Cejemly 600 mg Koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom, inhibítory PD-1/PD-L1 (proteín programovanej bunkovej smrti 1/ligand proteínu programovanej bunkovej smrti 1), ATC kód: L01FF11. Mechanizmus účinku Sugemalimab je plne ľudská monoklonálna imunoglobulínová G4 protilátka.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Viaže sa špecificky na ligand programovanej bunkovej smrti 1 (PD-L1), čím blokuje jeho ligáciu s PD-1. Ak sa PD-L1 exprimuje na nádorových bunkách a imunitných bunkách infiltrujúcich nádor, môže prispievať k inhibícii protinádorovej imunitnej odpovede. Väzba PD-L1 na receptory PD-1 a CD80 (B7.1), ktoré sa nachádzajú na T-bunkách a bunkách prezentujúcich antigén potláča cytotoxickú aktivitu T-buniek, proliferáciu T-buniek a tvorbu cytokínov. Blokovanie interakcií PD-L1/PD-1 a PD-L1/CD80 uvoľňuje inhibíciu imunitných odpovedí bez indukcie bunkami sprostredkovanej cytotoxicity závislej od protilátky (Antibody Dependent Cell-mediated Cytotoxicity, ADCC). Klinická účinnosť a bezpečnosť Liečba prvej línie metastatického NSCLC GEMSTONE-302: Randomizovaná dvojito zaslepená štúdia sugemalimabu v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny u pacientov v prvej línii s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc Účinnosť a bezpečnosť sugemalimabu v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny na liečbu dospelých vo veku ≥ 18 rokov s histologicky alebo cytologicky potvrdeným metastatickým (IV. štádium) skvamocelulárnym alebo neskvamocelulárnym NSCLC bez senzitizujúcich mutácií EGFR, fúzií ALK, translokácií ROS1 alebo RET sa skúmali v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 (GEMSTONE-302). Okrem testovania mutačného stavu EGFR u účastníkov s neskvamocelulárnym NSCLC nebolo pre zaradenie povinné testovanie genomických nádorových aberácií/onkogénnych riadiacich mutácií (tzv. „drivers“). Účastníci museli poskytnúť vzorky nádorového tkaniva fixované formalínom na analýzu PD-L1. Exprimácia PD-L1 sa hodnotila v centrálnom laboratóriu imunohistochemickými metódami použitím analýzy Ventana PD-L1 (Sp263) na samofarbiacom analyzátore BenchMark (Roche Tissue Diagnostics, Oro Valley, AZ, USA) podľa návodu na použitie výrobcu. Účastníci boli vylúčení, ak mali v anamnéze autoimunitné ochorenie, dostávali systémové imunosupresíva do 2 týždňov pred randomizáciou a mali aktívne alebo neliečené metastázy CNS. Primárny koncový ukazovateľ tejto štúdie bolo prežívanie bez progresie (Progression-Free Survival, PFS) hodnotené skúšajúcim podľa RECIST v1.1. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali celkové prežívanie (Overall Survival, OS), PFS u účastníkov s ≥ 1% exprimáciou PD-L1 (hodnotenou skúšajúcim podľa RECIST v1.1), mieru objektívnej odpovede (Objective Response Rate, ORR) hodnotenú skúšajúcim podľa RECIST v1.1 a trvanie odpovede (Duration of Response, DoR). Chyba typu I bola kontrolovaná použitím sekvenčnej testovacej metódy v poradí PFS, OS, PFS u účastníkov s ≥ 1% exprimáciou PD-L1 a ORR. Spolu bolo 479 účastníkov náhodne (2:1) priradených na podávanie: pre skvamocelulárny NSCLC sugemalimab 1 200 mg s karboplatinou AUC = 5 mg/ml/min a paklitaxel 175 mg/m 2 podávané intravenózne každé 3 týždne počas maximálne 4 cyklov, po ktorých nasledoval sugemalimab 1 200 mg každé 3 