Ebymect 5 mg/1000 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, kombinácia perorálnych antidiabetík, ATC kód: A10BD15 Mechanizmus účinku Ebymect kombinuje dve antihyperglykemické látky s rozdielnym a komplementárnym mechanizmom účinku na zlepšenie kontroly glykémie u pacientov s diabetom 2.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ typu: dapagliflozín, inhibítor SGLT2 a metformíniumchlorid, člen skupiny biguanidov. Dapagliflozín Dapagliflozín je vysoko účinným (Ki: 0,55 nM), selektívnym a reverzibilným inhibítorom SGLT2. Inhibícia SGLT2 dapagliflozínom znižuje reabsorpciu glukózy z glomerulárneho filtrátu v proximálnom tubule obličiek za súbežného zníženia reabsorpcie sodíka, čo vedie k vylučovaniu glukózy močom a osmotickej diuréze. Dapagliflozín preto zvyšuje transport sodíka do distálneho tubulu, čo zvyšuje tubuloglomerulárnu spätnú väzbu a znižuje intraglomerulárny tlak. V kombinácii s osmotickou diurézou to vedie k zníženiu objemového preťaženia, zníženiu krvného tlaku a nižšiemu predťaženiu (preload) a doťaženiu (afterload) srdca, čo môže mať priaznivé účinky na remodeláciu a diastolickú funkciu srdca a zachovanie funkcie obličiek. Prínosy dapagliflozínu týkajúce sa srdca a obličiek nie sú výlučne závislé od účinku znižujúceho hladinu glukózy v krvi. Ďalšie účinky zahŕňajú zvýšenie hematokritu a zníženie telesnej hmotnosti. Dapagliflozín zlepšuje plazmatickú hladinu glukózy nalačno aj po jedle znižovaním reabsorpcie glukózy obličkami, čo vedie k vylučovaniu glukózy močom. Toto vylučovanie glukózy (glykozúria) je pozorované po prvej dávke, pretrváva počas 24 hodinového intervalu dávkovania a udržiava sa počas trvania liečby. Množstvo glukózy odstránenej obličkami prostredníctvom tohto mechanizmu účinku závisí od koncentrácie glukózy v krvi a od GFR. V dôsledku toho má dapagliflozín u osôb s normálnou hladinou glukózy v krvi nízku tendenciu spôsobovať hypoglykémiu. V odpovedi na hypoglykémiu dapagliflozín nezhoršuje normálnu endogénnu tvorbu glukózy. Dapagliflozín pôsobí nezávisle od sekrécie a účinku inzulínu. V klinických štúdiách s dapagliflozínom sa pozorovalo zlepšenie funkcie beta buniek hodnotením pomocou modelu homeostázy (Homeostasis Model Assessment-β, HOMA-β). SGLT2 je selektívne exprimovaný v obličkách. Dapagliflozín neinhibuje iné transportéry dôležité pre transport glukózy do periférnych tkanív a je > 1 400-násobne selektívnejší pre SGTL2 ako pre SGTL1, hlavný transportér v čreve zodpovedný za absorpciu glukózy. Metformín Metformín je biguanid s antihyperglykemickými účinkami, ktorý znižuje bazálnu aj postprandiálnu plazmatickú glukózu. Nestimuluje sekréciu inzulínu a preto nespôsobuje hypoglykémiu. Metformín môže účinkovať troma mechanizmami: znížením tvorby hepatálnej glukózy inhibíciou glukoneogenézy a glykogenolýzy, zlepšením periférneho vychytávania a využitia glukózy vo svaloch miernym zvýšením citlivosti na inzulín, spomalením absorpcie glukózy v črevách. Metformín stimuluje intracelulárnu syntézu glykogénu pôsobením na glykogénsyntázu. Metformín zvyšuje transportnú kapacitu špecifických typov membránových transportérov glukózy (GLUT-1 a GLUT-4). Farmakodynamické účinky Dapagliflozín Po podaní dapagliflozínu sa u zdravých jedincov a u jedincov s diabetes mellitus 2. typu pozorovalo zvýšené množstvo glukózy v moči. Pri dávke dapagliflozínu 10 mg denne počas 12 týždňov u jedincov s diabetes mellitus 2. typu sa močom vylúčilo denne približne 70 g glukózy (čo zodpovedá 280 kcal/deň). U pacientov s diabetes mellitus 2. typu, ktorým sa podával dapagliflozín 10 mg/deň až 2 roky, sa pozorovalo trvalé vylučovanie glukózy. Pri dapagliflozíne malo vylučovanie glukózy močom za následok aj osmotickú diurézu a zvýšenie objemu moču u pacientov s diabetes mellitus 2. typu. Zvýšenie objemu moču u pacientov s diabetes mellitus 2. typu liečených dapagliflozínom 10 mg zostalo zachované po 12 týždňoch a predstavovalo približne 375 ml/deň. Zvýšenie objemu moču sa spájalo s malým a prechodným zvýšením vylučovania sodíka močom, ktoré nesúviselo so zmenami koncentrácií sodíka v sére. Prechodne (3 až 7 dní) sa zvýšilo aj vylučovanie kyseliny močovej močom a bolo sprevádzané