Kevzara 150 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, Inhibítory interleukínov,ATC kód: L04AC14 Mechanizmus účinku Sarilumab je ľudská monoklonálna protilátka (podtyp IgG1), ktorá sa špecificky viaže na obidva rozpustné a na membránu sa viažuce IL-6 receptory (IL-6Rα) a inhibuje IL-6 sprostredkované signály, ktoré zahŕňajú všadeprítomný glykoproteín 130 (gp130) transdukujúci signál a signálny transduktor a aktivátor transkripcie-3 (Signal Transducer and Activator of Transcription-3, STAT-3). Vo funkčných testoch na báze ľudských buniek bol sarilumab schopný blokovať IL-6 signálnu dráhu, meranú ako inhibíciu STAT-3, iba za prítomnosti IL-6. IL-6 je pleiotropný cytokín, ktorý stimuluje rôzne bunkové odpovede, napr.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ proliferáciu, diferenciáciu, prežívanie a apoptózu, a môže aktivovať hepatocyty, čo spôsobí uvoľňovanie proteínov v akútnej fáze, vrátane C-reaktívneho proteínu (CRP) a sérového amyloidu A. Zvýšené hladiny IL-6 sa nachádzajú v synoviálnej tekutine pacientov s reumatoidnou artritídou (RA) a polyartikulárnou formou juvenilnej idiopatickej artritídy (polyarticular juvenile idiopathic arthritis, pJIA) a hrajú dôležitú úlohu pri patologických zápaloch a poškodení kĺbov, ktoré sú charakteristickými znakmi RA a pJIA. U pacientov s RA a pJIA sa IL-6 podieľa na rôznych fyziologických procesoch, ako napr. migrácia a aktivácia T-buniek, B-buniek, monocytov a osteoklastov, vedúca k systémovému zápalu, synoviálnemu zápalu a kostnej erózii. Aktivita sarilumabu pri zmierňovaní zápalu je spojená s laboratórnymi zmenami, ako napr. pokles ANC a zvýšenie hladín lipidov (pozri časť 4.4 ). Farmakodynamické účinky U pacientov s RA sa po jednorazovom subkutánnom (s.c.) podaní sarilumabu v dávke 200 mg a 150 mg pozorovalo rýchle zníženie hladín CRP. Hladiny sa znížili na normálnu hodnotu už po 4 dňoch od začatia liečby. U pacientov s RA po jednorazovom podaní sarilumabu klesol ANC na najnižšiu hodnotu medzi 3. a 4. dňom a potom sa vrátil späť na východiskovú hodnotu (pozri časť 4.4). Liečba sarilumabom viedla k poklesom fibrinogénu a sérového amyloidu A a zvýšeniam hemoglobínu a sérového albumínu. U pacientov s PMR užívajúcich dávku 200 mg každé 2 týždne mala liečba sarilumabom v priebehu času porovnateľný účinok na profil farmakodynamických biomarkerov (CRP a ANC) ako u pacientov s RA. Klinická účinnosť Reumatoidná artritída (RA) Účinnosť a bezpečnosť sarilumabu bola hodnotená v troch randomizovaných, dvojito zaslepených, kontrolovaných multicentrických štúdiách (MOBILITY a TARGET boli placebom kontrolované štúdie a MONARCH bola aktívna kontrolovaná porovnávacia štúdia) u pacientov starších ako 18 rokov so stredne až vysoko aktívnou reumatoidnou artritídou diagnostikovanou podľa kritérií Americkej reumatologickej spoločnosti (American College of Rheumatology, ACR). Pacienti mali pred začiatkom liečby aspoň 8 bolestivých a 6 opuchnutých kĺbov. Placebom kontrolované štúdie MOBILITY hodnotila 1 197 pacientov s RA, ktorí mali neadekvátnu klinickú odpoveď na MTX. Pacienti