Reviews reflect personal experiences and are not medical advice. Always consult your doctor.
Výrobca
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
ATC kód
R03AL09
Zdroj
EMA · EMEA/H/C/004702
Farmakoterapeutická skupina: Antiastmatiká, sympatomimetiká v kombinácii s anticholinergikami vrátane trojkombinácií s kortikosteroidmi, ATC kód: R03AL09.
Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky
Trimbow obsahuje beklometazóndipropionát, formoterol a glykopyrónium (BDP/FF/G) vo forme roztoku, výsledkom čoho je extra jemný aerosól so strednou hodnotou aerodynamického priemeru častíc (mass median aerodynamic diameter, MMAD) približne 1,1 mikrometrov a spoločnou depozíciou všetkých troch zložiek. Aerosólové častice lieku Trimbow sú v priemere oveľa menšie ako častice podávané prípravkami, ktoré nie sú označené ako extra jemné. V prípade beklometazóndipropionátu to má za následok silnejší účinok ako v prípade prípravkov s distribúciou častíc, ktoré nie sú extra jemné (100 mikrogramov extra jemného beklometazóndipropionátu v lieku Trimbow klinicky zodpovedá 250 mikrogramom beklometazóndipropionátu v prípravku s časticami, ktoré nie sú extra jemné).
Beklometazóndipropionát
Beklometazóndipropionát podávaný inhalačne v odporúčaných dávkach má v pľúcach glukokortikoidový protizápalový účinok. Glukokortikoidy sa používajú na potlačenie zápalu pri chronických zápalových ochoreniach dýchacích ciest. Ich účinok je sprostredkovaný väzbou na glukokortikoidové receptory v cytoplazme, čo vedie k zvýšenej transkripcii génov kódujúcich pre protizápalové proteíny.
Formoterol
Formoterol je selektívny beta2-adrenergný agonista, ktorý u pacientov s reverzibilnou obštrukciou dýchacích ciest vyvoláva relaxáciu hladkých svalov priedušiek. Bronchodilatačný účinok nastupuje rýchlo, do 1 - 3 minút po inhalácii, a po podaní jednej dávky trvá 12 hodín.
Glykopyrónium
Glykopyrónium je dlhodobo pôsobiaci antagonista muskarínových receptorov (anticholinergikum)
s vysokou afinitou, používaný na inhaláciu ako bronchodilatačná liečba. Glykopyrónium pôsobí tak, že blokuje bronchokonstrikčný účinok acetylcholínu na bunky hladkého svalstva dýchacích ciest, čím rozširuje dýchacie cesty. Glykopyróniumbromid je antagonista muskarínových receptorov s vysokou afinitou, pri ktorom bola preukázaná viac než 4-násobná selektivita pre ľudské receptory M3
v porovnaní s ľudskými receptormi M2.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Program klinického vývoja pre astmu fázy III zahŕňal dve randomizované, dvojito zaslepené štúdie s aktívnou kontrolou trvajúce 52 týždňov, pričom jedna sa vykonala so stredne vysokou silou dávky ICS (BDP/FF/G 87/5/9; TRIMARAN) a druhá s vysokou silou dávky ICS (BDP/FF/G 172/5/9; TRIGGER).
Obe štúdie sa vykonávali u dospelých pacientov s klinickou diagnózou astmy, ktorá nebola kontrolovaná dvojitou udržiavacou liečbou použitím stredne vysokej dávky (TRIMARAN) alebo vysokej dávky (TRIGGER) kombinácie ICS/LABA (skóre ACQ-7 ≥ 1,5). Na zaradenie do štúdie museli mať pacienti najmenej jednu exacerbáciu astmy v predchádzajúcom roku vyžadujúcu liečbu systémovými kortikosteroidmi alebo riešenú návštevou pohotovostnej ambulancie alebo hospitalizáciou.