pretrvávajúcim poklesom koncentrácie kyseliny močovej v sére. Po 24 týždňoch sa pokles koncentrácie kyseliny močovej v sére pohyboval v rozmedzí -48,3 až -18,3 mikromolov/l (-0,87 až -0,33 mg/dl). Farmakodynamika dapagliflozínu 5 mg podávaného dvakrát denne a dapagliflozínu 10 mg podávaného jedenkrát denne sa porovnávala u zdravých jedincov. Ustálená inhibícia reabsorpcie glukózy a množstvo glukózy vylúčené močom počas 24-hodinového obdobia boli pri obidvoch dávkovacích režimoch rovnaké. Metformín U ľudí má metformín, nezávisle od jeho účinku na glykémiu, priaznivé účinky na metabolizmus lipidov. Tieto účinky sa preukázali pri terapeutických dávkach v kontrolovaných strednodobých alebo dlhodobých klinických štúdiách: metformín znižuje hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridov. V klinických štúdiách bolo užívanie metformínu spojené buď s udržiavaním stabilnej váhy, alebo jej miernym znížením. Klinická účinnosť a bezpečnosť Zlepšenie kontroly glykémie aj zníženie kardiovaskulárnej morbidity a mortality sú neoddeliteľnou súčasťou liečby diabetu 2. typu. Súbežné podávanie dapagliflozínu a metformínu sa skúmalo u jedincov s diabetom 2. typu, ktorí neboli dostatočne kontrolovaní samotnou diétou a cvičením a u jedincov, ktorí neboli dostatočne kontrolovaní metformínom samotným alebo v kombinácii s inhibítorom DPP-4 (sitagliptín), sulfonylureou alebo s inzulínom. Liečba dapagliflozínom plus metformín pri všetkých dávkach vyvoláva klinicky a štatisticky významné zlepšenia HbA1c a plazmatickej hladiny glukózy nalačno (fasting plasma glucose, FPG) v porovnaní s kontrolou. Klinicky významné účinky na glykémiu pretrvávali počas dlhodobého horizontu rozšírenia až do 104 týždňov. Zníženia HbA1c sa pozorovali vo všetkých podskupinách vrátane pohlavia, veku, rasy, dĺžky trvania ochorenia a východiskovej hodnoty indexu telesnej hmotnosti (body mass index, BMI). Pri kombinovaných liečbach s dapagliflozínom a metformínom sa v 24. týždni tiež pozorovali klinicky a štatisticky významné zlepšenia v priemerných zmenách telesnej hmotnosti oproti východiskovej hodnote v porovnaní s kontrolnou liečbou. Zníženia telesnej hmotnosti sa dlhodobo udržali až do 208 týždňov. Okrem toho sa liečba dapagliflozínom dvakrát denne ako prídavná liečba k metformínu preukázala ako účinná a bezpečná u jedincov s diabetom 2. typu. Okrem toho sa uskutočnili dve 12-týždňové, placebom kontrolované štúdie u pacientov s nedostatočne kontrolovaným diabetom 2. typu a hypertenziou. V štúdii DECLARE dapagliflozín ako prídavná liečba k štandardnej liečbe znížil kardiovaskulárne a renálne udalosti u pacientov s diabetom 2. typu. Kontrola glykémie Prídavná kombinovaná liečba V 52-týždňovej aktívne kontrolovanej non-inferiórnej štúdii (s 52 a 104-týždňovým obdobím predĺženia) sa hodnotil dapagliflozín 10 mg ako prídavná liečba k metformínu v porovnaní so sulfonylureou (glipizid) ako prídavnej liečbe k metformínu u jedincov s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c > 6,5% a ≤ 10%). Výsledky v porovnaní s glipizidom preukázali podobný priemerný pokles HbA1c od východiskovej hodnoty do 52. týždňa, čím sa preukázala non-inferiorita (tabuľka 3). V 104. týždni bola upravená hodnota priemernej zmeny HbA1c z východiskovej hodnoty -0,32% pri dapagliflozíne a -0,14% pri glipizide. V 208. týždni bola upravená priemerná zmena od východiskovej hodnoty v HbA1c -0,10% pre dapagliflozín a 0,20% pre glipizid. V 52., 104. a 208. týždni sa v signifikantne menšom podiele jedincov v skupine liečenej dapagliflozínom (3,5%, 4,3% a 5,0% v uvedenom poradí) objavila minimálne jedna príhoda hypoglykémie v porovnaní so skupinou liečenou glipizidom (40,8%, 47% a 50,0% v uvedenom poradí). Podiel jedincov, ktorí v štúdii zostali v 104. a 208. týždni, bol 56,2% a 39,7% pri skupine liečenej dapagliflozínom a 50,0% a 34,6% pri skupine liečenej glipizidom. Tabuľka 3. Výsledky v 52. týždni (LOCF a ) v aktívne kontrolovanej štúdii porovnávajúcej dapagliflozín s glipizidom v prídavnej liečbe k metformínu Parameter Dapagliflozín + metformín Glipizid + metformín Nb 400 401 HbA1c (%) Východisková hodnota (priemer) 7,69 7,74 Zmena od východiskovej hodnoty