týždne, pre neskvamocelulárny NSCLC sugemalimab 1 200 mg s karboplatinou AUC = 5 mg/ml/min a pemetrexed 500 mg/m 2 podávané intravenózne každé 3 týždne počas maximálne 4 cyklov, po ktorých nasledoval sugemalimab 1 200 mg a pemetrexed 500 mg/m 2 každé 3 týždne alebo placebo spolu s rovnakými režimami chemoterapie na báze platiny pre skvamocelulárny a neskvamocelulárny NSCLC ako pre skupinu dostávajúcu sugemalimab počas maximálne 4 cyklov, po ktorých nasledovalo placebo pre skvamocelulárny NSCLC alebo placebo spolu s pemetrexedom pre neskvamocelulárny NSCLC. Maximálne trvanie liečby sugemalimabom alebo podávania placeba bolo 35 cyklov (približne 2 roky) alebo až do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity, odvolania informovaného súhlasu, smrti alebo iných príčin stanovených v protokole. Účastníci dostávajúci placebo a chemoterapiu, u ktorých sa vyskytla progresia ochorenia rádiograficky potvrdená skúšajúcim, mohli prejsť na monoterapiu sugemalimabom. Počas prvého roku liečebného obdobia sa zobrazovacie hodnotenia vykonávali v 6. týždeň a 12. týždeň po prvej dávke a potom každých 9 týždňov. Po 1. roku sa zobrazovacie hodnotenia vykonávali každých 12 týždňov až do progresie ochorenia, ukončenia sledovania, smrti alebo ukončenia štúdie, podľa toho, čo nastalo skôr. Všetci účastníci boli Ázijci a mali NSCLC v IV. štádiu. Medián veku bol 63,0 rokov, 80,0 % boli muži, 73,3 % boli bývalí alebo aktuálni fajčiari, 38,8 % bolo vo veku ≥ 65 rokov, 40,1 % malo skvamocelulárny NSCLC, 59,9 % malo neskvamocelulárny NSCLC, 60,8 % malo ≥ 1 % nádorovú exprimáciu PD-L1, 11,9 % malo na začiatku štúdie metastázy v pečeni, 14,0 % malo na začiatku štúdie metastázy v mozgu, 82,5 % malo výkonnostný stav ECOG 1. Medián trvania liečby bolo 10 cyklov (rozsah 1 až 49) s mediánom trvania 7,15 mesiacov pre sugemalimab oproti 6 cyklom (rozsah 1 až 44) s mediánom trvania 4,6 mesiacov pre placebo. Výsledky účinnosti štúdie GEMSTONE-302 sú zhrnuté v tabuľke 4, na obrázku 1 a obrázku 2. Tabuľka 4. Výsledky účinnosti štúdie GEMSTONE-302 Koncové ukazovatele účinnosti Sugemalimab v kombinácii s chemoterapiou na základe platiny(n = 320) Placebov kombináciis chemoterapiou(n = 159) Prežívanie bez progresie (PFS)* Počet (%) účastníkov s udalosťou 223 (69,7 %) 135 (84,9 %) Medián v mesiacoch (95 % IS) 9,0 (7,4; 10,8) 4,9 (4,8; 5,1) Pomer rizík (95 % IS) † 0,48 (0,39; 0,60) Hodnota p † < 0,0001 Celkové prežívanie (OS) Počet (%) účastníkov s udalosťou 156 (48,8 %) 97 (61,0 %) Medián v mesiacoch (95 % IS) 25,4 (20,1; NR) 16,9 (12,8; 20,7) Pomer rizík (95 % IS) † 0,65 (0,50; 0,84) Hodnota p † 0,0008 Miera objektívnej odpovede* ORR n (%) (95 % IS) 203 (63,4 %)(57,9; 68,7) 64 (40,3 %)(32,6; 48,3) Hodnota p § < 0,0001 IS = Interval spoľahlivosti, ORR = Miera objektívnej odpovede * Hodnotené skúšajúcim † Pomer rizík (Hazard Ratio, HR) sa zakladá na stratifikovanom Coxovom modeli. Hodnota p sa zakladá na stratifikovanom log-rank teste. 3 faktory stratifikácie sú výkonnostný stav ECOG, PD-L1 a histologický typ z randomizácie. Pozri nižšie pre ďalšie vysvetlenie histologického typu. § Hodnota p na základe Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho testu stratifikovaného podľa výkonnostného stavu ECOG, histologického typu a PD-L1 z randomizácie. ¶ Obrázok 1. Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie hodnoteného skúšajúcim – populácia ITT – štúdia GEMSTONE-302 + + ++ + + + + + + + + + + + + + + ++ ++ + + + + + + + +++ + Sugemalimab + Chemo* + + ++ + + Placebo + Chemo* + ++ + ++ ++ + Censored Stratified Hazard Ratio and 95% CI: 0.48 (0.39,0.60) P-value(stratified log-rank): <0.0001 Median and 95% CI Sugemalimab + Chemo* (N=320):9.03 (7.39,10.84) Placebo + Chemo* (N=159):4.90 (4.76,5.06) + + ++ + + + + + + + Stratifikovaný pomer rizík a 95 % IS: 0,48 (0,39; 0,60) Hodnota p sa zakladá na stratifikovanom log-rank): < 0,0001 Medián a 95 % IS Sugemalimab + Chemo* (N = 320): 9,03 (7,39; 10,84) Placebo + Chemo* (N = 159): 4,90 (4,76; 5,06) + + + + + + + ++ ++ ++ + ++ + ++++ + Sugemalimab + Chemo* Placebo + Chemo* + Cenzurované + +++ + + + ++ + ++ ++ 100 Prežívanie bez progresie (%) 90 Progression-free Survival(%) 80 70 60 50 40 30 Sugemalimab + Chemo* Placebo + Chemo* 20 10 Censored 0 Time (months) No. of Patients at Risk Čas (mesiac) Počet pacientov s rizikom 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Sugemalimab + Chemo Placebo + Chemo Sugemalimab + Chemo** 320 308 283 268 263 219 204 178 168 152 139 128 107 102 75 73 52 40 38 16 15 14 8 8 5 0 Placebo + Chemo** 159 152 132 116 103 67 57 46 41 32 23 22 21 20 13 12 10 8 8 3 3 2 0 0 0 0 Obrázok 2. Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania – populácia ITT – štúdia GEMSTONE-302 + + + +++++ + + + + + + + ++ ++ + + + + + ++ + + + +++++ + + ++ +++ +++ +++++ ++ ++++++ +++ + + + +++++ ++ +++++ ++++++++ ++ + + + ++ ++ ++++ +++ ++ ++++ +++++ ++ + +++ ++++++ + + + ++ + Sugemalimab + Chemo* Placebo + Chemo* + Censored Stratified Hazard Ratio and 95% CI: 0.65 (0.50,0.84) P-value(stratified log-rank): 0.0008 Median and 95% CI Sugemalimab + Chemo* (N=320):25.43 (20.14,-) Placebo + Chemo* (N=159):16.85 (12.81,20.67) + + ++ + +++ + + + + + + + + ++ ++ + + + + + ++ + Stratifikovaný pomer rizík a 95 % IS: 0,65 (0,50; 0,84) Hodnota p sa zakladá na stratifikovanom log-rank): 0,0008 Medián a 95 % IS Sugemalimab1 + Chemo* (N = 320): 25,43 (20,14;-) Placebo + Chemo* (N = 159): 16,85 (12,81; 20,67) + + +++++ + + + + + ++ +++ + + ++ + +++ ++ ++++++ ++++ + +++ + ++++++ ++++++++ + + + ++ ++++ +++ ++ ++ ++ + +++ +++++ ++ + +++ ++ ++++ + + + ++ + Sugemalimab + Chemo* Placebo + Chemo* + Cenzurované 100 Celkové prežívanie (%) 90 80 Overall Survival(%) 70 60 50 40 30 Sugemalimab + Chemo* Placebo + Chemo* 20 10 Censored 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 Time (months) No. of Patients at Risk Čas (mesiac) Počet pacientov s rizikom Sugemalimab + Chemo* Placebo + Chemo* Sugemalimab + Chemo* 320 313 304 297 287 277 268 260 253 247 240 227 219 213 206 199 197 190 180 169 162 157 146 128 108 90 71 58 41 31 21 17 12 5 2 0 Placebo + Chemo* 159 156 151 146 144 134 119 113 105 100 93 92 88 83 80 76 74 71 66 62 59 54 46 42 33 28 21 14 11 6 5 3 1 0 0 0 Baseline Risk Factor Histology Type NSQ SQ PD-L1 <1% >=1% >=1% and <50% >=50% Sugemalimab+ Chemotherapy (N=320) Placebo+ Chemotherapy (N=159) Event/n Median Event/n Median Hazard Ratio(95% CI) 9.56 8.31 7.39 10.87 8.80 12.91 5.85 4.76 4.93 4.90 4.83 5.06 0.59 (0.45, 0.79) 0.34 (0.24, 0.48) 0.56 (0.40, 0.77) 0.46 (0.35, 0.62) 0.53 (0.35, 0.79) 0.41 (0.27, 0.62) Sugemalimab+Chemotherapy better Placebo+Chemotherapy better