Štúdia TRIMARAN porovnávala dve dávky BDP/FF/G 87/5/9 (N = 579) podávané dvakrát denne s dvoma dávkami fixnej kombinácie beklometazóndipropionátu (BDP) a formoterolu (FF)
100/6 mikrogramov (podaná dáka 84,6/5,0) podávanými dvakrát denne (N = 576). Štúdia TRIGGER porovnávala dve dávky BDP/FF/G 172/5/9 (N = 573) podávané dvakrát denne s dvoma dávkami fixnej kombinácie BDP a FF 200/6 mikrogramov (podaná dávka 177,7/5,1) podávanými dvakrát denne samostatne (N = 576) alebo dodatočne k dvom dávkam tiotrópia 2,5 mikrogramov podávaného jedenkrát denne (N = 288) ako nezaslepenej skupiny s voľnou trojkombináciou.
Primárnym cieľom štúdií bolo preukázanie superiority buď BDP/FF/G 87/5/9 alebo BDP/FF/G 172/5/9 (dve inhalácie dvakrát denne) nad príslušnými liekmi s fixnou dvojkombináciou (stredná alebo vysoká dávka ICS/LABA) z hľadiska koprimárnych koncových ukazovateľov (zmena oproti východiskovej hodnote FEV1 pred podaním dávky v 26. týždni a miery výskytu stredne závažných a závažných exacerbácií v priebehu 52 týždňov.
Štúdia TRIGGER nebola navrhnutá na vyhodnotenie komparatívnej účinnosti BDP/FF/G 172/5/9
v porovnaní s BDP/FF s tiotrópiom 2,5 mikrogramov. Popisné výsledky sú uvedené v tabuľke 1.
Medián veku pacientov zaradených do týchto dvoch pivotných štúdií bol 54 rokov. Menej ako 20 % pacientov bolo vo veku 65 rokov alebo starších a približne 60 % pacientov boli ženy. Počas štúdie používalo nadstavec AeroChamber Plus približne 16 % (TRIMARAN) a 23 % (TRIGGER) pacientov.
Zníženie počtu exacerbácií astmy
V porovnaní s fixnou kombináciou BD/FF 100/6 mikrogramov BDP/FF/G 87/5/9 významne znížili
v štúdii TRIMARAN mieru výskytu stredne závažných/závažných exacerbácií (upravený pomer miery výskytu 0,846, 95 % IS [0,725;0,987).
V štúdii TRIGGER BDP/FF/G 172/5/9 tiež významne znížili mieru výskytu stredne závažných/závažných exacerbácií v porovnaní s fixnou kombináciou BDP/FF 200/6 mikrogramov, tento účinok však nedosiahol štatisticky významnú hodnotu (upravený pomer miery výskytu 0,880, 95 % IS [0,751;1,030], p = 0,11). Hierarchický spôsob testovania viedol pre všetky koncové
ukazovatele účinnosti v štúdii TRIGGER a predšpecifikovanú analýzu závažných exacerbácií (súhrnné údaje zo štúdií TRIMARAN a TRIGGER) len k nominálnym hodnotám p (tabuľka 1).
Údaje zo štúdií TRIMARAN a TRIGGER naznačujú, že doba do výskytu prvej stredne závažnej/závažnej exacerbácie (sekundárny koncový ukazovateľ) sa predĺžila v skupine s trojkombináciou v porovnaní s príslušnou skupinou s dvojkombináciou.
Účinky na funkciu pľúc
V porovnaní s fixnou kombináciou beklometazóndipropionátu a formoterolu 100/6 mikrogramov a 200/6 mikrogramov zlepšili BDP/FF/G 87/5/9 a BDP/FF/G 172/5/9 v obidvoch štúdiách po
26 týždňoch liečby parametre funkcie pľúc - hodnotu FEV
1
pred podaním dávky (koprimárny koncový ukazovateľ), maximum0-3h hodnoty FEV1 a ranný maximálny výdychový prietok (kľúčové sekundárne koncové ukazovatele). Všetky zlepšenia boli štatisticky významné (pozri tabuľku 1).
