Hympavzi 150 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragiká, iné systémové hemostatiká, ATC kód: B02BX11 Mechanizmus účinku Marstacimab je ľudská monoklonálna protilátka IgG1 namierená proti Kunitzovej doméne 2 (K2) inhibítora dráhy tkanivového faktora (TFPI), ktorý je primárnym inhibítorom vonkajšej dráhy koagulačnej kaskády.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ TFPI sa najprv naviaže na aktívne miesto faktora Xa a inhibuje ho prostredníctvom jeho druhej Kunitzovej inhibítorovej domény (K2). Pôsobenie marstacimabu, ktorý neutralizuje inhibičnú aktivitu TFPI, môže slúžiť na zosilnenie vonkajšej dráhy a obísť deficiencie vo vnútornej dráhe koagulačnej kaskády prostredníctvom zvýšenia množstva voľného faktora Xa dostupného na zvýšenie tvorby trombínu a podporu hemostázy. Farmakodynamické účinky V súlade s anti-TFPI mechanizmom marstacimabu vedie jeho podanie pacientom s hemofíliou k zvýšeniu celkového TFPI a následných biomarkerov na tvorbu trombínu, ako sú protrombínové fragmenty 1 + 2, maximálne hladiny trombínu a D-diméru. Tieto zmeny boli reverzibilné po ukončení liečby. Sporadické alebo prechodné zvýšenia D-diméru a protrombínových fragmentov 1 + 2 nad fyziologické hodnoty boli hlásené v skúšaní fázy 3, ale neboli spojené s bezpečnostnými rizikami. Klinická účinnosť a bezpečnosť Klinické skúšania u dospelých a dospievajúcich pacientov s hemofíliou A bez inhibítorov FVIII alebo hemofíliou B bez inhibítorov FIX Pacienti (vo veku ≥ 12 rokov a starší a s hmotnosťou ≥ 35 kg) s hemofíliou A bez inhibítorov a s hemofíliou B bez inhibítorov (klinické skúšanie B7841005) Pivotné klinické skúšanie fázy 3 bolo jednosmerné, skrížené, nezaslepené, multicentrické skúšanie u 116 dospelých a dospievajúcich mužov (vo veku 12 rokov a starších s hmotnosťou ≥ 35 kg) s ťažkou hemofíliou A bez inhibítorov FVIII alebo s ťažkou hemofíliou B bez inhibítorov FIX, ktorí predtým dostávali liečbu s FVIII alebo FIX „podľa potreby“ (N = 33) alebo profylaktickú liečbu s FVIII alebo FIX (N = 83). Pacienti s predchádzajúcou alebo aktuálnou liečbou ischemickej choroby srdca, venóznej alebo arteriálnej trombózy alebo ischemickej choroby v anamnéze boli z klinického skúšania vyradení. Hodnotená populácia sa vyznačovala fenotypom so závažným krvácaním. Priemerná ročná miera krvácania (annualized bleeding rates; ABR) bola 39,86 a 7,90 v 6-mesačnej pozorovacej fáze v kohorte, ktorá dostávala liečbu podľa potreby, respektíve v profylaktickej kohorte, predtým, ako prešli na profylaxiu marstacimabom jedenkrát za týždeň. Všetci (100 %) pacienti v kohorte s liečbou podľa potreby mali jeden alebo viacero cieľových kĺbov pri vstupe do skúšania a 36 % malo 3 alebo viac cieľových kĺbov pri vstupe do skúšania. V kohorte so štandardnou profylaxiou malo 56,6 % pacientov jeden alebo viacero cieľových kĺbov pri vstupe do skúšania a 15,7 % malo 3 alebo viac cieľových kĺbov pri vstupe do skúšania. Po 6-mesačnej pozorovacej fáze, počas ktorej pacienti dostávali liečbu koagulačným faktorom buď podľa potreby (on demand) alebo ako štandardnú profylaktickú substitučnú liečbu, pacienti dostali začiatočnú 300 mg nasycovaciu dávku marstacimabu, po ktorej nasledovali udržiavacie dávky 150 mg marstacimabu jedenkrát za týždeň počas 12 mesiacov. Zvýšenie dávky na 300 mg marstacimabu jedenkrát za týždeň bolo povolené po 6 mesiacoch u pacientov s hmotnosťou ≥ 50 kg, u ktorých došlo k 2 alebo viacerým prelomovým krvácaniam. Štrnástim zo 116 pacientov (12,1 %), ktorí dostávali marstacimab najmenej 6 mesiacov, sa zvýšila ich udržiavacia dávka. Priemerný vek v liečebných skupinách bol 32,4 roka (minimálne 13, maximálne 66). 