c Odlišnosť od glipizidu + metformín c -0,52 0,00 d -0,52 (95% IS) (-0,11; 0,11) Telesná hmotnosť (kg) Východisková hodnota (priemer) 88,44 87,60 Zmena od východiskovej hodnoty c Odlišnosť od glipizidu + metformín c -3,22-4,65 * 1,44 (95% IS) (-5,14; -4,17) a LOCF: Analýza, ktorá používa posledné hodnotenie v štúdii. b Randomizovaní a liečení jedinci, u ktorých sa meranie účinnosti vykonalo na začiatku a najmenej jedenkrát po základnom hodnotení účinnosti. c Priemer najmenších štvorcov upravený podľa východiskovej hodnoty. d Non-inferiórne voči glipizid + metformín. * hodnota p < 0,0001. Dapagliflozín ako prídavná liečba buď k metformínu osamote, metformínu v kombinácii so sitagliptínom, sulfonylureou alebo s inzulínom (s ďalším perorálnymi antidiabetikami vrátane metformínu alebo bez nich) viedol k štatisticky významným priemerným zníženiam HbA1c v 24. týždni v porovnaní s jedincami, ktorí dostávali placebo (p < 0,0001; tabuľka 4, 5 a 6). Dapagliflozín 5 mg dvakrát denne spôsobil štatisticky signifikantné zníženia HbA1c v 16. týždni v porovnaní s jedincami, ktorí dostávali placebo (p < 0,0001; tabuľka 4). V štúdiách prídavnej kombinácie zníženia HbA1c pozorované v 24. týždni pretrvávali. Pri štúdii prídavnej liečby k metformínu zníženia HbA1c pretrvávali počas 102. týždňa (upravený priemer zmeny od východiskovej hodnoty pri dapagliflozíne 10 mg -0,78% a 0,02% pri placebe). V 48. týždni pri metformíne plus sitagliptín bola upravená priemerná zmena od východiskovej hodnoty -0,44% pri dapagliflozíne 10 mg a 0,15% pri placebe. V 104. týždni pri inzulíne (s ďalšími perorálnymi antidiabetikami vrátane metformínu alebo bez nich) boli zníženia HbA1c -0,71% pri upravenej priemernej zmene od východiskovej hodnoty dapagliflozíne 10 mg a -0,06% pri placebe. V 48. a 104. týždni zostala dávka inzulínu stabilná v porovnaní s východiskovou hodnotou u jedincov liečených dapagliflozínom 10 mg, s priemernou dávkou 76 IU/deň. V skupine s placebom sa objavilo zvýšenie od východiskovej hodnoty o 10,5 IU/deň v 48. týždni a o 18,3 IU/deň v 104. týždni (stredná hodnota priemernej dávky 84 a 92 IU/deň). Podiel jedincov, ktorí zostali v štúdii v 104. týždni, bol 72,4% pri skupine liečenej dapagliflozínom 10 mg a 54,8% pri skupine s placebom. V separátnej analýze jedincov používajúcich inzulín plus metformín sa pozorovali podobné zníženia HbA1c ako boli pozorované v celej skúšanej populácii u jedincov liečených dapagliflozínom s inzulínom plus metformín. V 24. týždni bola zmena HbA1c od východiskovej hodnoty u jedincov liečených dapagliflozínom plus inzulín s metformínom -0,93%. Tabuľka 4. Výsledky (LOCF a ) placebom kontrolovaných štúdií až do 24. týždňa dapagliflozínu ako prídavnej liečby v kombinácii s metformínom alebo s metformínom plus sitagliptín Nc Kombinácia s prídavnou liečbou Metformín 1 Metformín1, b Metformín 1 + sitagliptín 2 Dapagliflozín 10 mg QD Placebo QD Dapagliflozín 5 mg BID Placebo BID Dapagliflozín 10 mg QD Placebo QD 135 137 99 101 113 113 HbA1c (%)Východisková hodnota (priemer) Zmena od východiskovej hodnoty d Odlišnosť od placeba d (95% IS) 7,92 8,11 7,79 7,94 7,80 7,87 -0,84 -0,30 -0,65 -0,30 -0,43 -0,02 -0,54 * -0,35 * -0,40 * (-0,74; -0,34) (-0,52; -0,18) (-0,58; -0,23) Jedinci (%) dosahujúci: HbA1c < 7%Upravené navýchodiskovú hodnotu 40,6 ** 25,9 38,2 ** (N = 90) 21,4(N = 87) Telesná hmotnosť (kg)Východisková hodnota (priemer)Zmenaod východiskovej hodnoty d Odlišnosť od placeba d (95% IS) 86,28 87,74 93,62 88,82 93,95 94,17 -2,86 -0,89 -2,74 -0,86 -2,35 -0,47 -1,97 * -1,88 *** -1,87 * (-2,63; -1,31) (-2,52; -1,24) (-2,61; -1,13) Skratky: QD: jedenkrát denne; BID: dvakrát denne. 