Tabuľka 1 – Výsledky primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľov
Štúdia
TRIMARAN
TRIGGER
Skúmané porovnanieN = randomizovaní pacienti na liečebnúskupinu
BDP/FF/G 87/5/9 (N = 579)oproti BDP/FF
1
84,6/5 N = 576)
BDP/FF/G 172/5/9 (N = 573)oproti BDP/FF
1
177,7/5,1(N = 576)
BDP/FF/G 172/5/9 (N = 573)oproti BDP/FF
1
177,7/5,1s tiotrópiom 2,5
2
(N = 288)
Primárne koncové ukazovatele
Hodnota FEV1 pred podaním dávky po 26 týždňoch (koprimárny koncový ukazovateľ)
Rozdiel medzi liečbami
+57 ml
+73 ml
-45 ml
Hodnota p
p = 0,008
p = 0,003*
p = 0,125*
Stredne závažná/závažná exacerbácia počas 52 týždňov (koprimárny koncový ukazovateľ)
Upravená miera výskytu na pacienta/rok
1,83 oproti 2,16
1,73 oproti 1,96
1,73 oproti 1,63
Zmena miery
-15,4 %
-12.0 %
+7,0 %
Hodnota p
p = 0,033
p = 0,110 (n.s.)
p = 0,502*
Kľúčové sekundárne a sekundárne koncové ukazovatele
Maximum0-3h hodnoty FEV1 po 26 týždňoch (kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ)
Rozdiel medzi liečbami
+84 ml
+105 ml
-33 ml
Hodnota p
p < 0,001
p < 0,001*
p = 0,271*
Ranný maximálny výdychový prietok (PEF) počas 26 týždňov (kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ)
Rozdiel medzi liečbami
+8 l/min
+8 l/min
-0,2 l/min
Hodnota p
p < 0,001
p = 0,001*
p = 0,951*
Miera výskytu závažných exacerbácií počas 52 týždňov, súhrnná analýzy (kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ)
Upravená miera výskytu na pacienta/rok
0,24 oproti 0,31
n. a.
Zmena miery
-23,0 %
Hodnota p
p = 0,008*
Čas do prvej stredne závažnej/závažnej exacerbácie počas 52 týždňov (sekundárny koncový ukazovateľ)
Pomer rizík
0,84
0,80
1,03
Hodnota p
p = 0,022*
p = 0,003*
p = 0,777*
Čas do prvej závažnej exacerbácie počas 52 týždňov, súhrnná analýzy (sekundárny koncový ukazovateľ)
Pomer rizík
0,79
n.a.
Hodnota p
p = 0,011*
Koprimárne koncové ukazovatele (hodnota FEV1 pred podaním dávky v 26. týždeň a miera výskytu stredne závažných a závažných exacerbácií počas 52 týždňov) a kľúčové sekundárne koncové ukazovatele (maximum0-3h hodnoty FEV1 v 26. týždeň, ranný PEF počas 26 týždňov a miera výskytu závažných exacerbácií [súhrnná analýza štúdií TRIMARAN a TRIGGER] počas 52 týždňov) boli súčasťou uzavretej potvrdzovacej stratégie testovania znižovania dávky a tak kontrolované pre multiplicitu.
Keďže test superiority jedného s koprimárnych koncových ukazovateľov v štúdii TRIGGER nedosiahol štatisticky významnú hodnotu, výsledkami štúdie TRIGGER pre koncové ukazovatele účinnosti a mieru závažných exacerbácií (súhrnná analýzy) sú nominálne hodnoty p a sú uvedené pre popisné účely.
Keďže štúdia TRIGGER nebolo navrhnuté na vyhodnotenie komparatívnej účinnosti BDP/FF/G 172/5/9 oproti BDP/FF 177,7/5,1 s tiotrópiom 2,5, nie je jasné, či sú pozorované rozdiely reálnym alebo náhodným výsledkom.
n.a. = neaplikovateľné
n.s. = štatisticky nevýznamné
1 = fixná kombinácia beklometazóndipropionátu (BDP) a formoterólium-fumarátu (FF)
2 = otvorená skupina s voľnou kombináciou
* = nominálne hodnoty p
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku Trimbow u detí a dospievajúcich s astmou vo veku menej ako 18 rokov
neboli doteraz stanovené (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť
4.2
).
⚠️ Upozornenia
Liek nie je určený na akútne použitie
Tento liek nie je indikovaný na liečbu akútnych prípadov bronchospazmu ani na liečbu akútnej exacerbácie ochorenia (t. j. ako záchranná liečbu).
Precitlivenosť
Po podaní boli hlásené okamžité reakcie z precitlivenosti. Ak sa vyskytnú prejavy svedčiace
o alergických reakciách, najmä angioedém (vrátane ťažkostí s dýchaním alebo prehĺtaním, opuchu jazyka, pier a tváre), urtikária alebo kožná vyrážka, liečba sa má okamžite prerušiť a má sa nasadiť alternatívna liečba.