16,4 % pacientov malo 12 až < 18 rokov a 83,6 % malo ≥ 18 rokov. 100 % pacientov boli muži. V tomto klinickom skúšaní bolo 48,3 % belochov, 50,0 % Aziatov, 0,9 % černochov alebo Afroameričanov a u 0,9 % chýbali informácie o rase. 10,3 % pacientov sa identifikovalo ako Hispánci alebo Latinskoameričania. Všetci pacienti boli bez inhibítorov (78,4 % hemofília A, 21,6 % hemofília B). Primárnym cieľom účinnosti klinického skúšania bolo porovnať profylaxiu marstacimabom počas fázy aktívnej liečby so štandardnou profylaktickou liečbou koagulačným faktorom v pozorovacej fáze, ktorá sa merala prostredníctvom ABR liečených krvácaní. Ďalšie kľúčové ciele účinnosti skúšania zahŕňali hodnotenie profylaxie marstacimabom v porovnaní so štandardnou profylaktickou liečbou koagulačným faktorom na základe meraní incidencie spontánnych krvácaní, krvácaní do kĺbu, krvácaní do cieľového kĺbu a všetkých krvácaní, ako aj hodnotením kvality života pacientov súvisiacej so zdravotným stavom (health-related quality of life; HRQoL). Tabuľka 2 uvádza výsledky účinnosti profylaxie marstacimabom v porovnaní so štandardnou profylaktickou liečbou koagulačným faktorom. Marstacimab preukázal non-inferioritu a štatistickú superioritu v porovnaní so štandardnou profylaktickou liečbou koagulačným faktorom prostredníctvom meraní ABR liečených krvácaní. Tabuľka 2. Porovnanie ABR s profylaxiou Hympavzi oproti predchádzajúcej štandardnej profylaktickej liečbe koagulačným faktorom u pacientov vo veku ≥ 12 rokov bez inhibítorov faktora VIII alebo faktora IX Koncové ukazovatele v poradí testovanej hierarchie Štandardná profylaxia koagulačným faktorom počas 6-mesačnej PF(N = 83) Profylaxia Hympavzi počas 12-mesačnej FAL(N = 83) Liečené krvácania (primárne) ABR, na základe modelu (95 % IS) 7,90 (5,14; 10,66) 5,09 (3,40; 6,78) Rozdiel vs. ŠP (95 % IS) -2,81 (-5,42; -0,20)p-hodnota = 0,0349* Pacienti s počtom krvácaní 0, n (%) 33 (39,8) 29 (34,9) Spontánne krvácania, liečené ABR, na základe modelu (95 % IS) 5,89 (3,57; 8,22) 3,78 (2,25; 5,31) Rozdiel vs. ŠP (95 % IS) -2,11 (-4,26; 0,03)Non-inferiorita* Krvácania do kĺbov, liečené ABR, na základe modelu (95 % IS) 5,69 (3,36; 8,02) 4,13 (2,59; 5,67) Rozdiel vs. ŠP (95 % IS) -1,55 (-3,73; 0,62)Non-inferiorita* Všetky krvácania, liečené a neliečené ABR, na základe modelu (95 % IS) 8,90 (6,02; 11,77) 5,98 (4,14; 7,82) Rozdiel vs. ŠP (95 % IS) -2,91 (-5,66; -0,17)Non-inferiorita* Krvácania v cieľovom kĺbe, liečené ABR, na základe modelu (95 % IS) 3,37 (1,60; 5,15) 2,51 (1,26; 3,76) Rozdiel vs. ŠP (95 % IS) -0,87 (-2,42; 0,69)Non-inferiorita* * Kritérium splnené (non-inferiorita/p-hodnota, ak spĺňa kritérium superiority) Kritérium non-inferiority špecifikované protokolom (najvyššia hodnota 95 % IS pre rozdiel) bola 2,5 pre liečené krvácania, spontánne krvácania, krvácania do kĺbov; 1,2 pre krvácania do cieľových kĺbov; 2,9 pre celkové krvácania. Ak bolo splnené kritérium pre non-inferioritu, následne sa testovala superiorita a stanovila sa, ak interval spoľahlivosti vylučoval nulu. p-hodnota sa vzťahuje na testovanie superiority. Odhadovaný priemer, rozdiel a intervaly spoľahlivosti (IS) pre ABR pochádzajú z negatívneho binominálneho regresného modelu. Definície krvácania sa upravili na základe kritérií Medzinárodnej spoločnosti