Luxturna 1,7 ml solv. Koncentrát a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologiká, iné oftalmologiká, ATC kód: S01XA27. Mechanizmus účinku Proteín 65 kDa (RPE65) špecifický pre retinálny pigmentový epitel sa nachádza v retinálnych pigmentových epitelovýh bunkách a mení all-trans-retinol na 11-cis-retinol, ktorý následne v priebehu zrakového (retinoidného) cyklu vytvára chromofór, 11-cis-retinálny.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Tieto kroky sú kľúčové pri biologickej konverzii fotónu svetla na elektrický signál v sietnici. Mutácie v géne RPE65 vedú k zníženiu alebo absencii aktivity RPE65 all-trans-retinyl izomerázy, pričom blokujú zrakový cyklus a majú za následok stratu videnia. V priebehu času hromadenie toxických prekuzorov vedie k smrti buniek retinálneho pigmentového epitelu a následne k smrti progresívnej fotoreceptorovej bunky. U osôb s bialelickou RPE65 mutáciou súvisiacou s retinálnou dystrofiou sa často v detstve a počas dospievania prejavuje strata videnia vrátane zhoršenia funkčných zrakových parametrov ako sú zraková ostrosť a zrakové pole. Táto strata zraku nakoniec prechádza do úplnej slepoty. Injekcia voretigén neparvoveku do subretinánej oblasti má za následok transdukciu buniek retinálneho pigmentového epitelu s cDNA kódujúcou normálny ľudský RPE65 proteín (génová augmentačná liečba), čo poskytuje možnosť obnovenia zrakového cyklu. Klinická účinnosť a bezpečnosť Dlhodobá bezpečnosť a účinnosť Luxturny sa hodnotili v štúdii fázy 1 skúmajúcej bezpečnosť a zvyšovanie dávky (101), v ktorej boli 12 pacientom unilaterálne podané subretinálne injekcie voretigén neparvoveku; v kontrolnej štúdii (102), v ktorej bol voretigén neparvovek podaný do kontralaterálneho oka u 11 z 12 pacientov, ktorí sa zúčastnili štúdie so zvyšovaním dávky; v jednoročnej, otvorenej kontrolovanej štúdii fázy 3 (301), v ktorej bolo v dvoch centrách výskumu randomizovaných 31 pacientov a v pokračovaní štúdie fázy 3, v ktorej 9 kontrolných pacientov prešlo na inú liečbu a podstúpilo zákrok. V klinickom programe sa zúčastnilo celkom 41 pacientov (injekcia bola podaná do 81 očí [jeden pacient z fázy 1 nesplnil kritérium spôsobilosti pre druhú injekciu]). Všetci účastníci štúdií mali klinickú diagnózu Leberova vrodená amauróza a niektorí mohli mať aj predchádzajúce alebo ďalšie klinické diagnózy, vrátane retinitis pigmentosa. Potvrdené bialelické mutácie RPE65 a prítomnosť dostatočne životaschopných retinálnych buniek (oblasť sietnice na zadnom póle s hrúbkou > 100 mikrónov, určených pomocou optickej koherentnej tomografie [OCT]), boli preukázané u všetkých účastníkov. Štúdia fázy 3 Štúdia 301 bola otvorená, randomizovaná, kontrolná štúdia. Bolo do nej zaradených 31 pacientov, 13 mužov a 18 žien. Priemerný vek bol 15 rokov (rozpätie od 4 do 44 rokov) vrátane 64 % pediatrických pacientov (n=20, vek od 4 do 17 rokov) a 36 % dospelých (n=11). Všetci pacienti mali diagnózu Leberova vrodená amauróza, ako následok RPE65 mutácií, potvrdených genetickou analýzou v certifikovanom laboratóriu. 