacientov pri skríningu medzi 40 – 90 %. Priemerný ppFEV 1 na začiatku štúdie, po úvodnom období bol 60,9 % (rozmedzie: 35,0 %; 89,0 %). Štúdia 445-104 bola 8-týždňová, randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia kontrolovaná aktívnym liekom, s pacientmi, ktorí boli heterozygotní nosiči mutácie F508del a mutácie na druhej alele s defektom otvárania kanálu (Gating) alebo s reziduálnou aktivitou CFTR (RF). Celkovo 258 pacientom vo veku od 12 rokov (priemerný vek 37,7 rokov) bol podaný buď IVA (F/Gating) alebo TEZ/IVA v kombinácii s IVA (F/RF) počas 4-týždňového otvoreného úvodného obdobia a pacientom s genotypom F/R117H bol počas úvodného obdobia podávaný IVA. Pacienti boli následne randomizovaní na podávanie buď IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA alebo počas úvodného obdobia pokračovali v terapii modulátormi CFTR. Pacienti mali ppFEV 1 pri screeningu 40 – 90 %. Priemerný východiskový ppFEV 1 po úvodnom období bol 67,6 % (rozmedzie: 29,7 %, 113,5 %). Štúdia 445-106 bola 24-týždňová, otvorená štúdia u pacientov, ktorí boli homozygotní nosiči mutácie F508del alebo heterozygotní nosiči mutácie F508del a mutácie s minimálnou funkciou. Celkovo 66 pacientom vo veku od 6 rokov do menej ako 12 rokov (priemerný vek na začiatku štúdie 9,3 roka) bola dávka stanovená podľa telesnej hmotnosti. Pacientom s východiskovou hmotnosťou < 30 kg boli podané dve tablety IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg ráno a jedna tableta IVA 75 mg večer. Pacientom s východiskovou hmotnosťou ≥ 30 kg boli podané dve tablety IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg ráno a jedna tableta IVA 150 mg večer. Pacienti mali pri skríningu hodnotu ppFEV 1 ≥ 40 % a telesnú hmotnosť ≥15 kg. Priemerná východisková hodnota ppFEV 1 bola 88,8 % (rozmedzie: 39,0 %; 127,1 %). Štúdia 445-116 bola 24-týždňová, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia u pacientov vo veku od 6 rokov do menej ako 12 rokov (priemerný vek na začiatku štúdie bol 9,2 roka), ktorí boli heterozygotní nosiči mutácie F508del a mutácie s minimálnou funkciou. Celkovo 121 pacientov bolo randomizovaných na placebo alebo IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA. Pacientom s IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA, ktorí na začiatku štúdie vážili < 30 kg, boli podané dve tablety IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg ráno a jedna tableta IVA 75 mg večer. Pacientom s telesnou hmotnosťou na začiatku štúdie ≥ 30 kg boli podané dve tablety IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg ráno a jedna tableta IVA 150 mg večer. Pri skríningu mali pacienti hodnotu ppFEV 1 ≥ 70 % [priemer ppFEV 1 na začiatku štúdie 89,3 % (rozmedzie: 44,6 %; 121,8 %)], výsledný LCI 2,5 ≥ 7,5 [priemer LCI 2,5 na začiatku štúdie 10,01 (rozmedzie: 6,91; 18,36)] a vážili ≥ 15 kg. Štúdia 445-124 bola 24-týždňová, randomizovaná, placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia s paralelnými skupinami u pacientov vo veku od 6 rokov. Pre túto štúdiu boli vhodní pacienti, ktorí boli nosičmi aspoň jednej zaraďujúcej mutácie CFTR nesúvisiacej s F508del s odpoveďou na IVA/TEZ/ELX (pozri tabuľku 6) a neboli nosičmi vyraďujúcej mutácie (tiež s odpoveďou na IVA/TEZ/ELX). Tabuľka 6 : Vhodné mutácie CFTR s odpoveďou na IVA/TEZ/ELX 2789+5G>A D1152H L997F R117C T338I 3272-26A>G G85E M1101K R347H V232D 3849+10kbC>T L1077P P5L R347P A455E L206W R1066H S945L Celkovo bolo do štúdie zaradených 307 pacientov, ktorí dostávali dávku podľa veku a telesnej hmotnosti. Pacientom vo veku ≥ 6 až < 12 rokov s východiskovou telesnou hmotnosťou < 30 kg (n = 31) sa podávali ELX 100 mg raz denne/TEZ 50 mg raz denne/IVA 75 mg každých 12 hodín. Pacientom vo veku ≥ 6 až < 12 rokov s východiskovou telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg sa podávali ELX 200 mg raz denne/TEZ 100 mg raz denne/IVA 150 mg každých 12 hodín. Pacientom vo veku ≥ 12 rokov na začiatku štúdie sa podávali ELX 200 mg raz denne/TEZ 100 mg raz denne/IVA 150 mg každých 12 hodín. Pacienti mali pri skríningu ppFEV 1 ≥ 40 % a ≤ 100 % a boli vo veku od 6 rokov. Priemerná hodnota ppFEV 1 na začiatku štúdie bola 67,7 % (rozmedzie: 34,0 %, 108,7 %). Pacienti v týchto štúdiách pokračovali v liečbe CF (napr. Bronchodilatanciá, inhalačné antibiotiká, dornáza alfa a hypertonický roztok chloridu sodného), ale mali ukončenú akúkoľvek predchádzajúcu liečbu CFTR modulátormi okrem liekov podávaných v štúdii. Pacienti mali potvrdenú diagnózu CF. Štúdia CFD-016 bola observačná, retrospektívna štúdia hodnotiaca klinické výsledky z reálnej praxe u pacientov vo veku od 6 rokov. Pacienti mali aspoň jednu mutáciu s odpoveďou na IVA/TEZ/ELX a nemali mutáciu F508del. Celkovo bolo hodnotených 422 pacientov so zastúpením celkovo 82 rôznych mutácií s odpoveďou na IVA/TEZ/ELX nesúvisiacich s F508del. Priemerná hodnota ppFEV 1 na začiatku štúdie bola 74,15 %. Zo štúdií 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 a 445-124 boli vyradení pacienti s pľúcnou infekciou vyvolanou mikroorganizmami spôsobujúcimi rýchlejší poklesom pľúcnych funkcií vrátane (ale nie výlučne) Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa alebo Mycobacterium abscessus alebo ktorí mali test funkcie pečene mimo normy (ALT, AST, ALP alebo GGT ≥ 3-násobok ULN alebo celkový bilirubín ≥ 2-násobok ULN). Pacienti v štúdiách 445-102 a 445-103 boli vhodní pre preradenie do 192-týždňovej otvorenej predĺženej štúdie (štúdie 445-105). Pacienti v štúdiách 445-104, 445-106, 445-116 a 445-124 boli vhodní pre preradenie do osobitých otvorených predĺžených štúdií. Štúdia 445-102 V štúdii 445-102 bola primárnym cieľovým ukazovateľom priemerná absolútna zmena ppFEV 1 v 24. týždni oproti východiskovej hodnote. Liečba IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní s placebom viedla k štatisticky významnému zlepšeniu ppFEV 1 o 14,3 percentuálnych bodov (95 % IS: 12,7; 15,8; P < 0,0001) (pozri tabuľku 7). Priemerné zlepšenie ppFEV 1 bolo pozorované pri prvom hodnotení na 15. deň a pretrvávalo počas 24-týždňového obdobia liečby. Zlepšenie ppFEV 1 sa pozorovalo bez ohľadu na vek, východiskové ppFEV 1 , pohlavie a geografickú oblasť. Celkovo 18 pacientov, ktorí dostávali IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA, mali na začiatku štúdie ppFEV 1 < 40 percentuálnych