Počiatočný rizikový faktor Sugemalimab+ Chemoterapia (n = 320) Udalosť/n Medián Placebo+ Chemoterapia (n = 159) Udalosť/n Medián Sugemalimab+Chemoterapia Placebo+Chemoterapia Pomer rizík (95 % IS) lepšie lepšie Histologický typ NSKV SKV PD-L1 < 1 % >= 1 % >= 1 % a < 50 % >= 50 % 128/191 95/129 9,56 8,31 78/96 57/63 5,85 0,59 (0,45; 0,79) 4,76 0,34 (0,24; 0,48) 100/124 123/196 66/92 57/104 7,39 10,87 8,80 12,91 57/64 4,93 0,56 (0,40; 0,77) 78/95 4,90 0,46 (0,35; 0,62) 39/48 4,83 0,53 (0,35; 0,79) 39/47 5,06 0,41 (0,27; 0,62) 0,1 0,2 0,5 1 2 5 Obrázok 3. Stromový graf PFS – štúdia GEMSTONE-302 0.1 0.2 0.5 Poznámka: analýzy podskupín neboli kontrolované na chybu typu 1. Analýza podskupín preukázala zlepšenia v PFS so sugemalimabom nezávisle od histologického podtypu a exprimácie PD-L1 konzistentné s celkovou populáciou všetkých randomizovaných pacientov (Intent-To-Treat, ITT). Konsolidačná liečba neresekovateľného NSCLC v 3. štádiu GEMSTONE-301: Randomizovaná dvojito zaslepená štúdia sugemalimabu ako konsolidačnej liečby u pacientov s neresekovateľným nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) v štádiu III, u ktorých nedošlo k progresii ochorenia po súbežnej alebo sekvenčnej chemorádioterapii Účinnosť a bezpečnosť sugemalimabu ako monoterapie na liečbu dospelých vo veku ≥ 18 rokov s histologicky alebo cytologicky potvrdeným neresekovateľným NSCLC v štádiu III (štádium podľa klasifikácie Medzinárodnej asociácie pre štúdium rakoviny pľúc [IASLC], verzia 8) bez senzitívnych mutácií EGFR alebo genomických aberácií ALK, ROS1, u ktorých nedošlo k progresii ochorenia po súbežnej alebo sekvenčnej chemorádioterapii, sa skúmalo v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 (GEMSTONE-301). Okrem testovania mutačného stavu EGFR u účastníkov s neskvamóznym NSCLC nebolo testovanie genomických nádorových aberácií/onkogénnych faktorov povinné pre zaradenie do štúdie. Testovanie stavu PD-L1 nebolo povinné a nebolo systematicky hodnotené. Účastníci absolvovali aspoň 2 cykly definitívnej chemoterapie na báze platiny s rádioterapiou počas 1 až 42 dní pred začatím štúdie. Účastníci boli vylúčení, ak mali v anamnéze autoimunitné ochorenie alebo podávanie systémových imunosupresívnych liekov (vrátane systémovej liečby kortikosteroidmi ekvivalentnými > 10 mg/deň prednizónu) počas 1 týždňa pred randomizáciou. Primárnym koncovým ukazovateľom tejto štúdie bolo prežívanie bez progresie (PFS) hodnotené zaslepenou nezávislou centrálnou hodnotiacou komisiou (BICR) podľa RECIST v1.1. Kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom je celkové prežívanie (OS). Celkovo 381 pacientov bolo náhodne (2:1) rozdelených do skupín, ktoré dostávali sugemalimab v dávke 1 200 mg podávaný intravenózne každé 3 týždne alebo placebo podávané intravenózne každé 3 týždne Maximálna dĺžka liečby sugemalimabom alebo placebom bola dva roky alebo do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Počas prvého roka liečby sa zobrazovacie vyšetrenia vykonávali každých 9 týždňov; po 1 roku: zobrazovacie hodnotenia sa vykonávali každých 12 týždňov až do progresie ochorenia, straty sledovania, úmrtia alebo ukončenia štúdie, podľa toho, čo nastalo skôr. Všetci účastníci boli Aziati a 27,8 % malo NSCLC v štádiu IIIa, 55,4 % malo NSCLC v štádiu IIIb a 16,0 % malo NSCLC v štádiu IIIc; 92,1 % bolo mužov a medián veku bol 61 rokov; 69,8 % malo skvamózny NSCLC, 29,7 % malo neskvamózny NSCLC, 69,6 % malo skóre ECOG 1. 