Reviews reflect personal experiences and are not medical advice. Always consult your doctor.
L01EB11
Zdroj
EMA · EMEA/H/C/006069
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EB11.
Mechanizmus účinku
Aumolertinib je ireverzibilný, malý molekulový inhibítor tyrozínkinázy (TKI) EGFR s inhibičnou aktivitou proti EGFR TKI senzitizujúcim mutáciám (delécia v exóne 19 EGFR [Ex19Del], respektíve EGFR L858R) a EGFR TKI rezistenčnej mutácii (EGFR T790M). Hlavný aktívny metabolit aumolertinibu, HAS-719, vykazoval podobný profil aktivity ako aumolertinib.
Farmakodynamické účinky
Antiproliferačná aktivita
In vitro štúdie demonštrovali, že aumolertinib silno inhibuje proliferáciu EGFR T790M mutantných rakovinových bunkových línií vrátane NCI-H1975 (T790M/L858R) a PC9-GR (T790M/Del19) s IC50 3,3 nM, respektíve 2,7 nM. Aumolertinib tiež silno inhiboval proliferáciu EGFR aktivujúcich mutantných rakovinových bunkových línií vrátane HCC827 (EGFR Del19) a PC9 (EGFR Del19)
s IC50 3,3 nM, respektíve 4,1 nM. Aumolertinib len slabo inhiboval proliferáciu štandardnej EGFR rakovinovej bunkovej línie A431 s IC50 596,6 nM.
In vivo aumolertinib viedol k zmenšovaniu nádoru na EGFR T790M/L858R a EGFR aktivujúcich mutantných xenoštepových modeloch u myší. Naopak, aumolertinib vykazoval minimálnu inhibíciu rastu nádoru na xenoštepovom modeli A431 s WT EGFR.
Účinky na trvanie QTc intervalu
Potenciál Aumseqy predlžovať QTc interval sa vyhodnocoval u 49 osôb, ktoré dostávali Aumsequ. Sériové EKG sa vykonávali vo východiskovom stave a po podaní jednej dávky a v ustálenom stave, aby sa vyhodnotil účinok Aumseqy na QTc interval. Na základe analýzy koncentrácie vo vzťahu ku QT sa predikovalo predĺženie QTc intervalu pri 110 mg o 9,06 ms s hornou medzou 11,01 ms
(90 % interval spoľahlivosti [IS]). Klinická účinnosť a bezpečnosť
Predtým neliečené osoby s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC pozitívnym na mutáciu EGFR v skúšaní fázy 3 (HS-10296-03-01, AENEAS)
Účinnosť a bezpečnosť Aumseqy na liečbu osôb s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC nesúcim EGFR TKI-senzitizujúce mutácie bez akejkoľvek predchádzajúcej systémovej liečby sa vyhodnocovali v randomizovanom, dvojito zaslepenom, aktívne kontrolovanom, multicentrickom klinickom skúšaní fázy 3 v Číne (AENEAS). Vzorky nádorového tkaniva alebo vzorky krvi1 museli obsahovať jednu z dvoch bežných mutácií EGFR, o ktorých je známe, že sa spájajú so senzitivitou EGFR TKI (Ex19Del a/alebo L858R).
Celkovo sa 429 osôb randomizovalo v pomere 1 : 1 na užívanie Aumseqy (110 mg jedenkrát denne, n = 214) alebo gefitinibu (250 mg jedenkrát denne, n = 215). Každý liečebný cyklus trval 21 dní
1 Test cobas® EGFR Mutation Test v2 sa použil na identifikáciu mutácií v 18., 19., 20. a 21. exóne génu EGFR v tkanivových a plazmatických vzorkách. Test prostredníctvom polymerázovej reťazovej reakcie (PCR) v reálnom čase sa použil ako sprievodný diagnostický test, aby pomohol pri výbere osôb s NSCLC na liečbu inhibítormi EGFR tyrozín kinázy
a medzi cyklami nebolo žiadne prerušenie liečby (tzn. kontinuálne dávkovanie). Randomizácia bola stratifikovaná podľa mutácií EGFR (Ex19Del alebo L858R) a podľa prítomnosti mozgových metastáz vo východiskovom stave (áno alebo nie). Osoby pokračovali v liečbe až do progresie ochorenia, neprijateľného rizika pre zdravie pacienta alebo dobrovoľného odstúpenia pacienta. U pacientov dostávajúcich gefitinib bol po progresii povolený prechod na nezaslepené podávanie Aumseqy,
s podmienkou, že nádorové vzorky museli byť testované ako pozitívne na mutáciu T790M.
Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie (PFS) podľa vyhodnotenia skúšajúcim. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali mieru objektívnej odpovede (ORR) a trvanie odpovede (DoR).
Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia pre celkovú populáciu
v skúšaní AENEAS boli: medián veku (59,3 roka), ≥ 65 rokov (31,5 %), ženy (62,7 %), nefajčiari (úplní) (69,9 %), Ázijci (100 %), štádium nádora IIIB (6,8 %), štádium nádora IV (93,2 %), typ nádoru: adenokarcinóm (98,1 %), výkonnostný stav (PS) podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 1 (74,8 %), CNS metastázy (26,8 %). Zo zaradených pacientov 65,5 % malo mutáciu Ex19DEL a 34,5 % malo mutáciu L858R. Celkovo boli demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia vyvážené medzi liečebnými skupinami.
V primárnej analýze (dátum ukončenia zberu údajov [DCO] 15. januára 2021) Aumseqa demonštrovala štatisticky významné a klinicky zmysluplné zlepšenie PFS vyhodnocovanej skúšajúcim v porovnaní s gefitinibom pri primárnej analýze (medián 19,1 mesiaca, respektíve 9,7 mesiaca, miera rizika (HR) = 0,46; 95 % IS: 0,36; 0,59; p < 0,0001). V čase primárnej analýzy bol medián trvania ďalšieho sledovania 20,5 mesiaca v skupine s Aumseqou a 20,7 mesiaca v skupine s gefitinibom.
Aktualizovaná analýza sa uskutočnila s dátumom DCO 6. augusta 2021 a bola konzistentná s primárnou analýzou. Medián trvania ďalšieho sledovania bol 26,2 mesiaca v skupine s Aumseqou a 26,3 mesiaca v skupine s gefitinibom.
V tabuľke 3 sú uvedené aktualizované údaje pre PSF, ORR a DoR podľa hodnotenia skúšajúcim.
Tabuľka 3. Výsledky účinnosti zo skúšania AENEAS podľa hodnotenia skúšajúcim
Parameter účinnosti
Aumseqa
Gefitinib
Prežívanie bez progresie
Počet osôb s udalosťami (%)
124 (57,9)
171 (79,5)
Medián PFS v mesiacoch (95 % IS)
19,8 (17,7; 23,4)
9,7 (8,3; 12,5)
HR (95 % IS)
[1]
0,45 (0,35; 0,57)
Miera objektívnej odpovede
‡
ORR, % (95 % IS)
74,8 (68,4; 80,4)
72,1 (65,6; 78,0)
Úplná odpoveď (%)
1 (0,5)
1 (0,5)
Čiastočná odpoveď (%)
159 (74,3)
154 (71,6)
Trvanie odpovede
‡
Medián DoR v mesiacoch (95 % IS)
19,2 (15,5; 22,1)
8,3 (6,9; 11,1)
Poznámka: [1] Stratifikovaný Coxov proporcionálny model rizík.
IS: interval spoľahlivosti, HR: miera rizika, NA: neaplikovateľné/nedostupné
‡ Údaje pre ORR a DOR sú založené na nepotvrdenej odpovedi.
Obrázok 1 znázorňuje Kaplanov-Meierov graf PFS vyhodnocovaného skúšajúcim v skúšaní AENEAS.
Obrázok 1. Kaplanove-Meierove krivky prežívania bez progresie (PFS) podľa hodnotenia
skúšajúcim v skúšaní AENEAS
*§
*Kompletný analýzový súbor (FAS)
§. Dátum ukončenia zberu údajov (DCO) je 6. augusta 2021.
V následnej analýze s dátumom DCO 30. septembra 2022 celkovo zomrelo 109 osôb (50,9 %) v skupine s aumolertinibom a 126 osôb (58,6 %) v skupine s gefitinibom. Medián OS ku aktualizovanému dátumu DCO bol 39,16 mesiaca v skupine s aumolertinibom a 31,15 mesiaca v skupine s gefitinibom.