bodov. Bezpečnosť a účinnosť v tejto podskupine boli konzistentné s tými, ktoré sa pozorovali v celkovej populácii. Priemerný rozdiel v liečbe pacientov na IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo v absolútnej zmene ppFEV 1 v tejto podskupine po 24. týždeň bol 18,4 percentuálnych bodov (95 % IS: 11,5; 25,3). Súhrn primárnych a kľúčových sekundárnych cieľových ukazovateľov pozri v tabuľke 7. Tabuľka 7: Primárne a kľúčové sekundárne analýzy účinnosti, úplný analyzovaný set (štúdia 445-102) Analýza Štatistika Placebo N = 203 IVA/TEZ/ELXv kombinácii s IVAN = 200 Primárna Východisková hodnota ppFEV 1 Priemer (SD) 61,3 (15,5) 61,6 (15,0) Absolútna zmena ppFEV 1 v 24. týždni oproti východiskovejhodnote(percentuálne body) Rozdiel v liečbe (95 % IS)hodnota PZmena v rámci skupiny (SE) NA NA-0,4 (0,5) 14,3 (12,7; 15,8)P < 0,000113,9 (0,6) Kľúčová sekundárna Absolútna zmena ppFEV 1 v 4. týždni oproti východiskovej hodnote (percentuálne body) Rozdiel v liečbe (95 % IS)hodnota PZmena v rámci skupiny (SE) NA NA-0,2 (0,6) 13,7 (12,0; 15,3)P < 0,000113,5 (0,6) Počet pľúcnych exacerbácií od začiatku po 24. týždeň * Počet prípadov (odhadovaný počet prípadov za rok † ) Pomer frekvencií (95 % IS)hodnota P 113 (0,98)NA NA 41 (0,37)0,37 (0,25; 0,55)P < 0,0001 Východisková hodnota chloridov v pote (mmol/l) Priemer (SD) 102,9 (9,8) 102,3 (11,9) Absolútna zmena chloridov v pote v 24. týždni oproti východiskovej hodnote(mmol/l) Rozdiel v liečbe (95 % IS)hodnota PZmena v rámci skupiny (SE) NA NA-0,4 (0,9) -41,8 (-44,4, -39,3)P < 0,0001-42,2 (0,9) Absolútna zmena chloridovv pote v 4. týždni oproti východiskovej hodnote(mmol/l) Rozdiel v liečbe (95 % IS)hodnota PZmena v rámci skupiny (SE) NA NA0,1 (1,0) -41.2 (-44,0; -38,5)P < 0,0001-41,2 (1,0) Východisková hodnota skóre respiračnej doményCFQ-R (body) Priemer (SD) 70,0 (17,8) 68,3 (16,9) Absolútna zmena v skóre respiračnej domény CFQ-R v 24. týždni oproti východiskovej hodnote(body) Rozdiel v liečbe (95 % IS)hodnota PZmena v rámci skupiny (SE) NA NA-2,7 (1,0) 20,2 (17,5; 23,0)P < 0,000117,5 (1,0) Absolútna zmena v skóre respiračnej domény CFQ-R v 4. týždni oprotivýchodiskovej hodnote (body) Rozdiel v liečbe (95 % IS)hodnota PZmena v rámci skupiny (SE) NA NA-1,9 (1,1) 20,1 (16,9; 23,2)P < 0,000118,1 (1,1) Východiskové BMI (kg/m 2 ) Priemer (SD) 21,31 (3,14) 21,49 (3,07) Absolútna zmena v BMI v 24. týždni oprotivýchodiskovej hodnote (kg/m 2 ) Rozdiel v liečbe (95 % IS)hodnota PZmena v rámci skupiny (SE) NA NA0,09 (0,07) 1,04 (0,85; 1,23)P < 0,00011,13 (0,07) ppFEV 1 : úsilný expiračný objem v prvej sekunde vyjadrený v percentách predpokladanej hodnoty; IS: interval spoľahlivosti; SD: štandardná odchýlka; SE: štandardná chyba; NA: neaplikovateľné;CFQ-R: revidovaný dotazník cystickej fibrózy; BMI: index telesnej hmotnosti (body mass index) Tabuľka 7: Primárne a kľúčové sekundárne analýzy účinnosti, úplný analyzovaný set (štúdia 445-102) Analýza Štatistika Placebo N = 203 IVA/TEZ/ELXv kombinácii s IVAN = 200 * pľúcna exacerbácia bola definovaná ako zmena antibiotickej liečby (i.v., inhalačná alebo perorálna) ako výsledok 4 alebo viacerých z 12 vopred špecifikovaných sino-pulmonálnych prejavov/príznakov.