Bronchitol 40 mg inhalačný prášok, tvrdé kapsuly Inhalačný prášok v tvrdej kapsule

Farmakoterapeutická skupina: Antitusiká a lieky proti nachladnutiu, mukolytikum.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Kód ATC: R05CB16 Mechanizmus účinku Bronchitol je inhalačný hyperosmotický liek. Hoci presný mechanizmus účinku nie je známy, inhalačný manitol môže zmeniť viskoelastické vlastnosti hlienu, zvýšiť hydratáciu vlhkej vrstvy v okolí riasiniek a prispieť k lepšiemu odstráneniu prichytených hlienových výlučkov prostredníctvom mukociliárnej aktivity. Produktívny kašeľ môže prispieť k odstráneniu spúta. Farmakodynamické účinky V populácii ITT otvorenej štúdie DPM-CF-202 skúmajúcej reakciu v závislosti od dávky bola priemerná (SD) percentuálna zmena hodnoty FEV 1 pre dávku 400 mg 8,75 (SD: 12,4) a -1,569 (SD: 9,0) pre dávku 40 mg (p < 0,0001). Klinická účinnosť a bezpečnosť Uskutočnili sa tri 26-týždňové dvojito zaslepené randomizované kontrolované intervenčné štúdie fázy 3 s paralelnou skupinou (DPM-CF-301, DPM-CF-302 a DPM-CF-303), v ktorých bolo randomizovaných 324 (DPM-CF-301) a 318 (DPM-CF-302) pacientov vo veku 6 rokov a starších v pomere 3:2 na inhalačný manitol v dávke 400 mg dvakrát denne alebo na kontrolu (inhalačný manitol v dávke 50 mg dvakrát denne). V tretej štúdii (DPM-CF-303) bolo 423 dospelých pacientov randomizovaných v pomere 1:1 k inhalovanému manitolu 400 mg dvakrát denne alebo na kontrolu. Dvadsaťsedem (7,1 %) z 378 pacientov podrobených testu tolerancie manitolu (MTT) v štúdii 301, 18 (5,3 %) z 341 pacientov v štúdii 302 a 25 zo 486 pacientov (5,1 %) v štúdii 303 mali pozitívny MTT definovaný buď ako 1) zníženie hodnoty FEV 1 > 20 % oproti východiskovej hodnote v strednom bode (krok 4), alebo 2) zníženie o > 20 % na konci testu oproti východiskovej hodnote, ktoré sa neobnovilo na < 20 % do 15 minút, alebo 3) zníženie hodnoty FEV 1 o > 50 % na konci testu oproti východiskovej hodnote (krok 6), alebo 4) zníženie hodnoty Sp02 na < 89 % počas procedúry. Ďalšie 2,84 % (n=34) pacientov z týchto troch štúdií mali neúplný test MTT a neboli randomizovaní. Priemerná (SD) východisková percentuálna hodnota FEV 1 predpokladaná v štúdii DPM-CF-301 (bezpečnostná populácia, N= 295) bola 62,4 (SD:16,45) v skupine užívajúcej manitol a 61,4 (SD:16,13) v kontrolnej skupine. Tieto čísla pre štúdiu DPM-CF-302 (N=305) sú: 65,24 (SD:13,90) a 64,35 (SD:15,29). V štúdii DPM-CF-303 (N=423) bola predpokladaná východisková percentuálna hodnota FEV 1 63,17 (SD:15,15) a 62,98 (SD:13,65). V štúdii DPM-CF-301 tvorili 64,4 % populácie pacientov dospelí pacienti, zatiaľ čo v štúdii DPM-CF-302 to bolo 49,5 % pacientov. V štúdii DPM-CF-303 boli výhradne dospelí pacienti.V štúdii DPM-CF-301 užívalo rhDN-ázu 55 % pacientov, zatiaľ čo v štúdii DPM-CF-302 to bolo 75 % pacientov a pre DPM-CF-303 to bolo 67,6 %. 55% pacientov užívalo inhalačné antibiotiká v štúdii DPM-CF-301, 56 % pacientov v štúdii DPM-CF-302 a v DPM-CF-303 52 %. Súbežné podávanie lieku spolu s hypertonickou soľou nebolo v týchto štúdiách povolené. V tabuľke 3 je uvedený primárny špecifikovaný parameter, t. j. zmena hodnoty FEV 1 (ml) oproti východiskovej hodnote v modifikovanej populácii ITT (mITT) (n=269, 297 a 423 v štúdiách DPM-CF-301, DPM-CF-302 a DPM-CF-303 v uvedenom poradí) v porovnaní s kontrolou za obdobie 26 týždňov spolu s hodnotou FEV 1 prezentovanou ako absolútna a relatívna percentuálna predpokladaná zmena. Tabuľka 3: Zmena hodnoty FEV 1 za 26 týždňov oproti východiskovej hodnote v populácii mITT a skupinách