Analýza CNS (post-hoc)
Zo 429 osôb malo 106 osôb (51 v skupine s Aumseqou a 55 v skupine s gefitinibom) mozgové metastázy vo východiskovom stave, identifikované a potvrdené IRC (nezávislý kontrolný výbor).
V tejto skupine osôb, okrem 7 osôb dostávajúcich RT do 3 mesiacov od začiatku skúšanej liečby, bola hodnota ORR 60,4 % (95 % IS: 45,3; 74,2) pre Aumsequ oproti 47,1 % (95 % IS: 32,9; 61,5) pre gefitinib.
Predtým liečené osoby s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC pozitívnym na mutáciu EGFR v skúšaní fázy 1/2 HS-10296-12-01 (APOLLO)
V skúšaní HS-10296-12-01 (APOLLO), 3. časti (predĺžené dávkovanie) nezaslepeného, jednoskupinového skúšania sa vyhodnocovali bezpečnosť a účinnosť Aumseqy v odporúčanej dávke 110 mg jedenkrát denne u osôb pozitívnych na mutáciu T790M. Osoby museli byť pozitívne na mutáciu T790M podľa testovania v centrálnom laboratóriu2 s použitím vzoriek biopsie odobraných po progresii ochorenia po poslednej liečbe s EGFR TKI. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola ORR vyhodnocovaná prostredníctvom IRC.
Osoby (n = 244) vo veku 27 až 87 rokov (medián 61,0 roka, pričom 37,3 % osôb malo ≥ 65 rokov) dostávali Aumsequ jedenkrát denne. Z nich bolo 142 (58,2 %) žien a 102 (41,8 %) bolo mužov;
178 (73,0 %) nikdy nefajčilo; 4 boli aktívny fajčiari (1,6 %) a 62 (25,4 %) prestalo v minulosti fajčiť. Nádory všetkých osôb mali mutáciu T790M vrátane 155 osôb (63,5 %) s deléciou v exóne 19, 85 osôb (34,8 %) s mutáciou L858R a 4 osôb (1,6 %) s inými mutáciami EGFR. Osemdesiatpäť osôb (34,8 %) malo skóre ECOG PS s hodnotou 0 a 159 (65,2 %) malo skóre 1. Deväťdesiat osôb (36,9 %) malo mozgové metastázy.
2 Test cobas® EGFR Mutation Test v2 sa použil na identifikáciu mutácií v 18., 19., 20. a 21. exóne génu EGFR
v tkanivových a plazmatických vzorkách. Test prostredníctvom polymerázovej reťazovej reakcie (PCR)
v reálnom čase sa použil ako sprievodný diagnostický test, aby pomohol pri výbere osôb s NSCLC na liečbu
inhibítormi EGFR tyrozín kinázy.
ORR vyhodnocovaná prostredníctvom IRC bola 65,6 % (95 % IS: 59,2; 71,5) pre primárnu analýzu. Po ďalších 31 mesiacoch dlhodobého následného sledovania po primárnej analýze bola ORR vyhodnocovaná prostredníctvom IRC 68,9 % (95 % IS: 62,6; 74,6). Dlhodobé analýzy hlásili medián DoR 15,1 mesiaca podľa IRC (95 % IS: 12,9; 16,6).
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Aumseqou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie u pacientov s rakovinou pľúc (informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť
4.2
).
⚠️ Upozornenia
Vyhodnotenie stavu mutácie EGFR
Keď sa zvažuje použitie Aumseqy ako liečby pre pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC, je nevyhnutné stanoviť stav mutácie EGFR. Schválený test mutácie EGFR sa má vykonať buď použitím nádorovej DNA izolovanej z tkanivovej vzorky, alebo použitím cirkulujúcej nádorovej DNA (ctDNA) získanej z plazmatickej vzorky.
Pozitívne stanovenie stavu mutácie EGFR použitím buď tkanivového testu alebo testu plazmy, je indikáciou vhodnosti liečby Aumseqou. Ak sa však použije ctDNA test na báze plazmy a výsledok je negatívny, odporúča sa podľa možnosti urobiť následne test na základe nádorového tkaniva, pretože test na báze plazmy môže viesť k falošne negatívnemu výsledku. Majú sa použiť len testy, u ktorých sa preukázala využiteľnosť na stanovovanie stavu mutácie EGFR.