† Odhadovaný počet prípadov za rok vypočítaný z obdobia 48 týždňov v roku. Štúdia 445-103 V štúdii 445-103 bola primárnym cieľovým ukazovateľom priemerná absolútna zmena ppFEV 1 v 4. týždni dvojito zaslepeného obdobia oproti východiskovej hodnote. Liečba IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní s režimom s TEZ/IVA v kombinácii s IVA viedlo k štatisticky významnému zlepšeniu ppFEV 1 o 10,0 percentuálnych bodov (95 % IS: 7,4; 12,6; P < 0,0001) (pozri tabuľku 8). Zlepšenie ppFEV 1 sa pozorovalo bez ohľadu na vek, pohlavie, ppFEV 1 na začiatku štúdie a geografickú oblasť. Súhrn primárnych a kľúčových sekundárnych cieľových ukazovateľov v celkovej populácii v štúdii pozri v tabuľke 8. V následnej analýze pacientov, ktorí nedávno užívali (N = 66) a neužívali (N = 41) modulátory CFTR bolo pozorované zlepšenie v ppFEV 1 o 7,8 percentuálnych bodov (95 % IS: 4,8; 10,8) a 13,2 percentuálnych bodov (95 % IS: 8,5; 17,9), v danom poradí. Tabuľka 8: Primárne a kľúčové sekundárne analýzy účinnosti, úplný analyzovaný set (štúdia 445-103) Analýza* Štatistika TEZ/IVAv kombináci i s IVAN = 52 IVA/TEZ/ELXv kombinácii s IVAN = 55 Primárna Východisková hodnota ppFEV 1 Priemer (SD) 60,2 (14,4) 61,6 (15,4) Absolútna zmena ppFEV 1 v 4. týždni oproti východiskovej hodnote(percentuálne body) Rozdiel v liečbe (95 % IS)hodnota PZmena v rámci skupiny (SE) NA NA0,4 (0,9) 10,0 (7,4; 12,6)P < 0,000110,4 (0,9) Kľúčová sekundárna Východisková hodnota chloridov v pote (mmol/l) Priemer (SD) 90,0 (12,3) 91,4 (11,0) Absolútna zmena chloridovv pote od začiatkuv 4. týždni (mmol/l) Rozdiel v liečbe (95 % IS)hodnota PZmena v rámci skupiny (SE) NA NA1,7 (1,8) -45,1(-50,1; -40,1)P < 0,0001-43,4 (1,7) Východisková hodnota skóre respiračnej doményCFQ-R (body) Priemer (SD) 72,6 (17,9) 70,6 (16,2) Absolútna zmena v skóre respiračnej domény CFQ-R v 4. týždni oprotivýchodiskovej hodnote (body) Rozdiel v liečbe (95 % IS)hodnota PZmena v rámci skupiny (SE) NA NA-1,4 (2,0) 17,4 (11,8; 23,0)P < 0,000116,0 (2,0) Tabuľka 8: Primárne a kľúčové sekundárne analýzy účinnosti, úplný analyzovaný set (štúdia 445-103) Analýza* Štatistika TEZ/IVAv kombináci i s IVAN = 52 IVA/TEZ/ELXv kombinácii s IVAN = 55 ppFEV 1 : úsilný expiračný objem v prvej sekunde vyjadrený v percentách predpokladanej hodnoty; IS: interval spoľahlivosti; SD: štandardná odchýlka; SE: štandardná chyba; NA: neaplikovateľné; CFQ-R: revidovaný dotazník cystickej fibrózy* Východisková hodnota pre primárne a kľúčové sekundárne cieľové ukazovatele je definovanáako koniec 4-týždňového úvodného obdobia liečby TEZ/IVA v kombinácii s IVA Štúdia 445-104 V štúdii 445-104 bola primárnym koncovým ukazovateľom priemerná absolútna zmena ppFEV 1 v 8. týždni od východiskovej hodnoty pre IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA, v rámci skupiny. Liečba IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA viedla k štatisticky významnému zlepšeniu ppFEV 1 od východiskovej hodnoty 3,7 percentuálnych bodov (95 % IS: 2,8; 4,6; P < 0,0001) (pozri v tabuľke 9). Celkové zlepšenia ppFEV 1 sa pozorovali bez ohľadu na vek, pohlavie, východiskovú hodnotu ppFEV 1 , zemepisnú