dostávali sasrilumab 200 mg, sarilumab 150 mg alebo placebo každé 2 týždne so súbežným MTX. Primárne koncové ukazovatele boli podiel pacientov, ktorí dosiahli ACR20 odpoveď v 24. týždni, zmeny v skóre indexu invalidity v Dotazníku hodnotenia zdravia (Health Assessment Questionnaire – Disability Index, HAQ-DI) v 16. týždni oproti stavu pred liečbou a zmeny vo van der Heijde modifikovanom celkovom Sharp skóre (van der Heijde-modified Total Sharp Score, mTSS) v 52. týždni oproti stavu pred liečbou. TARGET hodnotila 546 pacientov s RA, ktorí mali neadekvátnu klinickú odpoveď alebo netolerovali jeden alebo viac antagonistov TNF-α. Pacienti dostávali sarilumab 200 mg, sarilumab 150 mg alebo placebo každé 2 týždne so súbežnými konvenčnými DMARD (cDMARD). Primárne koncové ukazovatele boli podiel pacientov, ktorí dosiahli ACR20 odpoveď v 24. týždni a zmeny v skóre HAQ-DI v 12. týždni oproti stavu pred liečbou. Klinická odpoveď Percentuálny podiel pacientov liečených sarilumabom + DMARD dosahujúcich odpovede ACR20, ACR50 a ACR70 v MOBILITY a TARGET je zobrazený v tabuľke 4. V obidvoch štúdiách mali pacienti liečení buď 200 mg alebo 150 mg sarilumabu + DMARD každé dva týždne vyššiu mieru ACR20, ACR50 a ACR70 odpovede oproti placebom liečeným pacientom v 24. týždni. Tieto odpovede pretrvávali počas 3 rokov liečby v otvorenej rozšírenej štúdii. V MOBILITY, väčší pomer pacientov liečených sarilumabom 200 mg alebo 150 mg každé dva týždne plus MTX dosiahol remisiu, definovanú ako skóre aktivity ochorenia 28-C-reaktívny proteín (DAS28-CRP) < 2,6 v porovnaní s placebom + MTX v 52. týždni. Výsledky v 24. týždni v TARGET boli podobné výsledkom v 52. týždni v MOBILITY (pozri tabuľku 4). Tabuľka 4: Klinická odpoveď v 12., 24. a 52. týždni v placebom kontrolovaných štúdiách MOBILITY a TARGET Percento pacientov MOBILITYPacienti s nedostatočnou odpoveďou na MTX TARGETPacienti s nedostatočnou odpoveďouna TNF inhibítor Placebo+ MTX N = 398 Sarilum ab150 mg+ MTX N = 400 Sarilumab 200 mg+ MTX N = 399 Placebo+ cDMARD * N = 181 Sarilumab 150 mg+ cDMARD*N = 181 Sarilumab 200 mg+ cDMARD*N = 184 12. týždeň DAS28-CRPremisia (< 2,6) 4,8 % 18,0 % ††† 23,1 % ††† 3,9 % 17,1 % ††† 17,9 % ††† ACR20ACR50 ACR70 34,7 %12,3 %4,0 % 54,0 % ††† 26,5 % ††† 11,0 % †† 64,9 % ††† 36,3 % ††† 17,5 % ††† 37,6 %13,3 %2,2 % 54,1 % † 30,4 % ††† 13,8 % ††† 62,5 % ††† 33,2 % ††† 14,7 % ††† 24. týždeň DAS28-CRPremisia (< 2,6) 10,1 % 27,8 % ††† 34,1 % ††† 7,2 % 24,9 % ††† 28,8 % ††† ACR20 ‡ ACR50 ACR70 33,4 %16,6 %7,3 % 58,0 % ††† 37,0 % ††† 19,8 % ††† 66,4 % ††† 45,6 % ††† 24,8 % ††† 33,7 %18,2 %7,2 % 55,8 % ††† 37,0 % ††† 19,9 % †† 60,9 % ††† 40,8 % ††† 16,3 % † 52. týždeň DAS28-CRPremisia (< 2,6) 8,5 % 31,0 % ††† 34,1 % ††† NA § NA § NA § ACR20ACR50 ACR70 31,7 %18,1 %9,0 % 53,5 % ††† 40,0 % ††† 24,8 % 58,6 % ††† 42,9 % ††† 26,8 % Významnáklinická odpoveď ¶ 3,0 % 12,8 % ††† 14,8 % ††† * cDMARD v TARGET vrátane MTX, sulfasalazínu, leflunomidu a hydroxychlorochínu † p-hodnota <0,01 rozdiel oproti placebu ††p-hodnota <0,001 rozdiel oproti placebu †††p-hodnota <0,0001 rozdiel oproti