Paradoxný bronchospazmus
Po podaní dávky sa môže vyskytnúť paradoxný bronchospazmus s okamžitým zosilnením sipotu
a dýchavičnosti. To sa má okamžite liečiť rýchlo pôsobiacim inhalačným bronchodilatátorom (úľavový liek). Liečba sa má okamžite prerušiť, má sa posúdiť stav pacienta a v prípade potreby sa má nasadiť alternatívna liečba.
Zhoršenie choroby
Neodporúča sa liečbu ukončiť náhle. Ak pacienti pokladajú liečbu za neúčinnú, majú v liečbe pokračovať a vyhľadať lekársku pomoc. Zvýšené používanie úľavových bronchodilatácií svedčí
o zhoršení základného ochorenia a vyžaduje prehodnotenie liečby. Náhle alebo progresívne zhoršenie príznakov môže byť život ohrozujúce, a preto má pacient neodkladne absolvovať lekárske vyšetrenie.
Kardiovaskulárne účinky
V dôsledku prítomnosti dlhodobo pôsobiacich beta2-agonistov a dlhodobo pôsobiacich muskarínových antagonistov sa má liek Trimbow používať opatrne u pacientov so srdcovými arytmiami, najmä s atrioventrikulárnou blokádou tretieho stupňa a tachyarytmiami (zrýchlený a/alebo nepravidelný tep srdca vrátane fibrilácie predsiení), idiopatickou subvalvulárnou aortálnou stenózou, hypertrofickou obštrukčnou kardiomyopatiou, závažným ochorením srdca (najmä akútnym infarktom myokardu, ischemickou chorobou srdca, kongestívnym zlyhaním srdca), okluzívnymi vaskulárnymi ochoreniami (najmä artériosklerózou), arteriálnou hypertenziou a aneuryzmou.
Opatrne sa má postupovať aj pri liečbe pacientov so známym predĺžením intervalu QTc alebo
s podozrením na predĺženie intervalu (QTc > 450 milisekúnd u mužov alebo > 470 milisekúnd u žien), buď vrodeným, alebo spôsobeným liekmi. Pacienti, u ktorých sa diagnostikovali popísané kardiovaskulárne ochorenia neboli zaradení do klinických štúdií s liekom Trimbow. Obmedzené údaje u astmatických pacientov s kardiovaskulárnymi komorbiditami alebo rizikovými faktormi naznačujú, že u týchto pacientov existuje tiež vyššie riziko výskytu nežiaducich reakcií ako sú lokálne plesňové infekcie alebo dysfónia (pozri časť
4.8
).
Ak sa plánuje anestézia s halogénovými anestetikami, má sa zabezpečiť, aby liek Trimbow nebol podaný najmenej 12 hodín pred začiatkom anestézie, pretože existuje riziko srdcových arytmií.
Opatrnosť je potrebná aj pri liečbe u pacientov s tyreotoxikózou, diabetom mellitus, feochromocytómom a neliečenou hypokaliémiou.
Systémové účinky kortikosteroidov
Systémové účinky sa môžu vyskytnúť pri použití ktoréhokoľvek inhalačného kortikosteroidu, hlavne ak sa podáva dlhodobo vo vysokých dávkach. Denná dávka lieku Trimbow zodpovedá vysokej dávke inhalačných kortikosteroidov; okrem toho je výskyt týchto účinkov oveľa menej pravdepodobný
v porovnaní s perorálne podávanými kortikosteroidmi. K možným systémovým účinkom patria: Cushingov syndróm, cushingoidné príznaky, adrenálna supresia, spomalenie rastu, zníženie minerálnej hustoty kostí a zriedkavejšie sa môžu vyskytnúť rôzne účinky na psychiku alebo správanie vrátane psychomotorickej hyperaktivity, porúch spánku, úzkosti, depresie alebo agresivity (najmä u detí).
Preto je dôležité pacienta pravidelne kontrolovať a dávku inhalačného kortikosteroidu znížiť na najnižšiu dávku, pri ktorej je udržiavaná účinná kontrola astmy (pozri časť
4.2
).