oblasť a genotyp (F/Gating alebo F/RF). Súhrn primárnych a sekundárnych výsledkov v celkovej populácii štúdie pozri v tabuľke 9. V analýze podskupiny pacientov s genotypom F/Gating bol liečebný rozdiel IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA (N = 50) v porovnaní s IVA (N = 45) priemernej absolútnej zmeny ppFEV 1 5,8 percentuálnych bodov (95 % IS: 3,5; 8,0). V analýze podskupiny pacientov s genotypom F/RF bol liečebný rozdiel IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA (N = 82) v porovnaní s TEZ/IVA v kombinácii s IVA (N = 81) priemernej absolútnej zmeny ppFEV 1 2,0 percentuálne body (95 % IS: 0,5; 3,4). Výsledky zlepšení chloridov v potu a respiračnej domény CFQ-R v podskupinách genotypov F/Gating a F/RF boli konzistentné s celkovými výsledkami. Tabuľka 9: Primárne a sekundárne analýzy účinnosti, úplný analyzovaný set (štúdia 445-104) Analýza* Štatistika Kontrolná skupina † N = 126 IVA/TEZ/ELXv kombinácii s IVAN = 132 Primárna Východisková hodnota ppFEV 1 Priemer (SD) 68,1 (16,4) 67,1 (15,7) Absolútna zmena ppFEV 1 v 8. týždni oproti východiskovej hodnote (percentuálne body) Zmena v rámci skupiny (95 % IS)Hodnota P 0,2 (-0,7, 1,1)NA 3,7 (2,8, 4,6)P < 0,0001 Kľúčová a ďalšie sekundárne Absolútna zmena ppFEV 1 v 8. týždni od východiskovej hodnoty v porovnaní s kontrolnou skupinou (percentuálne body) Rozdiel v liečbe(95% IS)Hodnota P NANA 3,5 (2,2; 4,7)P < 0,0001 Východisková hodnota chloridovv pote (mmol/l) Priemer (SD) 56,4 (25,5) 59,5 (27,0) Absolútna zmena ppFEV 1 Zmena v rámci 0,7 (-1,4; 2,8) -22,3 v 8. týždni oproti východiskovej skupiny (95 % IS) (-24,5; -20,2) hodnote (percentuálne body) Hodnota P NA P < 0,0001 Absolútna zmena chloridov v pote Rozdiel v liečbe NA -23,1 v 8. týždni od východiskovej (95 % IS) (-26,1; -20,1) hodnoty v porovnaní s kontrolnou Hodnota P NA P < 0,0001 skupinou (mmol/l) Východisková hodnota skóre respiračnej domény CFQ-R (body) Priemer (SD) 77,3 (15,8) 76,5 (16,6) Tabuľka 9: Primárne a sekundárne analýzy účinnosti, úplný analyzovaný set (štúdia 445-104) Analýza* Štatistika Kontrolná skupina † N = 126 IVA/TEZ/ELXv kombinácii s IVAN = 132 Absolútna zmena v skóre respiračnejdomény CFQ-R v 8. týždni oproti východiskovej hodnote (body) Zmena v rámci skupiny (95 % IS) 1,6 (-0,8; 4,1) 10,3 (8,0; 12,7) Absolútna zmena skóre respiračnej domény CFQ-R v 8. týždni od východiskovej hodnoty (body)v porovnaní s kontrolnou skupinou Rozdiel v liečbe(95 % IS) NA 8,7 (5,3; 12,1) ppFEV 1 : úsilný expiračný objem v prvej sekunde vyjadrený v percentách predpokladanej hodnoty; IS: interval spoľahlivosti; SD: štandardná odchýlka; NA: neaplikovateľné; CFQ-R: revidovaný dotazník cystickej fibrózy* Východisková hodnota pre primárne a sekundárne cieľové ukazovatele je definovaná akokoniec 4-týždňového úvodného obdobia liečby IVA alebo TEZ/IVA v kombinácii s IVA.