1 metformín ≥ 1500 mg/deň. 2 sitagliptín 100 mg/deň. a LOCF: Analýza, ktorá používa posledné hodnotenie v štúdii (pred záchranou liečbou u zachránených jedincov). b placebom kontrolovaná 16-týždňová štúdia. c všetci randomizovaní pacienti, ktorí užili minimálne jednu dávku dvojito zaslepeného skúšaného lieku počas krátkodobej dvojito zaslepenej štúdie. d priemer najmenších štvorcov upravený na východiskovú hodnotu. * hodnota p < 0,0001 v porovnaní s placebom + perorálne antidiabetikum. ** hodnota p < 0,05 v porovnaní s placebom + perorálne antidiabetikum. ***percentuálne vyjadrenie zmeny v telesnej hmotnosti bolo analyzované ako kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ (p < 0,0001); absolútna zmena v telesnej hmotnosti (v kg) bola analyzovaná s nominálnou hodnotou p (p < 0,0001). Tabuľka 5. Výsledky 24-týždňovej placebom kontrolovanej štúdie dapagliflozínu v prídavnej kombinovanej liečbe s metformínom a sulfonylureou Prídavná kombinácia Sulfonylurea + metformín 1 Dapagliflozín 10 mg Placebo Na 108 108 HbA1c (%) b Východisková hodnota (priemer) 8,08 8,24 Zmena od východiskovej hodnoty c Rozdiel oproti placebu c -0,86-0,69 * -0,17 (95% IS) (-0,89; -0,49) Jedinci (%) dosahujúci: HbA1c < 7%Upravený podľa východiskovej hodnoty 31,8 * 11,1 Telesná hmotnosť (kg) Východisková hodnota (priemer) 88,57 90,07 Zmena od východiskovej hodnoty c Rozdiel oproti placebu c -2,65-2,07 * -0,58 (95% IS) (-2,79; -1,35) 1 Metformín (formulácie s okamžitým alebo predĺženým uvoľňovaním) ≥ 1500 mg/deň plus maximálne tolerovaná dávka sulfonylurey, ktorá musí byť aspoň polovica maximálnej dávky po dobu najmenej 8 týždňov pred vstupom do štúdie. a Randomizovaní a liečení pacienti s východiskovou hodnotou a s najmenej jedným povýchodiskovým meraním účinnosti. b HbA1c analyzovaní LRM (Analýza longitudinálnych opakovaných meraní). c Priemer najmenších štvorcov upravený na východiskovú hodnotu. * p-hodnota < 0,0001 oproti placebu + perorálne antidiabetiká. Tabuľka 6. Výsledky v 24. týždni (LOCF a ) v placebom kontrolovanej štúdii dapagliflozínu v kombinácii s inzulínom (osamote alebo s perorálnymi antidiabetikami vrátane metformínu) Parameter Dapagliflozín 10 mg + inzulín ± perorálne antidiabetiká 2 Placebo + inzulín ± perorálne antidiabetiká 2 N b 194 193 HbA1c (%) Východisková hodnota (priemer) 8,58 8,46 Zmena od východiskovej hodnoty c Odlišnosť od placeba c -0,90-0,60 * -0,30 (95% IS) (-0,74; -0,45) Telesná hmotnosť (kg) Východisková hodnota (priemer) 94,63 94,21 Zmena od východiskovej hodnoty c Odlišnosť od placeba c -1,67-1,68 * 0,02 (95% IS) (-2,19; -1,18) Priemerná denná dávka inzulínu (IU) 1 Východisková hodnota (priemer) 77,96 73,96 Zmena od východiskovej hodnoty c Odlišnosť od placeba c -1,16-6,23 * 5,08 (95% IS) (-8,84; -3,63) Jedinci so znížením priemernej dennejdávky inzulínu o minimálne 10% (%) 19,7 ** 11,0 a LOCF: Analýza, ktorá používa posledné hodnotenie v štúdii (pred dátumom prvej vzostupnej titrácie, ak bola potrebná). b všetci randomizovaní jedinci, ktorí užili minimálne jednu dávku dvojito zaslepeného skúšaného lieku počas krátkodobého obdobia dvojitého zaslepenia. c priemer najmenších štvorcov upravený na východiskovú hodnotu a prítomnosť perorálneho antidiabetika. * hodnota p < 0,0001 v porovnaní s placebom + inzulín ± perorálne antidiabetikum. **hodnota p < 0,05 v porovnaní s placebom + inzulín ± perorálne antidiabetikum. 1 vzostupná titrácia inzulínových režimov (vrátane inzulínu s krátkodobým účinkom, stredne dlhým účinkom a bazálneho inzulínu) bola dovolená v prípade, ak jedinci splnili vopred definované kritéria FPG. 2 päťdesiat percent jedincov používalo liečbu inzulínom v monoterapii na začiatku; 50% užívalo 1 alebo 2 perorálne antidiabetiká ako prídavok k inzulínu: v druhej skupine užívalo 80% metformín osamote, 12% užívalo metformín plus liečbu sulfonylureou a zvyšok pacientov užíval iné perorálne antidiabetiká. V kombinácii s metformínom u pacientov doteraz neliečených liekmi V dvoch aktívne kontrolovaných štúdiách hodnotiacich účinnosť a bezpečnosť dapagliflozínu (5 mg alebo 10 mg) v kombinácii s metformínom trvajúcich 24 týždňov u pacientov doteraz neliečených liekmi v porovnaní s liečbou jednozložkovými liekmi sa zúčastnilo celkovo 1 236 pacientov doteraz neliečených liekmi s nedostatočne kontrolovaným diabetom 2. typu (HbA1c ≥ 7,5% a ≤ 12%). Liečba dapagliflozínom 10 mg v kombinácii s metformínom (až do 2 000 mg denne) poskytla významné zlepšenia HbA1c v porovnaní s jednotlivými zložkami (tabuľka 7) a viedla k väčšiemu zníženiu FPG (v porovnaní s jednotlivými zložkami) a telesnej hmotnosti (v porovnaní s metformínom). Tabuľka 7. Výsledky v 24. týždni (LOCF a ) v aktívne