Predĺženie QTc intervalu
U osôb liečených Aumseqou došlo k predĺženiu QTc intervalu (pozri časť
4.8
). V klinických skúšaniach s Aumseqou bola hlásená jedna náhla srdcová smrť. Osoby s klinicky významnými
abnormalitami srdcového rytmu a vodivosti, podľa meraní prostredníctvom EKG v kľude, boli
z klinických skúšaní vylúčené.
Pacienti majú byť informovaní o riziku predĺženia QT, jeho prejavoch a príznakoch (palpitácie, závrat, synkopa alebo aj zástava srdca) a má sa im odporúčať, aby ihneď kontaktovali svojho lekára, ak sa
u nich objavia takéto príznaky.
EKG sa musí vykonať pred začiatkom liečby, najmenej jedenkrát počas prvých 3 týždňov liečby
a následne pravidelne podľa klinickej indikácie. QT korigované vo vzťahu k srdcovému tepu (QTc) má byť nižšie ako 480 ms pred začiatkom liečby a ak je prítomné abnormálne QT, lekári majú dôkladne opätovne zvážiť pomer prínosu a rizika začatia liečby Aumseqou (pozri časť
4.3
). V prípade predĺženia QTc intervalu od 480 ms do 500 ms, sa má liečba Aumseqou začať len vo výnimočných prípadoch a má byť sprevádzaná dôkladným monitorovaním.
Prerušenie liečby a modifikácia dávkovania sa odporúčajú u pacientov, u ktorých sa vyvinulo potvrdené predĺženie QTc intervalu > 480 ms (pozri časť
4.2
). Pacienti s predĺženými QTc intervalmi, u ktorých sa vyvinú príznaky alebo prejavy závažnej arytmie, vrátane ale nie výlučne torsade de pointes a ventrikulárnej tachykardie, musia natrvalo ukončiť liečbu Aumseqou a okamžite sa musia liečiť v súlade so štandardnou starostlivosťou.
Súbežné podávanie liekov, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval, môže zvýšiť riziko predĺženia QTc intervalu a takejto liečbe je potrebné sa počas liečby Aumseqou vyhnúť, pokiaľ je to možné. Ak nie je možné použiť vhodnú alternatívu, pacienti sa majú liečiť s opatrnosťou a musí sa u nich monitorovať predĺženie QTc intervalu (pozri časti
4.2
,
4.5
a
4.8
).
Pacienti s kongestívnym zlyhávaním srdca, elektrolytovými abnormalitami alebo pacienti, ktorí užívajú lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval (pozri časť
4.5
), majú pravidelne absolvovať elektrokardiogramový (EKG) a elektrolytový monitoring. V prípade silného vracania a/alebo hnačky sa musia vyhodnotiť abnormality sérových elektrolytov, najmä hypokaliémia/hypomagneziémia (pozri časť
4.2
).
Srdcové zlyhanie
U osôb liečených Aumseqou sa menej často vyskytovalo srdcové zlyhanie vrátane život ohrozujúcich alebo smrteľných udalostí (pozri časť
4.8
). Na zaradenie do klinických skúšaní museli mať osoby LVEF > 40 %.
U pacientov so známymi kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi alebo stavmi, ktoré môžu mať vplyv na ejekčnú frakciu ľavej komory (LVEF), sa má sledovať funkcia srdca a vyhodnocovať LVEF prinajmenšom pred začiatkom liečby a počas liečby Aumseqou podľa klinickej indikácie. U pacientov, u ktorých sa počas liečby vyvinie symptomatické kongestívne zlyhávanie srdca, sa má zvážiť monitorovanie srdca vrátane hodnotenia LVEF a liečba Aumseqou sa má natrvalo ukončiť (pozri
časti 4.2 a 4.8).