placebu ‡ Primárny koncový ukazovateľ § NA = neaplikovateľné, keďže TARGET bola 24-týždňová štúdia ¶Významná klinická odpoveď = ACR70 pre 24 po sebe nasledujúcich týždňov počas 52 týždňového obdobia Aj v MOBILITY aj v TARGET sa pozorovala vyššia miera ACR20 odpovede počas 2 týždňov v porovnaní s placebom a pretrvávala počas trvania štúdií (pozri obrázok 1 a 2). acienti s ACR20 odpoveďou (= +/-SE) Týždeň štúdie Pacienti s ACR20 odpoveďou (% +/-SE) Obrázok 1: Percento ACR20 odpovedí pri návšteve pre MOBILITY Týždeň štúdie Pacienti s ACR20 odpoveďou (= +/-SE) Týždeň štúdie P Pacienti s ACR20 odpoveďou (% +/-SE) Obrázok 2: Percento ACR20 odpovedí pri návšteve pre TARGET Týždeň štúdie Výsledky jednotlivých kritérií ACR20 odpovedí v 24. týždni pre MOBILITY a TARGET sú zobrazené v Tabuľke 5. Výsledky v 52. týždni v MOBILITY boli podobné výsledkom z 24. týždňa pre TARGET. Tabuľka 5: Priemerné zníženie zložiek ACR skóre oproti východiskovej hodnote v 24. týždni MOBILITY TARGET Zložky (rozsah) Placebo Sarilumab+ MTX 150 mg(N = q2w* +398) MTX(N = 400) Sarilumab 200 mg q2w* + MTX(N = 399) Placebo+ cDMARD (N = 181) Sarilumab 150 mg q2w* + cDMARD(N = 181) Sarilumab 200 mg q2w* + cDMARD(N = 184) Bolestivé kĺby(0-68) -14,38 -19,25††† -19,00††† -17,18 -17,30† -20,58††† Opuchnutékĺby(0-66) -8,70 -11,84††† -12,43††† -12,12 -13,04†† -14,03††† Bolesť VAS † (0-100 mm) -19,43 -30,75††† -34,35††† -27,65 -36,28†† -39,60††† Celkové zhodnotenielekárom VAS ‡ (0-100 mm) -32,04 -40,69††† -42,65††† -39,44 -45,09††† -48,08††† Celkové zhodnotenie pacientom VAS ‡ (0-100mm) -19,55 -30,41††† -35,07††† -28,06 -33,88†† -37,36††† HAQ-DI (0-3) -0,43 -0,62††† -0,64††† -0,52 -0,60† -0,69†† CRP -0,14 -13,63††† -18,04††† -5,21 -13,11††† -29,06††† * q2w = každé dva týždne ‡ Vizuálna analógová stupnica †p-hodnota <0,01 rozdiel oproti placebu ††p-hodnota <0,001 rozdiel oproti placebu †††p-hodnota <0,0001 rozdiel oproti placebu Rádiografická odpoveď V MOBILITY sa hodnotilo štrukturálne poškodenie kĺbov rádiograficky a bolo vyjadrené ako zmena van der Heijde modifikovanom celkovom Sharp skóre (modified Total Sharp Score, mTSS) a jeho komponentov, skóre erózie a skóre zúženia kĺbovej štrbiny v 52. týždni. Röntgenové snímky rúk a nôh boli urobené na začiatku liečby, v 24. týždni a v 52. týždni a boli nezávisle obodované najmenej dvomi kvalitne vyškolenými posudzovateľmi, ktorí boli zaslepení voči liečebnej skupine a číslu návštevy. Obidve dávky sarilumabu + MTX boli nadradené placebu + MTX pri zmene z východiskovej hodnoty v mTSS v 24. a 52. týždni (pozri Tabuľku 6). V skupinách liečených sarilumabom sa dosiahol menší pokrok skóra erózie a skóra zúženia kĺbovej štrbiny v 24. a 52. týždni v porovnaní s placebo skupinou. Liečba sarilumabom + MTX bola spojená s výrazne menšou rádiografickou progresiou štrukturálneho poškodenia v porovnaní s placebom. V 52. týždni 55,6 % pacientov dostávajúcich sarilumab 200 mg a 47,8 % pacientov dostávajúcich sarilumab 150 mg nemalo progresiu štrukturálnych poškodení (ako je to definované nulovou alebo nižšou zmenou TSS) v porovnaní s 38,7 % pacientmi dostávajúcimi placebo. Liečba sarilumabom 200 mg + MTX inhibovala progresiu štrukturálneho poškodenia v 52. týždni o 91 %, liečba sarilumabom 150 mg + MTX o 68 % v porovnaní s placebom + MTX. Účinnosť sarulimabu so súbežnými DMARD na inhibíciu rádiografickej progresie, ktorá bola hodnotená ako súčasť primárnych koncových ukazovateľov v 52. týždni v MOBILITY bola udržaná počas troch rokov od začiatku liečby. Tabuľka 6: Priemerná rádiografická zmena oproti východiskovej hodnote v 24. týždni a v 52. týždni v MOBILITY MOBILITY Pacienti nedostatočne reagujúci na MTX Placebo Sarilumab Sarilumab + MTX 150 mg q2w* 200 mg q2w* (N = 398) + MTX + MTX (N = 400) (N = 399) Priemerná zmena v 24. týždni Modifikované celkové Sharp skóre (mTSS) 1,22 0,54 † 0,13 †† Skóre erózie (0-280) 0,68 0,26 † 0,02 †† Skóre zúženia kĺbovej štrbiny 0,54 0,28 0,12 † Priemerná zmena v 52. týždni Modifikované celkové Sharp skóre 2,78 0,90 †† 0,25 †† (mTSS) ‡ Skóre erózie (0-280) 1,46 0,42 †† 0,05 †† Skóre zúženia kĺbovej štrbiny 1,32 0,47 † 0,20 †† * q2w=každé dva týždne † p-hodnota <0,001 †† p-hodnota <0,0001 ‡ Primárny koncový ukazovateľ Odpoveď podľa telesných funkcií V MOBILITY a TARGET boli hodnotené telesné funkcie a poruchy Dotazníkom hodnotiacim zdravie a index porúch (Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI). Pacienti dostávajúci sarilumab 200 mg + DMARD každé dva týždne preukázali v MOBILITY v 16. týždni výraznejšie zlepšenie telesných funkcií oproti východiskovej hodnote, v porovnaní s placebom a pacienti dostávajúci sarilumab 150 mg + DMARD každé dva týždne preukázali v TARGET v 12. týždni väčšie zlepšenie telesných funkcií oproti východiskovej hodnote, v porovnaní s placebom. MOBILITY preukázala významné zlepšenie telesných funkcií hodnotených podľa HAQ-DI v 16. týždni v porovnaní s placebom (-0,58 pre sarilumab 200 mg + MTX, -0,54 pre sarilumab 150 mg + MTX a -0,30 pre placebo + MTX, každé dva týždne). TARGET preukázal významné zlepšenie v skóre HAQ-DI v 12. týždni v porovnaní s placebom (-0,49 pre sarilumab 200 mg + DMARD, -0,50 pre sarilumab 150 mg + DMARD a -0,29 pre placebo + DMARD, každé dva týždne). V MOBILITY bolo zlepšenie telesných funkcií hodnotených podľa HAQ-DI udržiavané do 52. týždňa (-0,75 pre skupinu liečenú sarilumabom 200 mg + MTX, -0,71 pre skupinu liečenú sarilumabom 150 mg + MTX a -0,46 pre skupinu liečenú placebom + MTX). Pacienti liečení sarilumabom + MTX (47,6 % v skupine liečenej 200 mg a 47,0 % v skupine liečenej 150 mg) dosiahli klinicky významné zlepšenie v HAQ-DI (zmena oproti východiskovej hodnote ≥ 0,3 jednotiek) v 52. týždni v porovnaní s 26,1 % v skupine liečenej placebom + MTX. Výsledky zaznamenané pacientmi Celkový zdravotný stav bol hodnotený v Skrátenej forme dotazníka zdravia (SF-36). V MOBILITY a TARGET, pacienti dostávajúci sarilumab 200 mg + DMARD každé dva týždne alebo sarilumab 150 mg + DMARD každé dva týždne preukázali výraznejšie zlepšenie oproti východiskovej hodnote v porovnaní s placebom + DMARD v súhrne zložiek telesného zdravia (physical component summary, PCS) a žiadne