† skupina s IVA alebo skupina s TEZ/IVA v kombinácii s IVA. Štúdia 445-105 Štúdia 445-105 bola otvorená, predĺžená štúdia v trvaní 192 týždňov na zhodnotenie bezpečnosti a účinnosti dlhodobej liečby IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA. Pacienti, ktorí boli preradení zo štúdií 445-102 (N = 399) a 445-103 (N = 107) dostávali IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA. V štúdii 445-105 vykazovali pacienti z kontrolných ramien v nadradených štúdiách zlepšenia koncových ukazovateľov účinnosti v súlade s tými, ktoré sa pozorovali u osôb, ktorým sa podával IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v nadradených štúdiách. U pacientov z kontrolných ramien, ako aj u pacientov, ktorým sa v nadradených štúdiách podával IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA, sa preukázalo trvalé zlepšenie. Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 10. Tabuľka 10: Sekundárna analýza účinnosti, úplný analyzovaný set (osoby s F/MF a F/F) v štúdii 445-105 192. týždeň štúdie 445-105 Analýza Štatistické údaje Placebo v 445-102N = 203 IVA/TEZ/ELX v 445-102N = 196 TEZ/IVA v 445-103N = 52 IVA/TEZ/E LXv 445-103N = 55 Absolútna n 136 133 32 36 zmena ppFEV 1 oprotivýchodiskovej LS priemer95 % IS 15,3(13,7; 16,8) 13,8(12,3; 15,4) 10,9(8,2; 13,6) 10,7(8,1; 13,3) hodnote * (percentuálne body) Absolútna n 133 128 31 38 zmena SwCloprotivýchodiskovej LS priemer95 % IS -47,0(-50,1; -43,9) -45,3(-48,5; -42,2) -48,2(-55,8; -40,7) -48,2(-55,1; -41,3) hodnote * (mmol/l) Počet Pex počas kumulatívneho obdobia účinnosti trojkombinácie † Počet udalostíOdhadovaný počet udalostí za rok (95 % IS) 3850,21 (0,17; 0,25) 710,18 (0,12; 0,25) Absolútna n 144 139 32 42 zmena BMI oprotivýchodiskovej LS priemer95 % IS 1,81(1,50; 2,12) 1,74(1,43; 2,05) 1,72(1,25; 2,19) 1,85(1,41; 2,28) hodnote * (kg/m 2 ) Absolútna n 144 139 32 42 zmena telesnej hmotnosti oprotivýchodiskovej LS priemer95 % IS 6,6(5,5; 7,6) 6,0(4,9; 7,0) 6,1(4,6; 7,6) 6,3(4,9; 7,6) hodnote * (kg) Absolútna n 148 147 33 42 zmena skóreCFQ-R RDoproti LS priemer95 % IS 15,3(12,3; 18,3) 18,3(15,3; 21,3) 14,8(9,7; 20,0) 17,6(12,8; 22,4) východiskovej hodnote * (body) ppFEV 1 = percento predpokladanej hodnoty úsilného expiračného objemu za 1 sekundu; SwCl = chloridy v pote;Pex = pľúcne exacerbácie; BMI = index telesnej hmotnosti; CFQ-R RD = revidovaný dotazník cystickejfibrózy-respiračná doména; LS = metóda najmenších štvorcov; IS = interval spoľahlivosti; n = veľkosť podvzorky* Východisková hodnota = východisková hodnota nadradenej štúdie.† Pre osoby, ktoré boli randomizované do skupiny IVA/TEZ/ELX, zahŕňa kumulatívne obdobie účinnosti trojkombinácie údaje z nadradených štúdií až do 192 týždňov liečby v štúdii 445-105 (N = 255 vrátane 4 pacientov, ktorí neboli preradení do štúdie 445-105). Pre osoby, ktoré boli randomizované do skupinys placebom alebo TEZ/IVA, zahŕňa kumulatívne obdobie účinnosti trojkombinácie údaje len za 192 týždňov liečbyv štúdii 445-105 (N = 255). Štúdia 445-124 Hodnotili sa bezpečnosť a účinnosť IVA/TEZ/ELX u 307 pacientov s CF vo veku od 6 rokov, ktorí neboli nosičmi mutácie F508del, ale boli nosičmi zaraďujúcej mutácie CFTR s odpoveďou na IVA/TEZ/ELX (štúdia 445-124). V štúdii 445-124 bola primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti priemerná absolútna zmena ppFEV 1 v 24. týždni oproti východiskovej hodnote. Sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi boli absolútna zmena chloridov v pote, skóre