Dabahib 110 mg tvrdé kapsuly

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotiká, priame inhibítory trombínu, ATC kód: B01AE07.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Mechanizmus účinku Dabigatran-etexilát je malá prekurzorová („prodrug“) molekula, ktorá nevykazuje žiadnu farmakologickú aktivitu. Po perorálnom podaní sa dabigatran-etexilát rýchlo absorbuje a konvertuje sa v plazme a v pečeni hydrolýzou, ktorá je katalyzovaná esterázou, na dabigatran. Dabigatran je silný, kompetitívny, reverzibilný priamy inhibítor trombínu a je hlavnou aktívnou látkou v plazme. Keďže trombín (serínová proteáza) umožňuje konverziu fibrinogénu na fibrín počas koagulačnej kaskády, jeho inhibícia zabraňuje tvorbe trombu. Dabigatran inhibuje voľný trombín, trombín viazaný na fibrín a trombínom indukovanú agregáciu trombocytov. Farmakodynamické účinky In vivo a ex vivo štúdie na zvieratách dokázali antitrombotickú účinnosť a antikoagulačnú aktivitu dabigatranu po intravenóznom podaní a dabigatran-etexilátu po perorálnom podaní na rôznych zvieracích modeloch trombózy. Existuje jasná korelácia medzi plazmatickou koncentráciou dabigatranu a stupňom antikoagulačného účinku vychádzajúca zo štúdií fázy II. Dabigatran predlžuje trombínový čas (TT), ECT a aPTT. Kalibrovaný kvantitatívny test pre dilučný trombínový čas (dTT) poskytuje odhad plazmatickej koncentrácie dabigatranu, ktorý možno porovnať s predpokladanými plazmatickými koncentráciami dabigatranu. Má sa zvážiť dodatočný test koagulácie ako je TT, ECT alebo aPTT, ak je výsledok plazmatickej koncentrácie dabigatranu kalibrovaného dTT testu na hranici alebo pod hranicou kvantifikácie. ECT môže poskytnúť priame meranie aktivity priamych inhibítorov trombínu. aPTT je bežne dostupný test a poskytuje približné určenie antikoagulačnej intenzity dosiahnutej s dabigatranom. Test aPTT má však limitovanú citlivosť a nie je vhodný na presnú kvantifikáciu antikoagulačného účinku, najmä pri vysokých plazmatických koncentráciách dabigatranu. Hoci sa vysoké hodnoty aPTT majú interpretovať opatrne, vysoká aPTT hodnota poukazuje na to, že u pacienta sa prejavujú antikoagulačné účinky. Vo všeobecnosti možno predpokladať, že tieto merania antikoagulačnej aktivity môžu vyjadrovať hladiny dabigatranu a môžu poskytnúť usmernenie na zhodnotenie rizika krvácania, t.j. prekročenie 90. percentilu hladín dabigatranu meraných v čase minimálnej koncentrácie alebo stanovenie koagulácie, ako je aPTT merané v čase minimálnej koncentrácie (pre aPTT prahové hodnoty, pozri časť 4.4 , tabuľka 4), ktoré sa považuje za súvisiace so zvýšeným rizikom krvácania. Primárna prevencia VTE pri ortopedickom chirurgickom výkone Geometrický priemer maximálnych plazmatických koncentrácií dabigatranu v rovnovážnom stave (po 3 dňoch) meraných asi 2 hodiny po podaní 220 mg dabigatran-etexilátu bol 70,8 ng/ml, s rozsahom 35,2-162 ng/ml (rozsah 25.-75. percentilu). Geometrický priemer najnižšej koncentrácie dabigatranu meranej na konci dávkovacieho intervalu (t.j. 24 hodín po dávke 220 mg dabigatranu) bol v priemere 22,0 ng/ml, s rozsahom 13,0-35,7 ng/ml (rozsah 25.-75. percentilu). V špecifickej štúdii výlučne u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CrCl] 30-50 ml/min), ktorí boli liečení dabigatran-etexilátom 150 mg raz denne, boli geometrické priemerné najnižšie koncentrácie dabigatranu merané na konci dávkovacieho intervalu v priemere 47,5 ng/ml v rozsahu od 29,6-72,2 ng/ml (rozsah 25.-75. percentilu). U pacientov liečených 220 mg dabigatran-etexilátu jedenkrát denne na prevenciu VTE po chirurgickej náhrade bedrového kĺbu alebo kolenného kĺbu bol 90. percentil plazmatických koncentrácií dabigatranu 67 ng/ml, ktoré sa merali v čase minimálnej koncentrácie (20-28 hodín po predchádzajúcej dávke) (pozri časť 4.4 a 4.9 ), bol 90. percentil aPTT v čase minimálnej koncentrácie (20-28 hodín po predchádzajúcej dávke) 51 sekúnd, čo by bol 1,3-násobok hornej hranice normy. ECT sa u pacientov liečených 220 mg dabigatran-etexilátu jedenkrát denne na prevenciu VTE po chirurgickej náhrade bedrového kĺbu alebo kolenného kĺbu nemeralo. Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u dospelých pacientov s NVAF s jedným alebo viacerými rizikovými faktormi Geometrický priemer maximálnych plazmatických koncentrácií dabigatranu v rovnovážnom stave meraných asi 2 hodiny po podaní 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denne bol 175 ng/ml, s rozsahom 117-275 ng/ml (rozsah 25.-75. percentilu). Geometrický priemer najnižšej koncentrácie dabigatranu, meranej pri minimálnych koncentráciách ráno, na konci dávkovacieho intervalu (t.j. 12 hodín po večernej dávke 150 mg dabigatranu) bol v priemere 91,0 ng/ml, s rozsahom 61,0-143 ng/ml (rozsah 25.