U pacientov s aktívnou alebo latentnou pľúcnou tuberkulózou a u pacientov s plesňovou a vírusovou infekciou dýchacích ciest sa má liek Trimbow podávať opatrne.
Hypokaliémia
Pri liečbe beta2-agonistami môže dôjsť k potenciálne závažnej hypokaliémii. To má vplyv na vyvolanie nežiaducich kardiovaskulárnych účinkov. U pacientov so závažným ochorením sa odporúča osobitná opatrnosť, pretože tento účinok môže byť zosilnený hypoxiou. Hypokaliémia sa môže tiež zosilniť súbežnou liečbou inými liekmi, ktoré môžu vyvolať hypokaliémiu, ako sú deriváty xantínu, steroidy a diuretiká (pozri časť
4.5
).
Opatrnosť sa odporúča aj v prípade, že sa používa niekoľko úľavových bronchodilatancií. V takýchto situáciách sa odporúča sledovať hladiny draslíka v sére.
Hyperglykémia
Inhalácia formoterolu môže spôsobiť zvýšenie hladiny glukózy v krvi. Preto sa má počas liečby u pacientov s diabetom sledovať hladina glukózy v krvi podľa stanovených postupov.
Anticholinergný účinok
U pacientov s glaukómom s úzkym uhlom, hyperpláziou prostaty alebo retenciou moču sa má glykopyrónium používať opatrne. Pacientov je potrebné informovať o prejavoch a príznakoch akútneho glaukómu s úzkym uhlom a o tom, aby v prípade výskytu týchto prejavov alebo príznakov ukončili liečbu a okamžite sa obrátili na svojho lekára.
Okrem toho sa kvôli anticholinegnému účinku glykopyrónia neodporúča dlhodobé súbežné podávanie s inými anticholinergnými liekmi (pozri časť
4.5
).
Pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek
U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek, vrátane pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek vyžadujúcich dialýzu, najmä ak sa spája so značným znížením telesnej hmotnosti, sa má liek Trimbow používať len v prípade, že očakávaný prínos preváži potenciálne riziko (pozri časť
5.2
).
U týchto pacientov sa má sledovať možný výskyt nežiaducich reakcií. Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene
U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa má liek Trimbow používať len v prípade, že očakávaný prínos preváži potenciálne riziko (pozri časť
5.2
). U týchto pacientov sa má sledovať výskyt možných nežiaducich reakcií.
Prevencia orofaryngeálnych infekcií
Aby sa znížilo riziko orofaryngeálnej kandidózy, pacientov treba upozorniť, aby si po inhalácii predpísanej dávky vypláchli alebo vykloktali ústa vodou bez toho, aby ju prehltli, alebo si umyli zuby.
Poruchy videnia
Poruchy videnia môžu byť hlásené pri systémovom a lokálnom použití kortikosteroidov. Ak sa
u pacienta objavia symptómy, ako je rozmazané videnie alebo iné poruchy videnia, pacient má byť odporučený k oftalmológovi na posúdenie možných príčin, medzi ktoré môže patriť katarakta, glaukóm alebo zriedkavé ochorenia, ako je napríklad centrálna serózna chorioretinopatia (CSCR), ktoré boli hlásené po použití systémových a lokálnych kortikosteroidov.
Zníženie dávky
Stav pacientov má pravidelne posudzovať lekár, aby dávky beklometazónu/formoterolu/glykopyrónia zostali optimálne a menili sa len na základe jeho odporúčania. Dávky sa majú titrovať na najnižšie dávky, pri ktorých sa udržia príznaky astmy účinne pod kontrolou.
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o znižovaní dávky prechodom z vysokej sily lieku (Trimbow 172/5/9 mikrogramov) na liek obsahujúci beklometazóndipropionát so stredne vysokou silou (Trimbow 87/5/9) (pozri časť
4.2
).
Obsah etanolu
Tento liek obsahuje 8,856 mg etanolu na jeden vstrek, čo zodpovedá 17,712 mg na jednu dávku pozostávajúcu z dvoch vstrekov. U obzvlášť citlivých pacientov užívajúcich disulfiram alebo metronidazol existuje teoretická možnosť interakcie.