7,1 % bolo aktuálnych fajčiarov, 77,7 % bolo bývalých fajčiarov, 15,2 % nikdy nefajčilo. Pred randomizáciou dostávalo 66,7 % pacientov súbežnú chemorádioterapiu a 33,3 % pacientov dostávalo sekvenčnú chemorádioterapiu. Zo 175 účastníkov s dostupnou expresiou PD-L1 malo 54,3 % expresiu ≥ 1 % a 45,7 % expresiu < 1 %. Medián trvania liečby bol 12 cyklov (rozsah 1 až 72) s mediánom trvania 9,0 mesiacov pre sugemalimab v porovnaní s 10,0 cyklami (rozsah 1 až 60) s mediánom trvania 7,6 mesiacov pre placebo. Štúdia preukázala štatisticky významné predĺženie PFS v skupine so sugemalimabom v porovnaní so skupinou s placebom [pomer rizík (HR) = 0,65 (95 % CI: 0,50; 0,84), p = 0,0012] pri konečnej analýze PFS. Aktualizované výsledky PFS s dlhším sledovaním a výsledky OS štúdie GEMSTONE-301 sú zhrnuté v tabuľke 5 a na obrázku 4. Medián sledovania je 39,6 mesiacov. Tabuľka 5. Výsledky účinnosti štúdie GEMSTONE-301 Koncové ukazovatele účinnosti Sugemalimab(n = 255) Placebo(n = 126) Prežívanie bez progresie (PFS) Počet (%) účastníkov s udalosťou 169 (66,3 %) 90 (71,4 %) Medián v mesiacoch (95 % CI) 10,6 (8,4; 16,8) 6,2 (4,2; 8,3) Pomer rizika (95 % CI) † 0,73 (0,56; 0,95) Celkové prežívanie (OS) Počet (%) účastníkov s udalosťou 114 (44,7 %) 66 (52,4 %) Medián v mesiacoch (95 % CI) 47,4 (34,3, NR) 32,4 (24,1, NR) Pomer rizika (95 % CI) † 0,78 (0,57; 1,05) CI = interval spoľahlivosti, NR = nedosiahnuté † Pomer rizika (HR) je založený na stratifikovanom Coxovom modeli. Tri stratifikačné faktory sú skóre výkonnosti ECOG, chemorádioterapia a celková dávka rádioterapie. Počet pacientov s rizikom Čas (mesiac) Sugemalimab Placebo Sugemalimab Placebo Cenzurované Stratifikovaný pomer rizík a 95 % IS: 0,73 (0,56, 0,95) Hodnota p sa zakladá na stratifikovanom log-rank): 0,0175 Medián a 95 % IS Sugemalimab (N=255): 10,55 (8,35, 16,82) Placebo (N=126): 6,24 (4,24, 8,31) Prežívanie bez progresie (%) Obrázok 4. Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie (PFS) hodnotená podľa BICR – súbor analýzy zámeru na liečbu – štúdia GEMSTONE-301 Obrázok 5. Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania (OS) – súbor analýzy zámeru na Počet pacientov s rizikom Čas (mesiac) Sugemalimab Placebo Sugemalimab Placebo Cenzurované Stratifikovaný pomer rizík a 95 % IS: 0,78 (0,57,1,05) Hodnota p sa zakladá na stratifikovanom log-rank: 0,1036 Medián a 95 % IS Sugemalimab (N=255):47,38 (34,33, -) Placebo (N=126):32,39(24,12, -) Celkové prežívanie (%) liečbu – štúdia GEMSTONE-301 Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so sugemalimabom v pediatrickej populácii pre liečbu rakoviny pľúc (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Imunogenita V štúdii fázy 3 štádia IV NSCLC (GEMSTONE-302) bol výskyt protilátok proti liečivu (ADA) 17 % (53 pacientov), pričom 9 % (28 pacientov) bolo ADA vyvolaných liečbou. V štúdii fázy 3 štádia III NSCLC (GEMSTONE-301) bola prevalencia protilátok proti liečivu (ADA) 10,6 % (27 pacientov), pričom 5,9 % (15 pacientov) bola ADA vyvolaná liečbou. Nepozoroval sa žiadny dôkaz toho, že by mali ADA vplyv na farmakokinetické vlastnosti, účinnosť alebo bezpečnosť, údaje sú však ešte obmedzené.