-75. percentilu). U pacientov s NVAF liečených dabigatran-etexilátom 150 mg dvakrát denne na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie bol 90. percentil plazmatických koncentrácií dabigatranu meraných v čase minimálnej koncentrácie (10-16 hodín po predchádzajúcej dávke) asi 200 ng/ml, bol ECT v čase minimálnej koncentrácie (10-16 hodín po predchádzajúcej dávke) zvýšený približne na 3-násobok hornej hranice normy, čo sa vzťahuje k pozorovanému 90. percentilu predĺženia ECT o 103 sekúnd, bol pomer aPTT v čase minimálnej koncentrácie (10-16 hodín po predchádzajúcej dávke) vyšší než 2-násobok hornej hranice normy (predĺženie aPTT o asi 80 sekúnd), čo odráža 90. percentil pozorovaní. Liečba DVT a PE, a prevencia rekurentnej DVT a PE u dospelých (DVT/PE) U pacientov liečených z dôvodu DVT a PE 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denne bol geometrický priemer najnižšej koncentrácie dabigatranu meranej v priebehu 10-16 hodín po dávke, na konci dávkovacieho intervalu (t.j. 12 hodín po večernej dávke 150 mg dabigatranu) 59,7 ng/ml, s rozsahom 38,6-94,5 ng/ml (rozsah 25.-75. percentilu). Pri liečbe DVT a PE 150 mg dabigatran- etexilátu dvakrát denne, bol 90. percentil plazmatických koncentrácií dabigatranu meraných v čase minimálnej koncentrácie (10-16 hodín po predchádzajúcej dávke) približne 146 ng/ml, bol ECT v čase minimálnej koncentrácie (10-16 hodín po predchádzajúcej dávke) zvýšený približne 2,3-násobne vporovnaní s východiskovým stavom, čo zodpovedá pozorovanému 90. percentilu predĺženia ECT o 74 sekúnd, bol 90. percentil aPTT v čase minimálnej koncentrácie (10-16 hodín po predchádzajúcej dávke) 62 sekúnd, čo by bol 1,8-násobok v porovnaní s východiskovým stavom. U pacientov liečených na prevenciu rekurentnej DVT a PE 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denne nie sú dostupné farmakokinetické údaje. Klinická účinnosť a bezpečnosť Etnický pôvod Medzi belochmi, Afroameričanmi, Hispáncami, Japoncami ani čínskymi pacientmi sa nepozorovali klinicky významné etnické rozdiely. Klinické skúšania prevencie VTE po veľkom chirurgickom výkone náhrady kĺbu V 2 veľkých, randomizovaných, dvojito zaslepených klinických skúšaniach stanovujúcich dávku s paralelným usporiadaním skupín dostávali pacienti, ktorí podstúpili elektívny veľký ortopedický chirurgický výkon (jedno pre chirurgickú náhradu kolenného kĺbu a jedno pre chirurgickú náhradu bedrového kĺbu) 75 mg alebo 110 mg dabigatran-etexilátu v priebehu 1-4 hodín po chirurgickom výkone s následnou dávkou 150 alebo 220 mg jedenkrát denne pri zaistenej hemostáze alebo enoxaparín 40 mg v deň pred chirurgickým výkonom a následne denne. V klinickom skúšaní RE-MODEL (náhrada kolenného kĺbu) trvala liečba 6-10 dní a v klinickom skúšaní RE-NOVATE (náhrada bedrového kĺbu) 28-35 dní. Celkovo sa liečilo 2 076 pacientov (kolenný kĺb) a 3 494 pacientov (bedrový kĺb). Kombinácia celkového VTE (vrátane pľúcnej embólie (PE), proximálnej a distálnej hlbokej žilovej trombózy (DVT)), či už symptomatickej alebo asymptomatickej, detegovanej rutinnou flebografiou) a celkovej mortality tvorila primárny koncový ukazovateľ oboch štúdií. Kombinácia veľkého VTE (vrátane PE a proximálnej DVT, či už symptomatickej alebo asymptomatickej, detegovanej rutinnou flebografiou) a mortality súvisiacej s VTE tvorila sekundárny koncový ukazovateľ a považuje sa za klinicky relevantnejšiu. Výsledky oboch štúdií ukázali, že antitrombotický účinok 220 mg a 150 mg dabigatran-etexilátu bol štatisticky porovnateľný s enoxaparínom s ohľadom na celkovú mortalitu a celkovú mortalitu spôsobenú VTE. Bodový odhad incidencie veľkého VTE a mortality súvisiacej s VTE bol pri dávke 150 mg mierne zhoršený v porovnaní s enoxaparínom (tabuľka 17). Lepšie výsledky sa pozorovali pri dávke 220 mg, pri ktorej bol bodový odhad veľkého VTE mierne lepší ako pri enoxaparíne (tabuľka 19). Klinické štúdie sa vykonali so skupinou pacientov s priemerným vekom > 65 rokov. V klinických štúdiách fázy 3 týkajúcich sa účinnosti a bezpečnosti sa nezistili rozdiely medzi mužmi a ženami. V študovanej skupine pacientov v RE-MODEL a RE-NOVATE (5 539 liečených pacientov) malo 51 % sprievodnú hypertenziu, 9 % sprievodný diabetes, 9 % sprievodnú ischemickú chorobu srdca a 20 % malo venóznu insuficienciu v anamnéze. Žiadne z týchto ochorení nepreukázalo vplyv na účinky dabigatranu na prevenciu VTE alebo miery výskytu krvácania. Údaje pre koncový ukazovateľ veľkého VTE a mortalitu súvisiacu s VTE boli homogénne z hľadiska primárneho koncového ukazovateľa účinnosti a sú uvedené v tabuľke 19. Údaje pre koncový ukazovateľ celkového VTE a všetky príčiny mortality sú uvedené v tabuľke 20. Údaje pre koncové ukazovatele posudzovaného veľkého krvácania sú uvedené v tabuľke 21 nižšie. Tabuľka 19: Analýza veľkého VTE a mortality súvisiacej s VTE počas obdobia liečby v štúdiách s ortopedickými chirurgickými výkonmi RE-MODEL a