kontrolovanej štúdii dapagliflozínu v kombinácii s metformínom u pacientov doteraz neliečených liekmi Parameter Dapagliflozín 10 mg + metformín Dapagliflozín 10 mg Metformín Nb 211b 219b 208b HbA1c (%) Východisková hodnota (priemer) 9,10 9,03 9,03 Zmena od východiskovej hodnoty c Odlišnosť od dapagliflozínu c -1,98-0,53 * -1,45 -1,44 (95% IS)Odlišnosť od metformínu c (-0,74; -0,32)-0,54 * -0,01 (95% IS) (-0,75; -0,33) (-0,22; 0,20) a LOCF: Analýza, ktorá používa posledné hodnotenie v štúdii (pred záchranou liečbou u zachránených jedincov). b Všetci randomizovaní pacienti, ktorí užili minimálne jednu dávku dvojito zaslepeného skúšaného lieku počas krátkodobej dvojito zaslepenej štúdie. c priemer najmenších štvorcov upravený na východiskovú hodnotu. * p-hodnota <0,0001. Kombinovaná liečba s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním V 28-týždňovej dvojito zaslepenej štúdii kontrolovanej aktívnym komparátorom sa porovnával dapagliflozín v kombinácii s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním (agonista receptora GLP-1) so samotným dapagliflozínom a samotným exenatidom s predĺženým uvoľňovaním u osôb s nedostatočnou glykemickou kontrolou samotným metformínom (HbA1c ≥ 8% a ≤ 12%). Vo všetkých liečebných skupinách došlo k zníženiu hodnoty HbA1c oproti východiskovej hodnote. V liečebnej skupine s kombináciou 10 mg dapagliflozínu a exenatidu s predĺženým uvoľňovaním sa preukázali významnejšie zníženia hodnôt HbA1c oproti východiskovej hodnote v porovnaní so samotným dapagliflozínom a samotným exenatidom s predĺženým uvoľňovaním (tabuľka 8). Tabuľka 8: Výsledky jednej 28-týždňovej klinickej štúdie s dapagliflozínom a exenatidom Dapagliflozín 10 mg Dapagliflozín Exenatid s QD + exenatid 10 mg QD predĺženým s predĺženým + uvoľňovaním uvoľňovaním 2 mgParameter QW placebo QW 2 mg QW +placebo QD N 228 230 227 HbA1c (%)Východisková hodnota (priemer) 9,29 9,25 9,26 Zmena oproti východiskovej hodnote a -1,98 Priemerný rozdiel v zmene odvýchodiskovej hodnoty medzi -1,39-0,59* -1,60-0,38** kombináciou a jednotlivým liečivom(95% IS) (-0,84; -0,34) (-0,63; -0,13) Osoby (%), ktoré dosiahli HbA1c 44,7 19,1 26,9 Telesná hmotnosť (kg)Východisková hodnota (priemer) 92,13 90,87 89,12 Zmena oproti východiskovej hodnote a -3,55 Priemerný rozdiel v zmene odvýchodiskovej hodnoty medzi -2,22-1,33* -1,56-2,00* kombináciou a jednotlivým liečivom (-2,12; -0,55) (-2,79; -1,20) s predĺženým uvoľňovaním v porovnaní so samotným dapagliflozínom a samotným exenatidom s predĺženým uvoľňovaním v kombinácii s metformínom (intent to treat patients = zamerané na liečbu pacientov) < 7% (95% IS) QD=jedenkrát denne, QW=jedenkrát týždenne, N=počet pacientov, IS=interval spoľahlivosti. a Upravené priemery najmenších štvorcov (least squares, LS priemery) a rozdiel(y) liečebnej skupiny v zmene oproti východiskovým hodnotám v 28. týždni sú modelované použitím zmiešaného modelu s opakovanými meraniami (mixed model with repeated measures, MMRM) vrátane liečby, regiónu, východiskovej hodnoty HbA1c stratum (< 9,0% alebo ≥ 9,0%), týždňa a týždňa liečby s interakciami ako fixných faktorov a východiskovej hodnoty ako kovariátu. * p < 0,001, **p < 0,01. P-hodnoty sú všetky p-hodnoty upravené pre multiplicitu. Analýzy nezahŕňajú merania po podaní záchrannej liečby a po predčasnom prerušení podávania skúšaného lieku. Plazmatická hladina glukózy nalačno Liečba dapagliflozínom ako prídavnej liečby buď k metformínu osamote (dapagliflozín 10 mg QD alebo dapagliflozín 5 mg BID) alebo metformínu plus sitagliptín, sulfonylurea alebo inzulínu viedla k štatisticky významným zníženiam FPG (-1,90 až -1,20 mmol/l [-34,2 až -21,7 mg/dl]) v porovnaní s placebom (-0,58 až 0,18 mmol/l [-10,4 až 3,3 mg/dl]) v 16. týždni (5 mg BID) alebo 24. týždni. Tento účinok sa pozoroval v 1. týždni liečby a v predĺžených štúdiách sa udržal až do 104. týždňa. Kombinovaná liečba dapagliflozínom 10 mg a exenatidom s predĺženým uvoľňovaním mala za následok signifikantne väčšie zníženie FPG v 28. týždni: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), v porovnaní s -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) pre samotný dapagliflozín (p < 0,001) a -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) pre samotný exenatid (p < 0,001). V štúdii zameranej na diabetických pacientov s eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m 2 liečba dapagliflozínom preukázala pokles FPG v 24. týždni: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) v porovnaní s -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) pre placebo (p=0,001). Hladina glukózy po jedle Liečba dapagliflozínom 10 mg ako prídavnej liečby k sitagliptínu plus metformín viedla k zníženiam v hladinách glukózy po jedle po 2 hodinách v 24. týždni a zníženia sa udržali až do 48. týždňa. Kombinovaná liečba dapagliflozínom 10 mg a exenatidom s predĺženým uvoľňovaním mala za následok signifikantne väčšie zníženie hladiny glukózy 2 hodiny po jedle v 28. týždni v porovnaní s ktorýmkoľvek liečivom v monoterapii. Telesná hmotnosť Dapagliflozín ako prídavná liečba k metformínu osamote alebo k metformínu plus sitagliptín, sulfonylurea alebo k inzulínu (s ďalšími perorálnymi antidiabetikami vrátane metformínu alebo bez nich) viedla k štatisticky významnému zníženiu telesnej hmotnosti až do 24. týždňa (p < 0,0001, tabuľka 4, 5 a 6). Tieto účinky pretrvávali v dlhodobých štúdiách. V 48. týždni bola odlišnosť pri dapagliflozíne ako prídavnej liečby k metformínu plus sitagliptín v porovnaní s placebom -2,07 kg. V 102. týždni bola odlišnosť pri dapagliflozíne ako prídavnej liečby k metformínu v porovnaní s placebom -2,14 alebo ako prídavnej liečby k inzulínu v porovnaní s placebom -2,88 kg. Ako prídavná liečba k metformínu v aktívne kontrolovanej non-inferiorálnej štúdii, dapagliflozín viedol k štatisticky významnej zmene v telesnej hmotnosti v porovnaní s glipizidom o -4,65 kg v 52. týždni (p < 0,0001, tabuľka 3), ktorá v 104. a 208. týždni pretrvávala (-5,06 kg a -4,38 kg v uvedenom poradí). Dapagliflozín 10 mg v kombinácii s exenatidom s predĺženým uvoľňovaním preukázal signifikantne väčší pokles telesnej hmotnosti v porovnaní s ktorýmkoľvek liečivom v monoterapii (tabuľka 8). 24-týždňová štúdia u 182 jedincov s diabetom, u ktorých sa na zhodnotenie zloženia tela použila dvojenergetická röntgenová absorpciometria (DXA), sa pri dapagliflozíne 10 mg plus metformín v porovnaní s placebom plus metformín preukázalo skôr zníženie telesnej hmotnosti a množstva telesného tuku, na základe merania pomocou DXA, ako chudého tkaniva alebo úbytku tekutín. Liečba dapagliflozínom 10 mg plus metformín preukázala početný úbytok viscerálneho adipózneho tkaniva v porovnaní s liečbou placebom plus metformín v podštúdii s použitím zobrazovania pomocou magnetickej rezonancie. Krvný tlak Vo vopred špecifikovanej združenej analýze 13 placebom kontrolovaných štúdií viedla liečba dapagliflozínom 10 mg k zmene v systolickom krvnom tlaku z východiskovej hodnoty o -3,7 mmHg a diastolického krvného tlaku o -1,8 mmHg v porovnaní s -0,5 mmHg pri systolickom a -0,5 mmHg diastolickom krvnom tlaku v skupine s placebom v 24. týždni. Rovnaké poklesy sa pozorovali až do 104. týždňa. Kombinovaná liečba dapagliflozínom 10 mg a exenatidom s predĺženým uvoľňovaním mala za následok signifikantne väčšie zníženie systolického krvného tlaku v 28. týždni (-4,3 mmHg) v porovnaní so samotným dapagliflozínom (-1,8 mmHg, p < 0,05) a samotným exenatidom s predĺženým uvoľňovaním (-1,2 mmHg, p < 0,01). V dvoch 12-týždňových, placebom kontrolovaných štúdiách bolo liečených dapagliflozínom 10 mg alebo placebom celkovo 1 062 pacientov s nedostatočne kontrolovaným diabetom 2. typu a hypertenziou (aj napriek predchádzajúcej stabilnej liečbe ACE-I alebo ARB v jednej štúdii a ACE-I alebo ARB plus jedno ďalšie antihypertenzívum v druhej štúdii). V 12. týždni u oboch štúdií dapagliflozín v dávke 10 mg spolu so zvyčajným antidiabetikom vyvolali zlepšenie HbA1c a znížili placebom korigovaný systolický krvný tlak v priemere o 3,1 a 4,3 mmHg, v uvedenom poradí. V štúdii zameranej na diabetických pacientov s eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m 2 liečba dapagliflozínom preukázala pokles systolického krvného tlaku v sede v 24. týždni: -4,8 mmHg v porovnaní s -1,7 mmHg pre placebo (p < 0,05). Pacienti