21 pacientov bolo randomizovaných na podávanie subretinálnej injekcie voretigén neparvoveku. Zraková ostrosť (LogMAR) prvého oka týchto pacientov na začiatku liečby bola 1,18 (0,14), priemer (SE). Účasť jedného pacienta v štúdii bola ukončená ešte pred začiatkom liečby. 10 pacientov bolo randomizovaných do kontrolnej (neintervenčnej) skupiny. Zraková ostrosť (LogMAR) prvého oka týchto pacientov na začiatku liečby bola 1,29 (0,21), priemer (SE). Jeden pacient v kontrolnej skupine odvolal svoj súhlas a jeho účasť v štúdii bola ukončená. Deväť pacientov, ktorí boli randomizovaní do kontrolnej skupiny, prešlo po jednom roku pozorovania na liečbu subretinálnou injekciou voretigén neparvoveku. Do každého oka bola podaná jedna subretinálna injekcia s 1,5 × 10 11 vektorových genómov voretigén neparvoveku v celkovom objeme 300 μl. Interval medzi injekciami do očí bol u každého pacienta od 6 do 18 dní. Primárny koncový ukazovateľ v štúdii fázy 3 meral priemernú zmenu od začiatku liečby do jedného roka u intervenčnej a kontrolnej skupiny v testovaní binokulárnej multiluminančnej mobility (MLMT). MLMT bolo určené na meranie zmien vo funkčnom videní, konkrétne schopnosti pacienta nájsť cestu presne a v rozumnom tempe pri rôznych úrovniach osvetlenia okolitého prostredia. Táto schopnosť závisí od zrakovej ostrosti pacienta, zrakového poľa a rozsahu nyktalopie (znížená schopnosť vnímať a/alebo vidieť pri tlmenom svetle), pričom každá z týchto funkcií je jasne ovplyvnená retinálnym ochorením súvisiacim s mutáciami RPE65. V štúdii fázy 3 MLMT testovaní sa použilo sedem hladín osvetlenia v rozsahu 400 luxov až 1 lux (čo napríklad zodpovedá jasne osvetlenej kancelárii až bezmesačnej letnej noci). Vyšetrovanie každého pacienta sa nahrávalo na videokazetu a hodnotili ho nezávislí klasifikátori. Pozitívna zmena skóre vyjadruje zvládnutie testu MLMT pri nižšej hladine svetla a lux skóre 6 vyjadruje najvyššie možné zlepšenie MLMT. Skúmali sa aj tri sekundárne koncové ukazovatele: testovanie prahu citlivosti na plné svetlo (FST) s použitím bieleho svetla, zmena v skóre MLMT pri prvom určenom oku a vyšetrenie zrakovej ostrosti (VA). Na začiatku liečby dosahovali pacienti v teste mobility úspešné hodnotenie medzi 4 a 400 luxov okolitého prostredia. Tabuľka č. 4 Zmeny v skóre MLMT: po jednom roku, v porovnaní so začiatkom liečby (populácia ITT: n=21 intervenčná skupina, n=10 kontrolná skupina) Zmena v skóre MLMT Rozdiel (95 % CI)intervenčná skupina –kontrolná skupina p-hodnota použitie binokulárneho videnia 1,6 (0,72; 2,41) 0,001 použitie iba prvého určeného oka 1,7 (0,89; 2,52) 0,001 použitie iba druhého určeného oka 2,0 (1,14; 2,85) < 0,001 Skóre zmeny monokulárnej MLMT sa v liečenej skupine významne zlepšilo a bolo podobné výsledkom binokulárnej MLMT (pozri tabuľku č. 4). Obrázok č. 2 ukazuje účinok lieku v priebehu trojročného obdobia v skupine liečenej s voretigén neparvovekom, ako aj účinok v kontrolnej skupine po prechode na podávanie subretinálnej injekcie voretigén neparvoveku. Významné rozdiely vo výsledku binokulárnej MLMT boli v skupine liečenej voretigén neparvovekom zaznamenané v 30. dni a udržali sa počas zostávajúcich kontrolných návštev v priebehu