pre trombózu a hemostázu (International Society on Thrombosis and Haemostasis; ISTH). Liečené krvácania = krvácania liečené s FVIII alebo FIX Všetky krvácania = krvácania liečené s FVIII alebo FIX a neliečené krvácania ABR = ročná miera krvácania; IS = interval spoľahlivosti; PF = pozorovacia fáza; FAL = fáza aktívnej liečby; ŠP = štandardná profylaxia Priebežná analýza klinického skúšania B7841007 V OLE pivotného klinického skúšania fázy 3 dostávalo 87 pacientov marstacimab v dávkach stanovených počas ich účasti v klinickom skúšaní B7841005 (t.j. 150 mg alebo 300 mg subkutánne jedenkrát za týždeň) počas ďalších 16 mesiacov (priemerne 7 mesiacov). Ukázalo sa, že si marstacimab udržal dlhodobú (> 12 mesiacov) účinnosť. Na hodnotenie profylaxie marstacimabom v priebehu času sa vykonali deskriptívne analýzy. Priemer na základe modelu a iné deskriptívne sumarizácie pre ABR liečených krvácaní sú uvedené v tabuľke 3. Tabuľka 3. ABR s profylaxiou Hympavzi v priebehu času u pacientov vo veku ≥ 12 rokov bez inhibítorov faktora VIII alebo faktora IX Koncový ukazovateľ Časový interval Prvých 6 mesiacov FAL(N = 116) Ďalších 6 mesiacov FAL(N = 112) B7841007*(N = 87) Liečené krvácania Priemerná ABR(95 % IS) 4,96(3,67; 6,70) 3,26(2,39; 4,44) 2,79(1,90; 4,10) Medián ABR(IQR) 2,00(0,00; 5,99) 1,91(0,00; 4,09) 0,00(0,00; 4,10) * Pacienti dostávali marstacimab najdlhšie ďalších 16 mesiacov (priemerne 7 mesiacov) počas skúšania B7841007. Odhadovaný priemer a intervaly spoľahlivosti (IS) pre ABR pochádzajú z negatívneho binominálneho regresného modelu. Medián a medzikvartilový rozsah (IQR), 25. percentil až 75. percentil, pre ABR vyplývajú z deskriptívneho zhrnutia. ABR = ročná miera krvácania; IS = interval spoľahlivosti; IQR = medzikvartilový rozsah; FAL = fáza aktívnej liečby (B7841005); N = počet pacientov, ktorí prispeli údajmi na analýzy v každom časovom intervale Imunogenicita Počas 12-mesačnej aktívnej liečebnej fázy v pivotnom klinickom skúšaní fázy 3 B7841005 sa u 23 zo 116 (19,8 %) pacientov, ktorí boli liečení marstacimabom a dali sa u nich vyhodnotiť ADA (anti-drug antibodies, ADA), vyvinuli ADA. ADA boli prechodné u 61 % (14/23) a pretrvávajúce u 39 % (9/23) ADA-pozitívnych pacientov, z čoho vyplýva prechodný profil ADA u väčšiny pacientov. Titre ADA vymizli u 22/23 (95,7 %) pacientov do konca skúšania. Neutralizačné protilátky (neutralising antibodies; NAb) sa vyvinuli u 6/116 (5,2 %) pacientov liečených marstacimabom, u ktorých sa dala vyhodnotiť ADA, počas skúšania. NAb boli prechodné u všetkých pacientov a žiadny pacient nebol NAb pozitívny na konci skúšania. Hoci sa mierne znížené priemerné koncentrácie marstacimabu (približne o 24 % až 32 % nižšie) hlásili u ADA-pozitívnych pacientov v porovnaní s ADA-negatívnymi pacientami, koncentrácie sa medzi týmito 2 skupinami do značnej miery prekrývali, a neidentifikoval sa žiadny klinicky signifikantný účinok ADA vrátane NAb na bezpečnosť ani účinnosť marstacimabu počas liečby trvajúcej 12 mesiacov. Celkovo bol bezpečnostný profil marstacimabu u pacientov s ADA (vrátane NAb) podobný bezpečnostnému profilu pacientov bez ADA. V klinickom skúšaní OLE fázy 3 bol iba jeden zo 44 pacientov, u ktorého sa dali vyhodnotiť ADA a pokračoval v užívaní marstacimabu počas najmenej 6 mesiacov, trvalo pozitívny na ADA. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Hympavzi v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu vrodenej hemofílie A a vrodenej hemofílie B.