respiračnej domény CFQ-R, parametre rastu (BMI, hmotnosť) a počet Pex. Súhrn primárnych a sekundárnych výsledkov účinnosti je uvedený v tabuľke 11. Tabuľka 11: Primárne a sekundárne analýzy účinnosti, úplný analyzovaný set (štúdia 445-124) Analýza Štatistika Placebo N = 102 IVA/TEZ/ELX N = 205 Primárna Absolútna zmena ppFEV 1 v 24. týždni oproti východiskovej hodnote (percentuálne body) Rozdiel v liečbe (95 % IS)Hodnota PZmena v rámci skupiny (SE) NA NA-0,4 (0,8) 9,2 (7,2; 11,3)P < 0,00018,9 (0,6) Tabuľka 11: Primárne a sekundárne analýzy účinnosti, úplný analyzovaný set (štúdia 445-124) Analýza Štatistika PlaceboN = 102 IVA/TEZ/ELXN = 205 Sekundárna Absolútna zmena chloridov v pote v 24. týždni oprotivýchodiskovej hodnote (mmol/l) Rozdiel v liečbe (95 % IS)Hodnota PZmena v rámci skupiny (SE) NA NA0,5 (1,6) -28,3 (-32,1; -24,5)P < 0,0001-27,8 (1,1) Absolútna zmena v skóre respiračnej domény CFQ-R v 24. týždni oproti východiskovej hodnote (body) Rozdiel v liečbe (95 % IS)Hodnota PZmena v rámci skupiny (SE) NA NA-2,0 (1,6) 19,5 (15,5; 23,5)P < 0,000117,5 (1,2) Absolútna zmena BMI v 24. týždni oprotivýchodiskovej hodnote (kg/m 2 ) Rozdiel v liečbe (95 % IS)Hodnota PZmena v rámci skupiny (SE) NA NA0,35 (0,09) 0,47 (0,24; 0,69)P < 0,00010,81 (0,07) Absolútna zmena hmotnosti v 24. týždni oproti východiskovejhodnote (kg) Rozdiel v liečbe (95 % IS)Hodnota PZmena v rámci skupiny (SE) NA NA1,2 (0,3) 1,3 (0,6; 1,9)P < 0,00012,4 (0,2) Počet Pex v 24. týždni Pomer frekvencií (95 % IS)Hodnota PPočet udalostí Odhadovaná miera udalostíza rok NA NA 400,63 0,28 (0,15 0,51)P < 0,0001210,17 BMI: index telesnej hmotnosti; CFQ-R RD: revidovaný dotazník cystickej fibrózy-respiračná doména; IS: interval spoľahlivosti; IV: intravenózny; IVA: ivakaftor; LS: metóda najmenších štvorcov; N: celková veľkosť vzorky; P: pravdepodobnosť; Pex: pľúcne exacerbácie; ppFEV 1 : percento predpokladanej hodnoty úsilného expiračného objemu za 1 sekundu; SE: štandardná chyba; SwCl: chloridy v pote; TEZ: tezakaftor Štúdia CFD-016 Štúdia CFD-016 zahŕňala 422 homozygotných pacientov s CF bez mutácie F508del, ktorí boli nosičmi aspoň jednej mutácie CFTR s odpoveďou na IVA/TEZ/ELX na základe in vitro údajov FRT. Po mediáne sledovania 1,31 roka bola priemerná zmena ppFEV 1 4,53 % (95 % IS: 3,5; 5,56). Takmer všetky podskupiny pacientov podľa mutácie CFTR, ktoré zahŕňali ≥ 5 pacientov, vykázali v priebehu tohto času zlepšenie ppFEV 1 s výnimkou podskupiny s mutáciou R74W. Pediatrická populácia Pediatrickí pacienti vo veku 6 rokov až < 12 rokov Štúdia 445-106 V štúdii 445-106 bol primárny cieľový ukazovateľ bezpečnosti a znášanlivosti hodnotený počas 24 týždňov u pacientov vo veku 6 rokov až menej ako 12 rokov. Sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi boli hodnotenie farmakokinetiky a účinnosť. Súhrn sekundárnych výsledkov účinnosti pozri v tabuľke 12. Tabuľka 12: Sekundárne výsledky účinnosti, úplný analyzovaný set (N = 66) (štúdia 445-106) Analýza Východiskové hodnoty Priemer (SD) Absolútna zmena v rámci skupiny (95 % IS)v 12. týždni Absolútna zmena v rámci skupiny (95 % IS)v 24. týždni * ppFEV 1 (percentuálne body) n = 6288,8 (17,7) n = 599,6 (7,3; 11,9) n = 5910,2 (7,9; 12,6) Skóre respiračnej doményCFQ-R (body) n = 6580,3 (15,2) n = 655,6 (2,9; 8,2) n = 657,0 (4,7; 9,2) Z-skóre BMI voči veku n = 66-0,16 (0,74) n = 580,22 (0,13; 0,30) † n = 330,37 (0,26; 0,48) ‡ Z-skóre telesnej hmotnosti voči veku n = 66-0,22 (0,76) n = 580,13 (0,07; 0,18) † n = 330,25 (0,16; 0,33) ‡ Z-skóre telesnej výšky voči veku n = 66-0,11 (0,98) n = 58-0,03 (-0,06; 0,00) † n = 33-0,05 (-0,12; 0,01) ‡ Počet pľúcnych exacerbácií †† N/A N/A n = 664 (0,12) § LCI 2,5 n = 539,77 (2,68) n = 48-1,83 (-2,18; -1,49) n = 50-1,71 (-2,11; -1,30) SD: štandardná odchýlka; IS: interval spoľahlivosti; ppFEV 1 : percento predpokladanej hodnoty úsilného expiračného objemu v 1 sekunde; CFQ-R: revidovaný dotazník cystickej fibrózy; BMI: index telesnej hmotnosti; N/A: neaplikovateľné; LCI: index pľúcneho klírensu; n: veľkosť podvzorkyNie všetci účastníci, ktorí boli zahrnutí do analýzy, mali k dispozícii údaje pre všetky následné návštevy, najmä od 16. týždňa ďalej. Možnosť zberu údajov v 24. týždni bola narušená pandémiou COVID-19. Údaje z 12. týždňa boli ovplyvnené pandémiou v menšej miere.† Vyšetrenie v 12. týždni.‡ Vyšetrenie v 24. týždni.†† Pľúcna exacerbácia bola definovaná ako zmena antibiotickej liečby (i.v., inhalovanej alebo perorálnej) ako výsledok 4 alebo viac z 12 vopred špecifikovaných sinopulmonálnych prejavov/príznakov.§ Počet udalostí a predpokladaný počet udalostí za rok na základe 48 týždňov počas roku. Štúdia 445-107 Štúdia 445-107 je 192-týždňová, dvojdielna (časť A a časť B), otvorená predĺžená štúdia na vyhodnotenie bezpečnosti a účinnosti dlhodobej liečby IVA/TEZ/ELX u pacientov, ktorí dokončili štúdiu 445-106. Koncové ukazovatele účinnosti boli uvedené ako sekundárne koncové ukazovatele. Záverečná analýza tejto štúdie sa uskutočnila u 64 pediatrických pacientov vo veku od 6 rokov. Počas ďalších 192 týždňov liečby sa preukázalo trvalé zlepšenie ppFEV1, SwCl, skóre CFQ-R RD a LCI 2,5 , čo je v súlade s výsledkami pozorovanými v štúdii 445-106. Štúdia 445-116 V štúdii 445-116 mala liečba IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA počas 24 týždňov u pacientov vo veku 6 rokov až menej ako 12 rokov za následok štatisticky významné zlepšenie primárneho koncového ukazovateľa (LCI 2,5 ). Priemerný liečebný rozdiel (stanovený metódou najmenších štvorcov) absolútnej zmeny LCI 2,5 v 24. týždni oproti východiskovej hodnote skupiny s IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v porovnaní so skupinou s placebom bol -2,26 (95 % IS: -2,71; -1,81; P < 0,0001). Štúdia 445-124 V štúdii 445-124 sa hodnotili bezpečnosť a účinnosť IVA/TEZ/ELX u pacientov s CF vo veku 6 rokov a starších bez mutácie F508del. U 31 pacientov vo veku 6 – 12 rokov sa vykonala post-hoc analýza účinnosti, pričom 23 z nich sa podávali IVA/TEZ/ELX. Priemerná zmena (SD) oproti východiskovej hodnote bola 10,2 % (16,2) pri ppFEV 1 a -37,7 (18,8) mmol/l pri chloridoch v pote. Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s IVA/TEZ/ELX v kombinácii s IVA v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s cystickou fibrózou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).