RE-NOVATE Klinické skúšanie dabigatran-etexilát220 mg jedenkrát denne dabigatran-etexilát150 mg jedenkrát denne enoxaparín 40 mg RE-NOVATE (bedrový kĺb) N 909 888 917 Incidencia (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9) Pomer rizika oproti enoxaparínu 0,78 1,09 95 % IS 0,48; 1,27 0,70; 1,70 RE-MODEL (kolenný kĺb) N 506 527 511 Incidencia (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5) Pomer rizika oproti enoxaparínu 0,73 1,08 95 % IS 0,36; 1,47 0,58; 2,01 Tabuľka 20: Analýza celkového VTE a všetkých príčin mortality počas liečby v štúdiách s ortopedickými chirurgickými výkonmi RE-NOVATE a RE-MODEL Klinické skúšanie dabigatran-etexilát220 mg jedenkrát denne dabigatran-etexilát150 mg jedenkrát denne enoxaparín 40 mg RE-NOVATE (bedrový kĺb) N 880 874 897 Incidencia (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7) Pomer rizika oproti enoxaparínu 0,9 1,28 95 % IS (0,63; 1,29) (0,93; 1,78) RE-MODEL (kolenný kĺb) N 503 526 512 Incidencia (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7) Pomer rizika oproti enoxaparínu 0,97 1,07 95 % IS (0,82; 1,13) (0,92; 1,25) Tabuľka 21: Príhody veľkého krvácania (MBE) podľa liečby v jednotlivých štúdiách RE- MODEL a RE-NOVATE Klinické skúšanie dabigatran-etexilát220 mg jedenkrát denne dabigatran-etexilát150 mg jedenkrát denne enoxaparín 40 mg RE-NOVATE (bedrový kĺb) Liečení pacienti N 1 146 1 163 1 154 Počet MBE N (%) 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6) RE-MODEL (kolenný kĺb) Liečení pacienti N 679 703 694 Počet MBE N (%) 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3) Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u dospelých pacientov s NVAF s jedným alebo viacerými rizikovými faktormi Klinický dôkaz účinnosti dabigatran-etexilátu sa získal zo štúdie RE-LY (Randomized Evaluation of Long–term anticoagulant therapy), multicentrickej, medzinárodnej, randomizovanej štúdie s dvoma zaslepenými dávkami dabigatran-etexilátu (110 mg a 150 mg dvakrát denne) s paralelným usporiadaním skupín, ktoré sa porovnávali s nezaslepeným warfarínom u pacientov s fibriláciou predsiení so stredne vysokým až vysokým rizikom cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie. V tejto štúdii bolo primárnym cieľom stanoviť, či bol dabigatran-etexilát porovnateľný s warfarínom v znižovaní výskytu kombinovaného koncového ukazovateľa cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie. Analyzovala sa aj štatistická superiorita. V štúdii RE-LY bolo randomizovaných celkovo 18 113 pacientov s priemerným vekom 71,5 roka a priemerným skóre CHADS 2 2,1. Skupinu pacientov tvorilo 64 % mužov, 70 % belochov a 16 % Aziatov. U pacientov randomizovaných na warfarín bolo priemerné percento času v terapeutickom rozsahu (time in therapeutic range, TTR) (INR 2-3) 64,4 % (medián TTR 67 %). Štúdia RE-LY potvrdila, že dabigatran-etexilát pri dávke 110 mg dvakrát denne je porovnateľný s warfarínom v prevencii cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u jedincov s fibriláciou predsiení, so znížením rizika intrakraniálneho krvácania, celkového krvácania a veľkého krvácania. Dávka 150 mg dvakrát denne významne znižuje riziko ischemickej a hemoragickej cievnej mozgovej príhody, vaskulárnej smrti, intrakraniálneho krvácania a celkového krvácania v porovnaní s warfarínom. Pri tejto dávke bola miera výskytu veľkých krvácaní porovnateľná s warfarínom. Miera výskytu infarktu myokardu bola mierne zvýšená s dabigatran-etexilátom 110 mg dvakrát denne a 150 mg dvakrát denne v porovnaní s warfarínom (pomer rizika 1,29; p = 0,0929 a pomer rizika 1,27; p = 0,1240, v uvedenom poradí). So zlepšujúcim sa monitorovaním INR sa pozorovaný prínos dabigatran-etexilátu v porovnaní s warfarínom znižuje. Tabuľky 22-24 ukazujú detaily kľúčových výsledkov v celkovej skupine pacientov: Tabuľka 22: Analýza prvého výskytu cievnej mozgovej príhody alebo systémovej embolizácie (primárny koncový ukazovateľ) počas obdobia štúdie RE-LY. dabigatran-etexilát 110 mg dvakrát denne dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denne warfarín Randomizovaní jedinci 6 015 6 076 6 022 Cievna mozgová príhoda a/alebo systémováembolizácia Incidencia (%) 183 (1,54) 135 (1,12) 203 (1,72) Pomer rizika voči warfarínu (95 % IS) 0,89 (0,73; 1,09) 0,65 (0,52; 0,81) p-hodnota superiorita p = 0,2721 p = 0,0001 % sa týka ročnej miery výskytu príhod Tabuľka 23: Analýza prvého výskytu ischemickej alebo hemoragickej cievnej mozgovej príhody počas obdobia štúdie RE-LY. dabigatran-etexilát 110 mg dvakrát denne dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denne warfarín Randomizovaní jedinci 6 015 6 076 6 022 Cievna mozgová príhoda Incidencia (%) 171 (1,44) 123 (1,02) 187 (1,59) Pomer rizika voči warfarínu (95 % IS) 0,91 (0,74; 1,12) 0,64 (0,51; 0,81) p-hodnota 0,3553 0,0001 Systémová embolizácia