s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 9% Vo vopred špecifikovanej analýze jedincov s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 9,0% viedla liečba dapagliflozínom 10 mg k štatisticky významným zníženiam HbA1c v 24. týždni ako prídavku k metformínu (upravená priemerná zmena od východiskovej hodnoty: -1,32% pre dapagliflozín a -0,53% pre placebo). Kontrola glykémie u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek CKD 3A (eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m 2 ) Účinnosť dapagliflozínu sa hodnotila v štúdii zameranej na diabetických pacientov s eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m 2 s neadekvátnou glykemickou kontrolou pri zvyčajnej liečbe. Liečba dapagliflozínom viedla k zníženiu HbA1c a telesnej hmotnosti v porovnaní s placebom (tabuľka 9). Tabuľka 9. Výsledky placebom kontrolovanej štúdie s dapagliflozínom v 24. týždni u diabetických pacientov s eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m 2 Dapagliflozín a 10 mg Placebo a Nb 159 161 HbA1c (%) Východisková hodnota (priemer) 8,35 8,03 Zmena oproti východiskovej hodnote b Rozdiel oproti placebu b -0,37-0,34* -0,03 (95% IS) (-0,53, -0,15) Telesná hmotnosť (kg) Východisková hodnota (priemer) 92,51 88,30 Percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote c Rozdiel v percentuálnej zmene oproti placebu c -3,42-1,43* -2,02 (95% IS) (-2,15, -0,69) a Metformín alebo metformíniumchlorid boli súčasťou bežnej liečby u 69,4% pacientov s dapagliflozínom a u 64,0% s placebom. b Priemer najmenších štvorcov upravený na východiskovú hodnotu. c Odvodené od priemeru najmenších štvorcov upraveného na východiskovú hodnotu. * p<0,001. Kardiovaskulárne a renálne účinky liečby Štúdia DECLARE (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) bola medzinárodná, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia navrhnutá na zistenie účinku dapagliflozínu v porovnaní s placebom na kardiovaskulárne udalosti po pridaní k aktuálnej liečbe. Všetci pacienti mali diabetes mellitus 2. typu a minimálne dva ďalšie kardiovaskulárne rizikové faktory (vek ≥ 55 rokov u mužov alebo ≥ 60 rokov u žien a jeden alebo viac z nasledujúcich: dyslipidémia, hypertenzia alebo fajčenie v súčasnosti) alebo potvrdené kardiovaskulárne ochorenie. 6 974 (40,6%) zo 17 160 randomizovaných pacientov malo potvrdené kardiovaskulárne ochorenie a 10 186 (59,4%) nemalo potvrdené kardiovaskulárne ochorenie, 8 582 pacientov bolo randomizovaných na dapagliflozín 10 mg a 8 578 na placebo s mediánom sledovania 4,2 rokov. Priemerný vek populácie v štúdii bol 63,9 rokov, 37,4% boli ženy. Celkovo 22,4% malo diabetes ≤ 5 rokov, priemerná dĺžka trvania diabetu bola 11,9 rokov. Priemerná hodnota HbA1c bola 8,3% a priemerný BMI bol 32,1 kg/m 2 . Za začiatku malo 10,0% pacientov zlyhanie srdca v anamnéze. Priemerná eGFR bola 85,2 ml/min/1,73 m 2 , 7,4% pacientov malo eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 , a 30,3% pacientov malo mikro- alebo makroalbuminúriu (pomer albumín v moči/kreatinín v moči (urine albumin to creatinine ratio [UACR]) ≥ 30 až ≤ 300 mg/g alebo > 300 mg/g, v uvedenom poradí). Väčšina pacientov (98%) na začiatku užívala jedno alebo viac antidiabetík, vrátane metformínu (82%), inzulínu (41%) a sulfonylurey (43%). Primárnymi ukazovateľmi boli čas do prvého výskytu príhody zloženej zo smrti z kardiovaskulárnych príčin, infarktu myokardu alebo ischemickej cievnej mozgovej príhody (MACE) a čas do prvého výskytu príhody zloženej z hospitalizácie z dôvodu zlyhania srdca alebo smrti z kardiovaskulárnych príčin. Sekundárne ukazovatele boli združený ukazovateľ funkcie obličiek a úmrtnosť zo všetkých príčin. Významné kardiovaskulárne udalosti Dapagliflozín 10 mg v porovnaní s placebom preukázal non-inferioritu pre ukazovateľ zložený zo smrti z kardiovaskulárnych príčin, infarktu myokardu alebo ischemickej cievnej mozgovej príhody (jednostranná p-hodnota < 0,001). Zlyhanie srdca alebo smrť z kardiovaskulárnych príčin Dapagliflozín 10 mg v porovnaní s placebom preukázal superioritu v prevencii ukazovateľa zloženého z hospitalizácie z dôvodu zlyhania srdca alebo smrti z kardiovaskulárnych príčin (obrázok 1). Rozdiel v