zhoršenie v súhrne zložiek duševného zdravia (mental component summary, MCS) v 24. týždni. Pacienti dostávajúci sarilumab 200 mg + DMARD zaznamenali výraznejšie zlepšenie v porovnaní s placebom v oblastiach Telesných funkcií, Obmedzenia kvôli fyzickým problémom, Fyzickej bolesti, Celkového vnímania zdravotného stavu, Vitality, Spoločenskej funkcie a Duševného zdravia. Únava bola posúdená podľa stupnice FACIT-Fatigue. V MOBILITY a TARGET preukázali pacienti dostávajúci sarilumab 200 mg + DMARD každé dva týždne alebo sarilumab 150 mg + DMARD každé dva týždne výraznejšie zlepšenie oproti východiskovej hodnote, v porovnaní s placebom + DMARD. Aktívnym komparátorom kontrolovaná štúdia MONARCH bola 24-týždňová randomizovaná dvojito zaslepená, dvojito placebom kontrolovaná štúdia, ktorá porovnávala monoterapiu sarilumabom 200 mg s monoterapiou adalimumabom 40 mg podávaným subkutánne každé dva týždne 369 pacientom so stredne až vysoko aktívnou RA, ktorá bola nevhodne liečená s MTX vrátane tých, ktorí netolerovali alebo nedostatočne odpovedali na MTX. Sarilumab 200 mg bol účinnejší oproti adalimumabu 40 mg pri znižovaní aktivity ochorenia a zlepšovaní telesných funkcií, s viacerými pacientmi dosahujúcimi klinickú remisiu počas 24 týždňov (pozri tabuľku 7). Tabuľka 7: Výsledky účinnosti v štúdii MONARCH Adalimumab 40 mg q2w* (N=185) Sarilumab 200 mg q2w (N=184) DAS28-ESR (primárny koncovýukazovateľ)p-hodnota oproti adalimumabu -2,20 (0,106) -3,28 (0,105)< 0,0001 DAS28-ESR remisia (< 2,6), n (%)p-hodnota oproti adalimumabu 13 (7,0 %) 49 (26,6 %)< 0,0001 ACR20 odpoveď, n (%)p-hodnota oproti adalimumabu 108 (58,4 %) 132 (71,7 %)0,0074 ACR50 odpoveď, n (%)p-hodnota oproti adalimumabu 55 (29,7 %) 84 (45,7 %)0,0017 ACR70 odpoveď, n (%)p-hodnota oproti adalimumabu 22 (11,9 %) 43 (23,4 %)0,0036 HAQ-DIp-hodnota oproti adalimumabu -0,43 (0,045) -0,61(0,045)0,0037 *Zahŕňa pacientov, ktorí kvôli nedostatočnej odpovedi zvýšili frekvenciu dávkovania adalimumabu 40 mg na každé dva týždne. Reumatická polymyalgia (PMR) Účinnosť a bezpečnosť sarilumabu sa hodnotili v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej multicentrickej štúdii (štúdia SAPHYR) s pacientami vo veku 50 rokov a staršími s PMR diagnostikovanou podľa klasifikačných kritérií Americkej akadémie reumatológie/Európska liga proti reumatizmu (American College of Rheumatology/European Union League against Rheumatism, ACR/EULAR). Pacienti mali v priebehu postupného znižovania dávky kortikosteroidov minimálne jednu epizódu jednoznačného vzplanutia PMR. V štúdii SAPHYR boli pacienti s aktívnou PMR randomizovaní na podávanie sarilumabu v dávke 200 mg každé dva týždne s vopred definovaným 14-týždňovým postupným znižovaním dávky prednizónu (n = 60) alebo placeba každé dva týždne s vopred definovaným 52-týždnovým postupným znižovaním dávky prednizónu (n = 58). Jeden pacient bol randomizovaný v skupine so sarilumabom v dávke 200 mg no neliečil sa. Počet pacientov, ktorí dokončili obdobie liečby v štúdii bol v skupine so sarilumabom 42 (70 %) a v skupine s placebom 36 (62,1 %). Pacienti, u