Incidencia (%) 15 (0,13) 13 (0,11) 21 (0,18) Pomer rizika vočiwarfarínu (95 % IS) 0,71 (0,37; 1,38) 0,61 (0,30; 1,21) p-hodnota 0,3099 0,1582 Ischemická cievna mozgová príhoda Incidencia (%) 152 (1,28) 104 (0,86) 134 (1,14) Pomer rizika voči warfarínu (95 % IS) 1,13 (0,89; 1,42) 0,76 (0,59; 0,98) p-hodnota 0,3138 0,0351 Hemoragická cievna mozgová príhoda Incidencia (%) 14 (0,12) 12 (0,10) 45 (0,38) Pomer rizika vočiwarfarínu (95 % IS) 0,31 (0,17; 0,56) 0,26 (0,14; 0,49) p-hodnota < 0,0001 < 0,0001 % sa týka ročnej miery výskytu príhod Tabuľka 24: Analýza všetkých príčin a kardiovaskulárneho prežívania počas obdobia štúdie RE-LY. dabigatran-etexilát 110 mg dvakrát denne dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denne warfarín Randomizovaní jedinci 6 015 6 076 6 022 Všetky príčiny mortality Incidencia (%) 446 (3,75) 438 (3,64) 487 (4,13) Pomer rizika voči warfarínu (95 % IS) 0,91 (0,80; 1,03) 0,88 (0,77; 1,00) p-hodnota 0,1308 0,0517 Vaskulárna mortalita Incidencia (%) 289 (2,43) 274 (2,28) 317 (2,69) Pomer rizika vočiwarfarínu (95 % IS) 0,90 (0,77; 1,06) 0,85 (0,72; 0,99) p-hodnota 0,2081 0,0430 % sa týka ročnej miery výskytu príhod Tabuľky 25-26 ukazujú výsledky primárnych koncových ukazovateľov účinnosti a bezpečnosti v príslušných podskupinách pacientov: Pre primárny koncový ukazovateľ, cievnu mozgovú príhodu a systémovú embolizáciu, bez podskupín (napr. vek, váha, pohlavie, funkcia obličiek, etnická príslušnosť, atď.) sa identifikovali rozdielne pomery rizika v porovnaní s warfarínom. Tabuľka 25: Pomer rizika a 95 % IS cievnej mozgovej príhody/systémovej embolizácie v podskupinách Koncový ukazovateľ dabigatran-etexilát110 mg dvakrát denne voči warfarínu dabigatran-etexilát150 mg dvakrát denne voči warfarínu Vek (roky) < 65 1,10 (0,64; 1,87) 0,51 (0,26; 0,98) 65 ≤ a < 75 0,86 (0,62; 1,19) 0,67 (0,47; 0,95) ≥ 75 0,88 (0,66; 1,17) 0,68 (0,50; 0,92) ≥ 80 0,68 (0,44; 1,05) 0,67 (0,44; 1,02) CrCl (ml/min) 30 ≤ a < 50 0,89 (0,61; 1,31) 0,48 (0,31; 0,76) 50 ≤ a < 80 0,91 (0,68; 1,20) 0,65 (0,47; 0,88) ≥ 80 0,81 (0,51; 1,28) 0,69 (0,43; 1,12) Pre primárny koncový ukazovateľ bezpečnosti veľké krvácanie sa zistila interakcia účinku liečby a veku. Relatívne riziko krvácania pre dabigatran v porovnaní s warfarínom sa vekom zvyšovalo. Relatívne riziko bolo najvyššie u pacientov ≥ 75 rokov. Súbežné použitie antiagregancií ASA alebo klopidogrelu približne dvojnásobne zvyšuje mieru výskytu MBE pre dabigatran-etexilát aj warfarín. Nezistila sa významná interakcia účinkov liečby v podskupinách s rôznym stupňom poruchy funkcie obličiek a CHADS2 skóre. Tabuľka 26: Pomer rizika a 95 % IS veľkého krvácania v podskupinách Koncový ukazovateľ dabigatran-etexilát110 mg dvakrát denne voči warfarínu dabigatran-etexilát150 mg dvakrát denne voči warfarínu Vek (roky) < 65 0,32 (0,18; 0,57) 0,35 (0,20; 0,61) 65 ≤ a < 75 0,71 (0,56; 0,89) 0,82 (0,66; 1,03) ≥ 75 1,01 (0,84; 1,23) 1,19 (0,99; 1,43) ≥ 80 1,14 (0,86; 1,51) 1,35 (1,03; 1,76) CrCl (ml/min) 30 ≤ a < 50 1,02 (0,79; 1,32) 0,94 (0,73; 1,22) 50 ≤ a < 80 0,75 (0,61; 0,92) 0,90 (0,74; 1,09) ≥ 80 0,59 (0,43; 0,82) 0,87 (0,65; 1,17) Použitie ASA 0,84 (0,69; 1,03) 0,97 (0,79; 1,18) Použitie klopidogrelu 0,89 (0,55; 1,45) 0,92 (0,57; 1,48) RELY-ABLE (dlhodobé multicentrické predĺženie liečby dabigatranom u pacientov s fibriláciou predsiení, ktorí dokončili štúdiu RE-LY) Predĺženie štúdie RE-LY (RELY-ABLE) prinieslo ďalšie informácie o bezpečnosti u kohorty pacientov, ktorí pokračovali s rovnakou dávkou dabigatran-etexilátu, aká im bola pridelená v klinickom skúšaní RE-LY. Pacienti boli vhodní pre klinické skúšanie RELY-ABLE vtedy, ak v čase ich poslednej návštevy počas štúdie RE-LY neukončili natrvalo skúšanú liečbu. Zaradení pacienti v trvaní až 43 mesiacov počas následného sledovania po skončení štúdie RE-LY naďalej dostávali dvojito zaslepene rovnakú dávku dabigatran-etexilátu, aká im bola náhodne pridelená v štúdii RE-LY (celkové priemerné následné sledovanie RE-LY + RELY-ABLE 4,5 roka). Zaradených bolo 5 897 pacientov, čo predstavuje 49 % pacientov, ktorí boli pôvodne náhodne zaradení tak, aby dostávali dabigatran-etexilát v štúdii RE-LY a 86 % pacientov vhodných pre štúdiu RELY-ABLE. Počas ďalšieho 2,5 roka liečby v RELY-ABLE, pri maximálnej expozícii v trvaní viac ako 6 rokov (celková expozícia v RELY + RELY-ABLE), sa potvrdil dlhodobý profil bezpečnosti dabigatran- etexilátu u oboch skúmaných dávok 110 mg dvakrát denne a 150 mg dvakrát denne. Nezistili sa žiadne nové skutočnosti o bezpečnosti. Miera výskytu sledovaných udalostí vrátane veľkého krvácania a ďalších udalostí krvácania bola konzistentná s mierou zistenou v štúdii RE-LY. Údaje získané z neintervenčných štúdií V neintervenčnej štúdii (GLORIA-AF) sa (v jej druhej fáze) prospektívne zozbierali údaje o bezpečnosti a účinnosti