dospelých pacientov Odhad veľkosti účinku DPM-CF-301 DPM-CF-302 DPM-CF-303 FEV 1 (95 % IS) p-hodnota FEV 1 (95 % IS) p-hodnota FEV 1 (95 % IS) p-hodnota Celková populácia N=269 N=297 N=423 Absolútna ml 94,5(46,2, 142,7) <0,001 54,1(-1,97, 110,3) 0,059 54(8, 100) 0,020 Predpokladané absolútne% 2,4(0,9, 3,9) 0,001 1,9(-0,02, 3,8) 0,052 1,2(0,07, 2,4) 0,037 Predpokladané relatívne % 3,5(1,0, 6,1) 0,007 3,6(0,3, 6,9) 0,033 2.3(0,3, 4,2) 0,024 Populácia dospelých pacientov N=171 N=144 N=423 Absolútna ml 108,5(47,6, 169,4) <0,001 85,9(4,6, 167,3) 0,038 54(8, 100) 0,020 Predpokladané absolútne% 2,7(0,9, 4,5) 0,004 2,3(-0,4, 5,1) 0,095 1,2(0,07, 2,4) 0,037 Predpokladané relatívne % 4,3(1,1, 7,5) 0,008 5,0(0,2, 9,8) 0,040 2,3(0,3, 4,2) 0,024 Poznámka: V týchto 3 štúdiách existovali určité rozdiely v metódach analýzy. V DPM-CF-303 sa imputácia chýbajúcich údajov uskutočnila použitím prístupu BOCF (baseline observation carried forward), zatiaľ čo pre DPM-CF-301 alebo DPM-CF-302 sa neuskutočnila žiadna imputácia. Účinok liečby Bronchitolom na FEV 1 bol menej badateľný v podskupine pacientov, ktorý dostávali konkomitant rhDNase. V prípade používateľov rhDN-ázy v štúdii 301 bola relatívna percentuálna predpokladaná zmena hodnoty FEV 1 oproti východiskovej hodnote za 26 týždňov liečby 2,83 (95 % IS -062, 6,27). V prípade nepoužívateľov bola relatívna zmena 4,30 (95 % IS 0,53, 8,07). V štúdii 302 bola relatívna zmena (95 % IS) v prípade používateľov rhDN-ázy 3,21 (-0,61, 7,03) a v prípade nepoužívateľov 4,73 (-1,93, 11,40). V štúdii 303 bola relatívna zmena (95 % IS) v prípade používateľov rhDN-ázy 1,30 (-0,91, 3,51) a v prípade nepoužívateľov 4,45 (0,52, 8,38). Štúdia 303 nepreukázala lepší účinok liečby Bronchitolom na FEV 1 pre pacientky, u ktorých môže byť priebeh ochorenia cystickej fibrózy horší než u mužov z dôvodov, ktoré ešte dobre nie sú pochopené. U pacientiek, regulácia znamená zmenu vo FEV 1 čo bolo 27ml pre Bronchitol a 44ml pre kontrolné skupiny, čo naznačuje potenciálne menšie výhody pre funkciu pľúc s Bronchitolom v porovnaní s kontrolou, avšak rozdiel nebol štatisticky výrazný (p=0,480). Počet jedincov najmenej s jednou pľúcnou exacerbáciou definovanou podľa protokolu (PDPE definovaná prítomnosťou najmenej 4 príznakov a znakov plus používanie intravenóznych antibiotík) bol 18,1 % v skupine užívajúcej manitol a 28 % v kontrolnej skupine v štúdii 301 (populácia ITT). V štúdii 302 malo PDPE 15,2 % jedincov v skupine užívajúcej manitol a 19 % v kontrolnej skupine. V štúdii 303 malo PDPE 13,4 % jedincov v skupine užívajúcej manitol a 13,6 % v kontrolnej skupine. Odhadnutý účinok liečby (priemerná zmena a 95 % IS oproti východiskovej úrovni za 26 týždňov, populácia mITT) na hodnotu FVC bol 108,78 ml (95 % IS: 49,21, 168,35) v štúdii 301, 71,4 ml (95 % IS: 10,57, 132,13) v štúdii 302 a 40 ml (95 % IS: -12, 92) v štúdii 303. Pediatrická populácia Bezpečnosť a účinnosť Bronchitolu u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené (pozri časť 4.2 ). V štúdiách DPM-CF-301 a 302 sa predpokladaná relatívna percentuálna hodnota FEV 1 v porovnaní s kontrolou v prípade detí (6 – 11 rokov) za 26 týždňov (p=0,892 a 0,104) zlepšila o 0,44 % (95 % IS -5,90, 6,77, N=43, štúdia 301) a o 6,1 % (95 % IS -1,28, 13,54, N=59, štúdia 302). V prípade dospievajúcich (12 – 17 rokov) sa predpokladaná relatívna percentuálna zmena hodnoty FEV 1 v porovnaní s kontrolou za 26 týždňov (p=0,245 a 0,888) zlepšila o 3,31 % (95 % IS -2,29, 8,90, N=55, štúdia 301) a o 0,42 % (95 % IS -5,45, 6,29, N=94, štúdia 302).