Intersticiálne ochorenie pľúc (ILD)
U osôb liečených Aumseqou bolo hlásené ILD (pozri časť
4.8
). ILD môže byť smrteľné alebo život ohrozujúce. Z klinických skúšaní boli vylúčené osoby, ktoré mali v lekárskej anamnéze ILD, liekmi indukované ILD, radiačnú pneumonitídu, ktorá vyžadovala liečbu steroidmi, alebo akýkoľvek dôkaz klinicky aktívneho ILD. Pacienti s akútnymi epizódami a/alebo zhoršením pľúcnych príznakov (napr. dyspnoe, kašeľ alebo horúčka) bez jasnej príčiny sa majú počas liečby Aumseqou vyšetriť na možné ILD. Počas vyšetrovania týchto príznakov sa má liečba prerušiť. Ak sa potvrdí ILD, liečba Aumseqou sa má natrvalo ukončiť a má sa začať so zodpovedajúcou liečbou ILD.
Cievne trombembolické udalosti
U osôb liečených Aumseqou boli hlásené trombembolické udalosti vrátane hlbokej žilovej trombózy, pľúcnej embólie a mozgového infarktu, vrátane osôb dostávajúcich antitrombotiká (pozri časť
4.8
). Ak dôjde ku klinickým prejavom a príznakom trombembolických udalostí alebo v prípade podozrenia na takéto udalosti, sa pacient musí promptne vyšetriť a má nasledovať príslušná liečba. Liečba Aumseqou sa má prerušiť a pred jej opätovným nasadením sa pacient musí stabilizovať.
Zvýšená kreatínfosfokináza v krvi (CPK) a riziko rabdomyolýzy
V klinických skúšaniach došlo pri odporúčanej dávke k zvýšeniu CPK v krvi (pozri časť
4.8
). Hoci vo väčšine prípadov bolo zvýšenie CPK v krvi asymptomatické a neviedlo k ukončeniu liečby, vyskytli sa aj zvýšené hladiny CPK 3. stupňa so svalovými príznakmi a zvýšené CPK 4. stupňa so svalovými príznakmi alebo bez nich, čo indikuje rabdomyolýzu.
CPK v krvi sa má zisťovať pred začatím liečby Aumseqou a pravidelne počas liečby podľa klinickej
indikácie.
Pacientom sa má odporúčať, aby hlásili akúkoľvek nevysvetliteľnú bolesť svalov, citlivosť svalov alebo svalovú slabosť, problémy pri pohybe rúk alebo nôh, tmavý moč sfarbený ako čaj alebo znížené močenie.
Je potrebné vyhýbať sa súbežnému podávaniu Aumseqy s liekmi, ktoré môžu zvýšiť CPK v krvi, alebo so silnými inhibítormi CYP3A4, pretože môžu zvyšovať riziko zvýšenia CPK krvi a/alebo svalových príznakov (pozri časť
4.5
).
Ak dôjde k rabdomyolýze, liečba Aumseqou sa musí ukončiť a musí sa začať liečba rabdomyolýzy podľa klinickej indikácie (pozri časť
4.2
).
Súbežné podávanie s inhibítormi CYP3A4
Je potrebné vyhýbať sa súbežnému podávaniu Aumseqy so stredne silnými alebo silnými inhibítormi CYP3A4. Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému používaniu so silnými inhibítormi CYP3A4 (ako napríklad grepová šťava, klaritromycín, itrakonazol alebo lopinavir), dávka Aumseqy sa musí znížiť z 110 mg na 55 mg (pozri časť
4.5
).
Rutinné monitorovanie
Funkcia obličiek
Zvýšená CPK v krvi (pozri vyššie) sa môže spájať s akútnou poruchou funkcie obličiek. Funkcia obličiek sa má monitorovať pred začiatkom liečby Aumseqou a pravidelne počas liečby podľa klinickej indikácie.
Funkcia pečene
Počas liečby aumolertinibom sa pozorovali nezvyčajné výsledky testu funkcie pečene (vrátane zvýšenej alanínaminotransferázy [ALT], aspartátaminotransferázy [AST] a hladiny bilirubínu v krvi) vrátane zriedkavo hláseného poškodenia pečene indukovaného liekom (DILI). Funkcia pečene sa má monitorovať pred začiatkom liečby Aumseqou a pravidelne počas liečby podľa klinickej indikácie. Frekvencia monitorovania sa môže upraviť podľa závažnosti abnormalít funkcie pečene alebo príznakov.
Laktóza
Aumseqa obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie,
celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dennej dávke, t.j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.