dabigatran-etexilátu u novodiagnostikovaných pacientov s NVAF v reálnom prostredí. Štúdia zahŕňala 4 859 pacientov užívajúcich dabigatran-etexilát (55 % liečených 150 mg dvakrát denne, 43 % liečených 110 mg dvakrát denne, 2 % liečených 75 mg dvakrát denne). Pacienti boli následne sledovaní 2 roky. Priemerné CHADS2 skóre bolo 1,9 a priemerné HAS-BLED skóre bolo 1,2. Priemerná doba sledovania počas liečby bola 18,3 mesiaca. Veľké krvácanie sa vyskytlo v 0,97 prípadoch na 100 pacientorokov. Život ohrozujúce krvácanie sa hlásilo v 0,46 prípadoch na 100 pacientorokov, intrakraniálne krvácanie v 0,17 prípadoch na 100 pacientorokov a gastrointestinálne krvácanie v 0,60 prípadoch na 100 pacientorokov. Cievna mozgová príhoda sa vyskytla v 0,65 prípadoch na 100 pacientorokov. Navyše v neintervenčnej štúdii [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] u viac než 134 000 starších pacientov s NVAF v Spojených štátoch amerických (prispievajúcej s dobou sledovania počas liečby s viac než 37 500 pacientorokmi) bol dabigatran-etexilát (84 % pacientov liečených dávkou 150 mg dvakrát denne, 16 % pacientov liečených dávkou 75 mg dvakrát denne) spojený so zníženým rizikom ischemickej cievnej mozgovej príhody (pomer rizika 0,80, 95 % interval spoľahlivosti [IS] 0,67-0,96), intrakraniálneho krvácania (pomer rizika 0,34, IS 0,26-0,46) a mortality (pomer rizika 0,86, IS 0,77-0,96) a so zvýšeným rizikom gastrointestinálneho krvácania (pomer rizika 1,28, IS 1,14- 1,44) v porovnaní s warfarínom. Nezistil sa žiadny rozdiel z hľadiska výskytu veľkého krvácania (pomer rizika 0,97, IS 0,88-1,07). Tieto pozorovania v reálnom prostredí sú v súlade s profilom bezpečnosti a účinnosti dabigatran- etexilátu stanoveným v štúdii RE-LY pre túto indikáciu. Pacienti, ktorí podstúpili perkutánnu koronárnu intervenciu (PKI) so zavedením stentu Prospektívna, randomizovaná, otvorená štúdia (fázy IIIb) so zaslepeným koncovým ukazovateľom (PROBE), hodnotiaca duálnu liečbu dabigatran-etexilátom (110 mg alebo 150 mg dvakrát denne) v kombinácii s klopidogrelom alebo tikagrelorom (antagonista P2Y12) v porovnaní s trojkombináciou liečby warfarínom (upraveným na INR 2,0-3,0) a klopidogrelom alebo tikagrelorom a ASA sa uskutočnila u 2 725 pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení, ktorí podstúpili PKI so zavedením stentu (RE-DUAL PCI). Pacienti boli randomizovaní na podávanie duálnej liečby dabigatran- etexilátom 110 mg dvakrát denne, duálnej liečby dabigatran-etexilátom 150 mg dvakrát denne alebo trojkombinácie liečby warfarínom. Starší pacienti mimo územia Spojených štátov (vo veku ≥ 80 rokov pre všetky krajiny, ≥ 70 rokov v prípade Japonska) boli náhodne zadelení do skupiny s duálnou liečbou dabigatran-etexilátom 110 mg alebo do skupiny s trojkombináciou liečby warfarínom. Primárnym koncovým ukazovateľom bol kombinovaný koncový ukazovateľ veľkých krvácaní podľa definície ISTH alebo klinicky relevantného, nie veľkého krvácania. Incidencia primárneho koncového ukazovateľa v skupine s duálnou liečbou dabigatran-etexilátom 110 mg bola 15,4 % (151 pacientov) v porovnaní s 26,9 % (264 pacientov) v skupine s trojkombináciou liečby warfarínom (pomer rizika 0,52; 95 % IS 0,42; 0,63; P < 0,0001 pre porovnateľnosť a P < 0,0001 pre superioritu) a 20,2 % (154 pacientov) v skupine s duálnou liečbou dabigatran-etexilátom 150 mg v porovnaní s 25,7 % (196 pacientov) v zodpovedajúcej skupine s trojkombináciou liečby warfarínom (pomer rizika 0,72; 95 % IS 0,58; 0,88; P < 0,0001 pre porovnateľnosť a P = 0,002 pre superioritu). V rámci deskriptívnej analýzy bol výskyt príhod veľkého krvácania podľa TIMI (trombolýza pri infarkte myokardu) nižší v oboch skupinách s duálnou liečbou dabigatran-etexilátom ako v skupine s trojkombináciou liečby warfarínom: 14 príhod (1,4 %) v skupine s duálnou liečbou dabigatran-etexilátom 110 mg v porovnaní s 37 príhodami (3,8 %) v skupine s trojkombináciou liečby warfarínom (pomer rizika 0,37; 95 % IS 0,20; 0,68; P = 0,002) a 16 príhod (2,1 %) v skupine s duálnou liečbou dabigatran-etexilátom 150 mg v porovnaní s 30 príhodami (3,9 %) v zodpovedajúcej skupine s trojkombináciou liečby warfarínom (pomer rizika 0,51; 95 % IS 0,28; 0,93; P = 0,03). Výskyt intrakraniálneho krvácania bol v oboch skupinách s duálnou liečbou dabigatran-etexilátom nižší ako v zodpovedajúcej skupine s trojkombináciou liečby warfarínom: 3 príhody (0,3 %) v skupine s duálnou liečbou dabigatran-etexilátom 110 mg v porovnaní s 10 príhodami (1,0 %) v skupine s trojkombináciou liečby warfarínom (pomer rizika 0,30; 95 % IS 0,08; 1,07; P = 0,06) a 1 príhoda (0,1 %) v skupine s duálnou liečbou dabigatran-etexilátom 150 mg v porovnaní s 8 príhodami (1,0 %) v zodpovedajúcej skupine s trojkombináciou liečby warfarínom (pomer rizika 0,12; 95 % IS 0,02; 0,98; P = 0,047). Incidencia kombinovaného