ktorých došlo k vzplanutiu ochorenia alebo neboli schopní dodržiavať pridelenú schému postupného znižovania dávky prednizónu mohli dostať kortikosteroidy ako záchrannú liečbu. Postupné znižovanie dávky prednizónu sa líšilo v liečených skupinách podľa dizajnu štúdie. Celková skutočná kumulatívna dávka kortikosteroidu zodpovedajúca prednizónu bola v skupine so sarilumabom (medián 777 mg) nižšia v porovnaní s placebom (medián 2 044 mg). Primárnym koncovým ukazovateľom bol pomer pacientov s pretrvávajúcou remisiou v 52. týždni. Pretrvávajúca remisia bola definovaná ako dosiahnutie remisie ochorenia najneskôr v 12. týždni, absencia vzplanutia ochorenia od 12. týždňa do 52. týždňa, pretrvávajúce zníženie CRP (do < 10 mg/l) od 12. týždňa do 52. týždňa a úspešné dodržanie postupného znižovania dávky prednizónu od 12. týždňa do 52. týždňa. Ďalšie koncové ukazovatele zahŕňali celkovú kumulatívnu dávku kortikosteroidu počas 52 týždňov, čas do prvého vzplanutia PMR a výsledky hlásené pacientom. Klinická odpoveď V 52. týždni dosiahol väčší podiel pacientov v skupine so sarilumabom pretrvávajúcu remisiu v porovnaní so skupinou s placebom (p = 0,0193). V 52. týždni dosiahol väčší podiel pacientov v skupine so sarilumabom každú zložku koncového ukazovateľa trvalej remisie v porovnaní s placebom. Kumulatívna dávka kortikosteroidu počas 52-týždnového obdobia liečby bola nižšia v skupine so sarilumabom v porovnaní s placebom (pozri tabuľku 8). Tabuľka 8: Klinická odpoveď u dospelých s aktívnou PMR (štúdia SAPHYR) Placebo (N = 58) Sarilumab (N = 60) p-hodnota oprotiplacebu Pretrvávajúca remisia v 52. týždni Počet pacientovs pretrvávajúcou remisiou n (%) 6 (10,3) 17 (28,3) Rozdiel v podiele (95 % IS) oproti placebu 18,0 (4,15;31,82) 0,0193 Zložky pretrvávajúcej remisiev 52. týždni Absencia prejavov a symptómov a CRP < 10 mg/l (remisia ochorenia*) najneskôrv 12. týždni n (%) 22 (37,9) 28 (46,7) NC † Absencia vzplanutia ochorenia ‡ od 12. týždňa do52. týždňa n (%) 19 (32,8) 33 (55,0) NC Pretrvávajúce zníženie CRP (< 10 mg/l) od 12. týždňa do52. týždňa n (%) 26 (44,8) 40 (66,7) NC Úspešné dodržanie postupného znižovania dávky prednizónuod 12. týždňa do 52. týždňa n (%) 14 (24,1) 30 (50,0) NC *Remisia ochorenia je definovaná ako vymiznutie prejavov a symptómov PMR a úprava CRP na normálnu hodnotu (< 10 mg/l). †NC: nevypočítané ‡Vzplanutie je definované ako opätovný výskyt prejavov a symptómov, ktoré je možné pripísať aktívnej PMR vyžadujúcej si zvýšenie dávky kortikosteroidu alebo zvýšenie ESR, ktoré je možné pripísať aktívnej PMR spolu so zvýšením dávky kortikosteroidu. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so sarilumabom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri reumatickej polymyalgii (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Kevzarou (sarilumab) v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri chronickej idiopatickej artritíde (vrátane reumatoidnej artritídy, spondylartritídy, psoriatickej artritídy a juvenilnej idiopatickej artritídy) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).