trojročného obdobia, v porovnaní so žiadnou zmenou v kontrolnej skupine. Po prechode na podávanie subretinálnej injekcie voretigén neparvoveku však pacienti v kontrolnej skupine vykazovali podobnú odpoveď na voretigén neparvovek, ako pacienti v skupine liečenej voretigén neparvovekom. Obrázok č. 2 Zmena v skóre MLMT pri používaní binokulárneho videnia oproti času zmena skóre binokulárnej MLMT BL D30 D90 D180 R1 XBLXD30 XD90 XD180 R2 XR1 R3 XR2 návšteva u lekára v priebehu štúdie kontrolná skupina/intervenčná skupina (N = 9) pôvodná intervenčná skupina (N = 20) pred/po expozícii voretigén neparvoveku Každý rámček predstavuje stredných 50 % distribúcie zmeny skóre MLMT. Vertikálne vybodkované čiary predstavujú ďalších 25 % nad a pod rámčekom. Vodorovný prúžok v každom políčku predstavuje strednú hodnotu. Bodka v každom políčku predstavuje priemer. Plná čiara spája priemerné zmeny MLMT skóre v priebehu návštev pre každú skupinu. Vybodkovaná čiara spája priemernú zmenu MLMT skóre v priebehu návštev u kontrolnej skupiny vrátane piatich návštev v priebehu prvého roka bez podávania voretigén neparvoveku. Kontrolnej skupine bol podávaný voretigén neparvovek po 1 roku pozorovania. BL (Baseline): začiatok liečby; D30, D90, D180: 30, 90 a 180 dní po začiatku štúdie; R1, R2, R3: jeden, dva a tri roky po začiatku štúdie. XBL; XD30; XD90; XD180: začiatok liečby, 30, 90 a 180 dní po začiatku štúdie u kontrolnej skupiny po prechode na inú liečbu; XR1; XR2: jeden a dva roky po začiatku štúdie u kontrolnej skupiny po prechode na inú liečbu. Výsledky vyšetrenia celého zorného poľa na citlivosť na svetlo v prvom roku štúdie: biele svetlo [Log10(cd.s/m 2 )] sú uvedené v tabuľke č. 5 nižšie. Tabuľka č. 5 Vyšetrenie celého zorného poľa na citlivosť na svetlo Vyšetrenie celého zorného poľa na citlivosť na svetlo – prvé určené oko (ITT) Intervenčná skupina, N = 21 začiatok liečby 1. rok zmena N 20 20 19 Priemer (SE) -1,23 (0,10) -3,44 (0,30) -2,21 (0,30) Kontrolná skupina, N = 10 N 9 9 9 Priemer (SE) -1,65 (0,14) -1,54 (0,44) 0,12 (0,45) Rozdiel (95 % CI) (intervenčná skupina-kontrolná skupina)-2,33 (-3,44; -1,22), p<0,001 Vyšetrenie celého zorného poľa na citlivosť na svetlo – druhé určené oko (ITT) Intervenčná skupina, N = 21 začiatok liečby 1. rok zmena N 20 20 19 Priemer (SE) -1,35 (0,09) -3,28 (0,29) -1,93 (0,31) Kontrolná skupina, N = 10 N 9 9 9 Priemer (SE) -1,64 (0,14) -1,69 (0,44) 0,04 (0,46) Rozdiel (95 % CI) (intervenčná skupina-kontrolná skupina)-1,89 (-3,03; -0,75), p=0,002 Vyšetrenie celého zorného poľa na citlivosť na svetlo – priemer za obe oči (ITT)Rozdiel (95 % CI) (intervenčná skupina-kontrolná skupina): -2,11 (-3,19; -1,04), p<0,001 Zlepšenie celého zorného poľa na citlivosť na svetlo sa udržalo až 3 roky po expozícii voretigén neparvoveku. Po jednom roku od expozície voretigén neparvovekom sa v intervenčnej skupine zaznamenalo zlepšenie zrakovej ostrosti s hodnotou najmenej 0,3 LogMAR u 11/20 (55 %) očí liečených ako prvých a u 4/20 (20 %) očí liečených ako druhých. U nikoho z kontrolnej skupiny sa nezaznamenalo také zlepšenie zrakovej ostrosti, ani v prvom ani v druhom oku.