koncového ukazovateľa účinnosti úmrtia, tromboembolických príhod (infarktu myokardu, cievnej mozgovej príhody alebo systémovej embólie) alebo neplánovanej revaskularizácie bola v obidvoch skupinách s duálnou liečbou dabigatran-etexilátom porovnateľná so skupinou s trojkombináciou liečby warfarínom (13,7 % vs. 13,4 %, v uvedenom poradí; pomer rizika 1,04; 95 % IS: 0,84; 1,29; P = 0,0047 pre porovnateľnosť). Medzi skupinami s duálnou liečbou dabigatran-etexilátom a skupinou s trojkombináciou liečby warfarínom neboli v jednotlivých zložkách koncových ukazovateľov účinnosti žiadne štatistické rozdiely. Táto štúdia ukázala, že duálna liečba dabigatran-etexilátom a antagonistom P2Y12 významne znížila riziko krvácania v porovnaní s trojkombináciou liečby warfarínom, pričom u pacientov s fibriláciou predsiení, ktorí podstúpili PKI so zavedením stentu, bola v prípade kombinovaných tromboembolických príhod porovnateľná. Liečba DVT a PE u dospelých (liečba DVT/PE) Účinnosť a bezpečnosť sa skúmala v dvoch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, zdvojených štúdiách s paralelnými skupinami RE-COVER a RE-COVER II. Tieto štúdie porovnávali dabigatran-etexilát (150 mg dvakrát denne) s warfarínom (cieľové INR 2,0-3,0) u pacientov s akútnou DVT a/alebo PE. Primárnym cieľom týchto štúdií bolo stanoviť, či bol dabigatran-etexilát porovnateľný s warfarínom v znižovaní výskytu primárneho koncového ukazovateľa, ktorý bol kombináciou rekurentnej symptomatickej DVT a/alebo PE a súvisiacich úmrtí v priebehu 6 mesiacov obdobia liečby. V súhrne štúdií RE-COVER a RE-COVER II bolo celkovo randomizovaných 5 153 pacientov a 5 107 bolo liečených. Dĺžka liečby fixnou dávkou dabigatranu bola 174,0 dní bez sledovania koagulácie. U pacientov randomizovaných na warfarín bol medián času v terapeutickom rozsahu (INR 2,0 až 3,0) 60,6 %. V klinických skúšaniach sa dokázalo, že liečba dabigatran-etexilátom 150 mg dvakrát denne bola porovnateľná s liečbou warfarínom (hranica porovnateľnosti pre RE-COVER a RE-COVER II: 3,6 pre rozdiel rizík a 2,75 pre pomer rizika). Tabuľka 27: Analýza primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľov účinnosti (VTE je kombináciou DVT a/alebo PE) do konca obdobia po liečbe v súhrne štúdií RE-COVER a RE-COVER II dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denne warfarín Liečení pacienti 2 553 2 554 Rekurentný symptomatický VTE a úmrtie súvisiaces VTE 68 (2,7 %) 62 (2,4 %) Pomer rizika voči warfarínu(95 % interval spoľahlivosti) 1,09(0,77; 1,54) Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti Rekurentnýsymptomatický VTE a všetky príčiny úmrtí 109 (4,3 %) 104 (4,1 %) 95 % interval spoľahlivosti 3,52; 5,13 3,34; 4,91 Symptomatická DVT 45 (1,8 %) 39 (1,5 %) 95 % interval spoľahlivosti 1,29; 2,35 1,09; 2,08 Symptomatická PE 27 (1,1 %) 26 (1,0 %) 95 % interval spoľahlivosti 0,70; 1,54 0,67; 1,49 Úmrtie súvisiace s VTE 4 (0,2 %) 3 (0,1 %) 95 % intervalspoľahlivosti 0,04; 0,40 0,02; 0,34 Všetky príčiny úmrtí 51 (2,0 %) 52 (2,0 %) 95 % interval spoľahlivosti 1,49; 2,62 1,52; 2,66 Prevencia rekurentnej DVT a PE u dospelých (prevencia DVT/PE) Vykonali sa dve randomizované, dvojito-zaslepené štúdie s paralelnými skupinami u pacientov predtým liečených antikoagulačnou liečbou. Do RE-MEDY, warfarínom kontrolovanej štúdie, boli zaradení už liečení pacienti počas 3 až 12 mesiacov, ktorí potrebovali ďalšiu antikoagulačnú liečbu a do RE-SONATE, placebom kontrolovanej štúdie, boli zaradení už liečení pacienti počas 6 až 18 mesiacov inhibítormi vitamínu K. Cieľom štúdie RE-MEDY bolo porovnať bezpečnosť a účinnosť perorálneho dabigatran-etexilátu (150 mg dvakrát denne) s warfarínom (cieľové INR 2,0-3,0) počas dlhodobej liečby a prevencii rekurentnej, symptomatickej DVT a/alebo PE. Celkovo bolo randomizovaných 2 866 pacientov a 2 856 pacientov bolo liečených. Dĺžka liečby dabigatran-etexilátom bola v rozsahu od 6 do 36 mesiacov (medián 534,0 dní). U pacientov randomizovaných na warfarín bol medián času v terapeutickom rozsahu (INR 2,0-3,0) 64,9 %. RE-MEDY potvrdila, že liečba 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denne bola porovnateľná s warfarínom (rozsah porovnateľnosti: 2,85 pre pomer rizika a 2,8 pre rozdiel rizík). Tabuľka 28: Analýza primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľov účinnosti (VTE je kombináciou DVT a/alebo PE) do konca obdobia po liečbe v štúdii RE-MEDY dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denne warfarín Liečení pacienti 1 430 1 426 Rekurentný symptomatický VTE a úmrtie súvisiace s VTE 26 (1,8 %) 18 (1,3 %) Pomer rizika voči warfarínu (95 % interval spoľahlivosti) 1,44(0,78; 2,64) Rozsah porovnateľnosti 2,85 Pacienti s príhodou do 18 mesiacov 22 17 Kumulatívne riziko počas 18 mesiacov (%) 1,7 1,4 Rozdiel rizík voči warfarínu (%) 0,4 95 % interval