Trimbow 172 mikrogramov/5 mikrogramov/9 mikrogramov, Inhalačný roztok v tlakovom obale

Farmakoterapeutická skupina: Antiastmatiká, sympatomimetiká v kombinácii s anticholinergikami vrátane trojkombinácií s kortikosteroidmi, ATC kód: R03AL09. Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky Trimbow obsahuje beklometazóndipropionát, formoterol a glykopyrónium (BDP/FF/G) vo forme roztoku, výsledkom čoho je extra jemný aerosól so strednou hodnotou aerodynamického priemeru častíc (mass median aerodynamic diameter, MMAD) približne 1,1 mikrometrov a spoločnou depozíciou všetkých troch zložiek.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Aerosólové častice lieku Trimbow sú v priemere oveľa menšie ako častice podávané prípravkami, ktoré nie sú označené ako extra jemné. V prípade beklometazóndipropionátu to má za následok silnejší účinok ako v prípade prípravkov s distribúciou častíc, ktoré nie sú extra jemné (100 mikrogramov extra jemného beklometazóndipropionátu v lieku Trimbow klinicky zodpovedá 250 mikrogramom beklometazóndipropionátu v prípravku s časticami, ktoré nie sú extra jemné). Beklometazóndipropionát Beklometazóndipropionát podávaný inhalačne v odporúčaných dávkach má v pľúcach glukokortikoidový protizápalový účinok. Glukokortikoidy sa používajú na potlačenie zápalu pri chronických zápalových ochoreniach dýchacích ciest. Ich účinok je sprostredkovaný väzbou na glukokortikoidové receptory v cytoplazme, čo vedie k zvýšenej transkripcii génov kódujúcich pre protizápalové proteíny. Formoterol Formoterol je selektívny beta2-adrenergný agonista, ktorý u pacientov s reverzibilnou obštrukciou dýchacích ciest vyvoláva relaxáciu hladkých svalov priedušiek. Bronchodilatačný účinok nastupuje rýchlo, do 1 - 3 minút po inhalácii, a po podaní jednej dávky trvá 12 hodín. Glykopyrónium Glykopyrónium je dlhodobo pôsobiaci antagonista muskarínových receptorov (anticholinergikum) s vysokou afinitou, používaný na inhaláciu ako bronchodilatačná liečba. Glykopyrónium pôsobí tak, že blokuje bronchokonstrikčný účinok acetylcholínu na bunky hladkého svalstva dýchacích ciest, čím rozširuje dýchacie cesty. Glykopyróniumbromid je antagonista muskarínových receptorov s vysokou afinitou, pri ktorom bola preukázaná viac než 4-násobná selektivita pre ľudské receptory M3 v porovnaní s ľudskými receptormi M2. Klinická účinnosť a bezpečnosť Program klinického vývoja pre astmu fázy III zahŕňal dve randomizované, dvojito zaslepené štúdie s aktívnou kontrolou trvajúce 52 týždňov, pričom jedna sa vykonala so stredne vysokou silou dávky ICS (BDP/FF/G 87/5/9; TRIMARAN) a druhá s vysokou silou dávky ICS (BDP/FF/G 172/5/9; TRIGGER). Obe štúdie sa vykonávali u dospelých pacientov s klinickou diagnózou astmy, ktorá nebola kontrolovaná dvojitou udržiavacou liečbou použitím stredne vysokej dávky (TRIMARAN) alebo vysokej dávky (TRIGGER) kombinácie ICS/LABA (skóre ACQ-7 ≥ 1,5). Na zaradenie do štúdie museli mať pacienti najmenej jednu exacerbáciu astmy v predchádzajúcom roku vyžadujúcu liečbu systémovými kortikosteroidmi alebo riešenú návštevou pohotovostnej