liečebnom účinku bol ovplyvnený hospitalizáciou z dôvodu zlyhania srdca a žiaden rozdiel sa nepozoroval pri smrti z kardiovaskulárnych príčin (obrázok 2). Prevaha prínosu liečby dapagliflozínom v porovnaní s placebom sa pozorovala u pacientov s potvrdeným kardiovaskulárnym ochorením aj u pacientov bez neho, u pacientov so zlyhaním srdca aj u pacientov bez neho na začiatku liečby a bol konzistentný vo všetkých podskupinách zahŕňajúcich vek, pohlavie, funkciu obličiek (eGFR) a región. Obrázok 1: Čas do prvého výskytu hospitalizácie z dôvodu zlyhania srdca alebo smrti z kardiovaskulárnych príčin Pacienti v riziku je počet pacientov v riziku na začiatku obdobia. HR=Pomer rizika, IS=Interval spoľahlivosti. Výsledky primárnych a sekundárnych ukazovateľov sú zobrazené na obrázku 2. Lepší účinok dapagliflozínu v porovnaní s placebom nebol preukázaný pre MACE (p=0,172). Združený ukazovateľ renálnych funkcií a úmrtnosti zo všetkých príčin preto nebol súčasťou testovania na potvrdenie výsledkov. Obrázok 2: Účinky liečby na primárne združené ukazovatele a ich komponenty a na sekundárne ukazovatele a komponenty Združený ukazovateľ renálnych funkcií definovaný ako: potvrdený pokles eGFR ≥ 40% na eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 a/alebo ochorenie obličiek v terminálnom štádiu (dialýza ≥ 90 dní alebo transplantácia obličky, potvrdené pretrvávanie eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 ) a/alebo smrť z renálnych alebo kardiovaskulárnych príčin. p-hodnoty sú dvojstranné. p-hodnoty pre sekundárny ukazovateľ a pre jednotlivé komponenty sú nominálne. Čas do prvej udalosti bol analyzovaný použitím Coxovho modelu proporcionálneho rizika. Počet prvých udalostí pre jednotlivé komponenty sú aktuálne počty prvých udalostí každého komponentu a nezohľadňuje počet udalostí v združenom ukazovateli. IS=interval spoľahlivosti. Nefropatia Dapagliflozín znížil výskyt udalostí ukazovateľa zloženého z potvrdeného pretrvávajúceho zníženia eGFR, ochorenia obličiek v terminálnom štádiu, smrti z renálnych alebo kardiovaskulárnych príčin. Rozdiel medzi skupinami bol ovplyvnený znížením v počte udalostí jednotlivých renálnych komponentov; pretrvávajúce zníženie eGFR, ochorenie obličiek v terminálnom štádiu a smrť z renálnych príčin (obrázok 2). Pomer rizika pre čas do nefropatie (pretrvávajúce zníženie eGFR, ochorenie obličiek v terminálnom štádiu a smrť z renálnych príčin) bol 0,53 (95% IS 0,43; 0,66) pre dapagliflozín oproti placebu. Dapagliflozín okrem toho znížil aj nový nástup pretrvávajúcej albuminúrie (pomer rizika 0,79 [95% IS 0,72; 0,87]) a viedol k väčšej regresii makroalbuminúrie (pomer rizika 1,82 [95% IS 1,51; 2,20]) v porovnaní s placebom. Metformín Prospektívna randomizovaná štúdia (UKPDS) preukázala dlhodobý prínos intenzívnej kontroly glukózy pri diabete 2. typu. Analýza výsledkov u pacientov s nadváhou liečených metformínom po zlyhaní liečby samotnou diétou preukázala: signifikantné zníženie absolútneho rizika akejkoľvek komplikácie súvisiacej s diabetom v skupine s metformínom (29,8 prípadov/1 000 pacientorokov) oproti skupine so samotnou diétou (43,3 prípadov/1 000 pacientorokov), p = 0,0023 a oproti skupinám s kombinovanou liečbou sulfonylureou a monoterapiou inzulínom (40,1 prípadov/1 000 pacientorokov), p = 0,0034; signifikantné zníženie absolútneho rizika akejkoľvek mortality súvisiacej s diabetom: metformín 7,5 prípadov/1 000 pacientorokov, samotná diéta 12,7 prípadov/1 000 pacientorokov, p = 0,017; signifikantné zníženie absolútneho rizika celkovej mortality: metformín 13,5 prípadov/1 000 pacientorokov oproti samotnej diéte 20,6 prípadov/1 000 pacientorokov, (p = 0,011) a oproti skupinám s kombinovanou liečbou sulfonylureou a monoterapiou inzulínom 18,9 prípadov/1 000 pacientorokov (p = 0,021); signifikantné zníženie absolútneho rizika infarktu myokardu: metformín 11 prípadov/1 000 pacientorokov, samotná diéta 18 prípadov/1 000 pacientorokov, (p = 0,01). Pediatrická populácia Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Ebymectom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre diabetes mellitus 2. typu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).