spoľahlivosti Rozsah porovnateľnosti 2,8 Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti Rekurentný symptomatický VTE a všetky príčiny úmrtí 42 (2,9 %) 36 (2,5 %) 95 % interval spoľahlivosti 2,12; 3,95 1,77; 3,48 Symptomatická DVT 17 (1,2 %) 13 (0,9 %) 95 % interval spoľahlivosti 0,69; 1,90 0,49; 1,55 Symptomatická PE 10 (0,7 %) 5 (0,4 %) 95 % interval spoľahlivosti 0,34; 1,28 0,11; 0,82 Úmrtie súvisiace s VTE 1 (0,1 %) 1 (0,1 %) 95 % interval spoľahlivosti 0,00; 0,39 0,00; 0,39 Všetky príčiny úmrtí 17 (1,2 %) 19 (1,3 %) 95 % interval spoľahlivosti 0,69; 1,90 0,80; 2,07 Cieľom štúdie RE-SONATE bolo vyhodnotiť superioritu dabigatran-etexilátu voči placebu v prevencii rekurentnej symptomatickej DVT a/alebo PE u pacientov, ktorí už ukončili 6 až 18 mesačnú liečbu VKA. Plánovaná liečba bola 6 mesiacov 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denne bez potreby monitorovania. Štúdia RE-SONATE potvrdila, že dabigatran-etexilát bol superiórny voči placebu v prevencii rekurentných symptomatických príhod DVT/PE vrátane nevysvetliteľných úmrtí, so znížením rizika z 5,6 % na 0,4 % (relatívne zníženie rizika 92 % na základe pomeru rizika) v priebehu liečebného obdobia (p < 0,0001). Všetky sekundárne analýzy a analýza citlivosti primárneho koncového ukazovateľa a všetkých sekundárnych koncových ukazovateľov preukázali superioritu dabigatran- etexilátu voči placebu. Štúdia obsahovala následné pozorovania v priebehu 12 mesiacov po ukončení liečby. Po ukončení liečby skúšaným liekom sa účinok zachoval do konca sledovaného obdobia, čo poukazuje na to, že bol účinok úvodnej liečby dabigatran-etexilátom zachovaný. Nepozoroval sa žiadny návrat ochorenia („rebound effect“). Na konci sledovaného obdobia boli príhody VTE u pacientov liečených dabigatran-etexilátom 6,9 % voči 10,7 % v skupine s placebom (pomer rizika 0,61 (95 % IS 0,42; 0,88), p = 0,0082). Tabuľka 29: Analýza primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľov účinnosti (VTE je kombináciou DVT a/alebo PE) do konca obdobia po liečbe v štúdii RE-SONATE dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denne placebo Liečení pacienti 681 662 Rekurentnýsymptomatický VTE a súvisiace úmrtia 3 (0,4 %) 37 (5,6 %) Pomer rizika voči placebu(95 % interval spoľahlivosti) 0,08(0,02; 0,25) p-hodnota pre superioritu < 0,0001 Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti Rekurentnýsymptomatický VTE a všetky príčiny úmrtí 3 (0,4 %) 37 (5,6 %) 95 % interval spoľahlivosti 0,09; 1,28 3,97; 7,62 Symptomatická DVT 2 (0,3 %) 23 (3,5 %) 95 % interval spoľahlivosti 0,04; 1,06 2,21; 5,17 Symptomatická PE 1 (0,1 %) 14 (2,1 %) 95 % interval spoľahlivosti 0,00; 0,82 1,16; 3,52 Úmrtie súvisiace s VTE 0 (0) 0 (0) 95 % interval spoľahlivosti 0,00, 0,54 0,00; 0,56 Nevysvetliteľné úmrtie 0 (0) 2 (0,3 %) 95 % intervalspoľahlivosti 0,00; 0,54 0,04; 1,09 Všetky príčiny úmrtí 0 (0) 2 (0,3 %) 95 % interval spoľahlivosti 0,00; 0,54 0,04; 1,09 Klinické skúšania prevencie tromboembólie u pacientov s umelými náhradami srdcových chlopní Štúdia fázy II skúmala dabigatran-etexilát a warfarín u celkovo 252 pacientov po nedávnej chirurgickej výmene chlopní mechanickými náhradami (t.j. počas ich aktuálneho pobytu v nemocnici) a u pacientov, ktorí dostali mechanickú náhradu srdcovej chlopne viac ako pred tromi mesiacmi. Bolo zistených viac tromboembolických príhod (prevažne cievna mozgová príhoda a symptomatická/asymptomatická trombóza umelej srdcovej chlopne) a viac príhod krvácania s dabigatran-etexilátom než s warfarínom. U pacientov tesne po chirurgickom výkone sa prejavilo veľké krvácanie prevažne ako hemoragická perikardiálna efúzia, a to hlavne u pacientov, ktorí začali užívať dabigatran-etexilát krátko (t.j. na 3. deň) po chirurgickej výmene chlopní. Pediatrická populácia Klinické skúšania prevencie VTE po veľkom chirurgickom výkone náhrady kĺbu Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u dospelých pacientov s NVAF s jedným alebo viacerými rizikovými faktormi Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s dabigatran- etexilátom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre indikáciu primárnej prevencie VTE u pacientov, ktorí podstúpili elektívnu celkovú chirurgickú náhradu bedrového kĺbu alebo celkovú chirurgickú náhradu kolenného kĺbu a pre indikáciu prevencie cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientov s NVAF (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Liečba VTE a prevencia rekurentných VTE u pediatrických pacientov Štúdia DIVERSITY sa vykonala na preukázanie účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu v porovnaní so štandardnou starostlivosťou pri liečbe VTE u pediatrických pacientov od narodenia do veku menej ako 18 rokov. Štúdia bola navrhnutá ako otvorená, randomizovaná štúdia pre preukázanie porovnateľnosti (non-inferiorita) s