ambulancie alebo hospitalizáciou. Štúdia TRIMARAN porovnávala dve dávky BDP/FF/G 87/5/9 (N = 579) podávané dvakrát denne s dvoma dávkami fixnej kombinácie beklometazóndipropionátu (BDP) a formoterolu (FF) 100/6 mikrogramov (podaná dáka 84,6/5,0) podávanými dvakrát denne (N = 576). Štúdia TRIGGER porovnávala dve dávky BDP/FF/G 172/5/9 (N = 573) podávané dvakrát denne s dvoma dávkami fixnej kombinácie BDP a FF 200/6 mikrogramov (podaná dávka 177,7/5,1) podávanými dvakrát denne samostatne (N = 576) alebo dodatočne k dvom dávkam tiotrópia 2,5 mikrogramov podávaného jedenkrát denne (N = 288) ako nezaslepenej skupiny s voľnou trojkombináciou. Primárnym cieľom štúdií bolo preukázanie superiority buď BDP/FF/G 87/5/9 alebo BDP/FF/G 172/5/9 (dve inhalácie dvakrát denne) nad príslušnými liekmi s fixnou dvojkombináciou (stredná alebo vysoká dávka ICS/LABA) z hľadiska koprimárnych koncových ukazovateľov (zmena oproti východiskovej hodnote FEV1 pred podaním dávky v 26. týždni a miery výskytu stredne závažných a závažných exacerbácií v priebehu 52 týždňov. Štúdia TRIGGER nebola navrhnutá na vyhodnotenie komparatívnej účinnosti BDP/FF/G 172/5/9 v porovnaní s BDP/FF s tiotrópiom 2,5 mikrogramov. Popisné výsledky sú uvedené v tabuľke 1. Medián veku pacientov zaradených do týchto dvoch pivotných štúdií bol 54 rokov. Menej ako 20 % pacientov bolo vo veku 65 rokov alebo starších a približne 60 % pacientov boli ženy. Počas štúdie používalo nadstavec AeroChamber Plus približne 16 % (TRIMARAN) a 23 % (TRIGGER) pacientov. Zníženie počtu exacerbácií astmy V porovnaní s fixnou kombináciou BD/FF 100/6 mikrogramov BDP/FF/G 87/5/9 významne znížili v štúdii TRIMARAN mieru výskytu stredne závažných/závažných exacerbácií (upravený pomer miery výskytu 0,846, 95 % IS [0,725;0,987). V štúdii TRIGGER BDP/FF/G 172/5/9 tiež významne znížili mieru výskytu stredne závažných/závažných exacerbácií v porovnaní s fixnou kombináciou BDP/FF 200/6 mikrogramov, tento účinok však nedosiahol štatisticky významnú hodnotu (upravený pomer miery výskytu 0,880, 95 % IS [0,751;1,030], p = 0,11). Hierarchický spôsob testovania viedol pre všetky koncové ukazovatele účinnosti v štúdii TRIGGER a predšpecifikovanú analýzu závažných exacerbácií (súhrnné údaje zo štúdií TRIMARAN a TRIGGER) len k nominálnym hodnotám p (tabuľka 1). Údaje zo štúdií TRIMARAN a TRIGGER naznačujú, že doba do výskytu prvej stredne závažnej/závažnej exacerbácie (sekundárny koncový ukazovateľ) sa predĺžila v skupine s trojkombináciou v porovnaní s príslušnou skupinou s dvojkombináciou. Účinky na funkciu pľúc V porovnaní s fixnou kombináciou beklometazóndipropionátu a formoterolu 100/6 mikrogramov a 200/6 mikrogramov zlepšili BDP/FF/G 87/5/9 a BDP/FF/G 172/5/9 v obidvoch štúdiách po 26 týždňoch liečby parametre funkcie pľúc - hodnotu FEV 1 pred podaním dávky (koprimárny koncový ukazovateľ), maximum0-3h hodnoty FEV1 a ranný maximálny výdychový prietok (kľúčové sekundárne koncové ukazovatele). Všetky zlepšenia boli štatisticky významné (pozri tabuľku 1). Tabuľka 1 – Výsledky primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľov Štúdia TRIMARAN TRIGGER Skúmané porovnanieN = randomizovaní pacienti na liečebnúskupinu BDP/FF/G 87/5/9 (N = 579)oproti BDP/FF 1 84,6/5 N = 576) BDP/FF/G 172/5/9 (N = 573)oproti BDP/FF 1 177,7/5,1(N = 576) BDP/FF/G 172/5/9 (N = 573)oproti BDP/FF 1 177,7/5,1s tiotrópiom 2,5 2 (N = 288) Primárne koncové ukazovatele Hodnota FEV1 pred podaním dávky po 26 týždňoch (koprimárny koncový ukazovateľ) Rozdiel medzi liečbami +57 ml +73 ml -45 ml Hodnota p p = 0,008 p = 0,003* p = 0,125* Stredne závažná/závažná exacerbácia počas 52 týždňov (koprimárny koncový ukazovateľ) Upravená miera výskytu na pacienta/rok 1,83 oproti 2,16 1,73 oproti 1,96 1,73 oproti 1,63 Zmena miery -15,4 % -12.0 % +7,0 % Hodnota p p = 0,033 p = 0,110 (n.s.) p = 0,502* Kľúčové sekundárne a sekundárne koncové ukazovatele Maximum0-3h hodnoty FEV1 po 26 týždňoch (kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ) Rozdiel medzi liečbami +84 ml +105 ml -33 ml Hodnota p p < 0,001 p < 0,001* p = 0,271* Ranný maximálny výdychový prietok (PEF) počas 26 týždňov (kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ) Rozdiel medzi liečbami +8 l/min +8 l/min -0,2 l/min Hodnota p p < 0,001 p = 0,001* p = 0,951* Miera výskytu závažných exacerbácií počas 52 týždňov, súhrnná analýzy (kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ) Upravená miera výskytu na pacienta/rok 0,24 oproti 0,31 n. a. Zmena miery -23,0 % Hodnota p p = 0,008* Čas do prvej stredne závažnej/závažnej exacerbácie počas 52 týždňov (sekundárny koncový ukazovateľ) Pomer rizík 0,84 0,80 1,03 Hodnota p p = 0,022* p = 0,003* p = 0,777* Čas do prvej závažnej exacerbácie počas 52 týždňov, súhrnná analýzy (sekundárny koncový ukazovateľ) Pomer rizík 0,79 n.a. Hodnota p p = 0,011* Koprimárne koncové ukazovatele (hodnota FEV1 pred podaním dávky v 26. týždeň a miera výskytu stredne závažných a závažných exacerbácií počas 52 týždňov) a kľúčové sekundárne koncové ukazovatele (maximum0-3h hodnoty FEV1 v 26. týždeň, ranný PEF počas 26 týždňov a miera výskytu závažných exacerbácií [súhrnná analýza štúdií TRIMARAN a TRIGGER] počas 52 týždňov) boli súčasťou uzavretej potvrdzovacej stratégie testovania znižovania dávky a tak kontrolované pre multiplicitu. Keďže test superiority jedného s koprimárnych koncových ukazovateľov v štúdii TRIGGER nedosiahol štatisticky významnú hodnotu, výsledkami štúdie TRIGGER pre koncové ukazovatele účinnosti a mieru závažných exacerbácií (súhrnná analýzy) sú nominálne hodnoty p a sú uvedené pre popisné účely. Keďže štúdia TRIGGER nebolo navrhnuté na vyhodnotenie komparatívnej účinnosti BDP/FF/G 172/5/9 oproti BDP/FF 177,7/5,1 s tiotrópiom 2,5, nie je jasné, či sú pozorované rozdiely reálnym alebo náhodným výsledkom. n.a. = neaplikovateľné n.s. = štatisticky nevýznamné 1 = fixná kombinácia beklometazóndipropionátu (BDP) a formoterólium-fumarátu (FF) 2 = otvorená skupina s voľnou kombináciou * = nominálne hodnoty p Pediatrická populácia Bezpečnosť a účinnosť lieku Trimbow u detí a dospievajúcich s astmou vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).