paralelnými skupinami. Pacienti zaradení do štúdie boli randomizovaní podľa schémy 2:1 buď na liekovú formu dabigatran-etexilátu vhodnú pre ich vek (kapsuly) (dávky upravené podľa veku a telesnej hmotnosti) alebo štandardnú starostlivosť pozostávajúcu z heparínov s nízkou molekulárnou hmotnosťou (LMWH) alebo antagonistov vitamínu K (VKA) alebo fondaparinuxu (1 pacient vo veku 12 rokov). Primárnym koncovým ukazovateľom bol kombinovaný koncový ukazovateľ pacientov s kompletným rozpustením trombu, bez rekurentného VTE a bez mortality súvisiacej s VTE. Kritériá nezaradenia do štúdie zahŕňali aktívnu meningitídu, encefalitídu a intrakraniálny absces. Randomizovaných bolo celkom 267 pacientov. Z týchto pacientov bolo 176 pacientov liečených dabigatran-etexilátom a 90 pacientov štandardnou starostlivosťou (1 randomizovaný pacient sa neliečil). 168 pacientov bolo vo veku od 12 do menej ako 18 rokov, 64 pacientov bolo vo veku od 2 do menej ako 12 rokov a 35 pacientov bolo mladších ako 2 roky. Z 267 randomizovaných pacientov splnilo kritériá kombinovaného primárneho koncového ukazovateľa (kompletné rozpustenie trombu, bez rekurentného VTE a bez mortality súvisiacej s VTE) 81 pacientov (45,8 %) v skupine s dabigatran-etexilátom a 38 pacientov (42,2 %) v skupine so štandardnou starostlivosťou. Zodpovedajúci rozdiel v tejto miere výskytu preukázal porovnateľnosť dabigatran-etexilátu so štandardnou starostlivosťou. Konzistentné výsledky sa vo všeobecnosti pozorovali vo všetkých podskupinách: nevyskytli sa významné rozdiely v účinkoch liečby pre podskupiny rozdelené podľa veku, pohlavia, regiónu a prítomnosti určitých rizikových faktorov. Pre 3 rôzne vekové skupiny boli podiely pacientov, ktorí splnili primárny koncový ukazovateľ v skupinách s dabigatran-etexilátom a štandardnou starostlivosťou, v uvedenom poradí 13/22 (59,1 %) a 7/13 (53,8 %) pre pacientov od narodenia do < 2 rokov, 21/43 (48,8 %) a 12/21 (57,1 %) pre pacientov vo veku od 2 do < 12 rokov a 47/112 (42,0 %) a 19/56 (33,9 %) pre pacientov vo veku od 12 do < 18 rokov. Posudzované veľké krvácania sa hlásili u 4 pacientov (2,3 %) v skupine s dabigatran-etexilátom a u 2 pacientov (2,2 %) v skupine so štandardnou starostlivosťou. V čase do výskytu prvej príhody veľkého krvácania nebol žiadny štatisticky významný rozdiel. 38 pacientov (21,6 %) v skupine s dabigatran- etexilátom a 22 pacientov (24,4 %) v skupine so štandardnou starostlivosťou malo akúkoľvek posudzovanú príhodu krvácania, pričom väčšina z nich bola kategorizovaná ako malé krvácanie. Kombinovaný koncový ukazovateľ posudzovanej príhody veľkého krvácania (Major Bleeding Event, MBE) alebo klinicky relevantného, nie veľkého (Clinically Relevant Non-Major, CRNM) krvácania (pri liečbe) sa hlásil u 6 pacientov (3,4%) v skupine s dabigatran-etexilátom a u 3 pacientov (3,3%) v skupine so štandardnou starostlivosťou. Na vyhodnotenie bezpečnosti dabigatran-etexilátu pri prevencii rekurentného VTE u pediatrických pacientov od narodenia do menej ako 18 rokov sa vykonala otvorená, multicentrická štúdia fázy III s jednoskupinovou, prospektívnou bezpečnostnou kohortou (1160.108). Do štúdie mohli byť zaradení pacienti, ktorí vyžadovali ďalšiu antikoagulačnú liečbu z dôvodu prítomnosti klinických rizikových faktorov po ukončení úvodnej liečby potvrdenej VTE (trvajúcej aspoň 3 mesiace) alebo po ukončení štúdie DIVERSITY. Vhodní pacienti dostávali dávky liekovej formy dabigatran-etexilátu vhodnej pre ich vek (kapsuly) upravené podľa veku a telesnej hmotnosti, až kým sa klinický rizikový faktor nevyriešil alebo až po dobu 12 mesiacov. Primárne koncové ukazovatele štúdie zahŕňali rekurenciu VTE, veľké a malé príhody krvácania a mortalitu (celkovú a súvisiacu s trombotickou alebo tromboembolickou príhodou) v 6. a 12. mesiaci. Výsledky boli hodnotené nezávislou, zaslepenou hodnotiacou komisiou. Do štúdie bolo zaradených celkom 214 pacientov, spomedzi ktorých bolo 162 pacientov vo vekovej skupine 1 (vo veku od 12 do menej ako 18 rokov), 43 pacientov vo vekovej skupine 2 (vo veku od 2 do menej ako 12 rokov) a 9 pacientov vo vekovej skupine 3 (od narodenia do veku menej ako 2 roky). Počas obdobia liečby mali 3 pacienti (1,4 %) rekurentnú VTE potvrdenú pri hodnotení do 12 mesiacov po začatí liečby. Príhody krvácania potvrdené pri hodnotení počas obdobia liečby sa hlásili u 48 pacientov (22,5 %) do prvých 12 mesiacov. Väčšina príhod krvácania boli malé krvácania. U 3 pacientov (1,4 %) sa veľká príhoda krvácania potvrdená pri hodnotení vyskytla do prvých 12 mesiacov. U 3 pacientov (1,4 %) sa CRNM krvácanie potvrdené pri hodnotení hlásilo do prvých 12 mesiacov. Počas liečby nedošlo k žiadnym úmrtiam. Počas obdobia liečby sa u 3 pacientov (1,4 %) vyvinul posttrombotický syndróm (PTS) alebo sa u nich vyskytlo zhoršenie PTS do prvých 12 mesiacov.