Qdenga Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Očkovacie látky, vírusové očkovacie látky, ATC kód: J07BX04 Mechanizmus účinku Qdenga obsahuje živé oslabené vírusy dengue.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Primárnym mechanizmom účinku Qdengy je lokálne replikovanie a vyvolanie humorálnej a bunkovej imunitnej reakcie na štyri sérotypy vírusu dengue. Klinická účinnosť Klinická účinnosť Qdengy bola hodnotená v klinickej štúdii DEN-301, hlavnom dvojito zaslepenom, randomizovanom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní v 3. fáze vykonávanom v 5 krajinách v Latinskej Amerike (Brazília, Kolumbia, Dominikánska republika, Nikaragua, Panama) a v 3 krajinách v Ázii (Srí Lanka, Thajsko, Filipíny). Celkovo bolo randomizovaných 20 099 detí vo veku od 4 do 16 rokov (pomer 2:1) pre užívanie Qdengy alebo placeba bez ohľadu na infekciu dengue v minulosti. Účinnosť sa hodnotila prostredníctvom aktívneho sledovania počas celého trvania klinickej štúdie. Každý subjekt s horúčkovitým ochorením (definovaným ako horúčka ≥ 38 °C počas ktorýchkoľvek 2 z 3 po sebe nasledujúcich dní) musel v skúšajúcom pracovisku absolvovať zhodnotenie horúčky dengue skúšajúcim lekárom. Subjekt opatrovníkom bola táto požiadavka pripomenutá najmenej raz týždenne, aby boli v čo najväčšej miere zachytené všetky symptomatické virologicky potvrdené prípady dengue (virologically confirmed dengue, VCD). Febrilné epizódy boli potvrdené overeným, kvantitatívnym testom RT-PCR dengue na detekciu špecifických sérotypov dengue. Údaje klinickej účinnosti u subjektov vo veku od 4 do 16 rokov Výsledky účinnosti očkovacej látky (vaccine efficacy, VE) podľa primárneho ukazovateľa (VCD horúčka vyskytujúca sa počas 12 mesačného obdobia začínajúceho po 30 dňoch od druhého očkovania) sú uvedené v Tabuľke č. 2. Priemer veku populácie skúšania podľa protokolu bola 9,6 roka (štandardná odchýlka 3,5 roka), pričom 12,7 % subjektov bolo vo veku 4 – 5 rokov, 55,2 % subjektov bolo vo veku 6 – 11 rokov a 32,1 % subjektov bolo vo veku 12 – 16 rokov. Z nich 46,5 % bolo v Ázii a 53,5 % v Latinskej Amerike, 49,5 % bolo žien a 50,5 % bolo mužov. Sérostatus dengue vo východiskovom stave (pred podaním prvej injekcie) bol hodnotený u všetkých subjektov mikroneutralizačným testom (MNT 50 ) s cieľom umožniť hodnotenie účinnosti očkovacej látky (Vaccine Efficacy, VE) podľa východiskového sérostatusu. Východisková miera séronegativity dengue u celkovej populácii podľa protokolu bola 27,7 %. Tabuľka č. 2: Účinnosť očkovacej látky pri prevencii VCD horúčky vyvolanej akýmkoľvek sérotypom počas 12 mesačného obdobia začínajúceho po 30 dňoch od druhého očkovania v klinickej štúdii DEN-301 (súbor podľa protokolu) a Qdenga n = 12 700 b Placebo N = 6316 b VCD horúčka, n (%) 61 (0,5) 149 (2,4) Účinnosť očkovacej látky (95 % IS) (%) 80,2 (73,3; 85,3) p-hodnota < 0,001 IS: interval spoľahlivosti; n: počet účastníkov s horúčkou; VCD: virologicky potvrdená dengue a Primárna analýza údajov o účinnosti vychádzala zo súboru podľa protokolu, ktorý pozostával zo všetkých randomizovaných subjektov bez žiadneho závažného porušenia protokolu vrátane neužitia oboch dávok správne priradenej Qdengy alebo placeba. b Počet hodnotených účastníkov Výsledky VE podľa sekundárnych ukazovateľov, prevencia hospitalizácie pre VCD horúčku, prevencia VCD horúčky podľa sérostatusu, podľa sérotypu, a prevencia závažnej VCD horúčky sú uvedené v Tabuľke č. 3. Pri závažnej VCD horúčke sa zvažovali dva druhy ukazovateľov: klinicky závažné prípady VCD a prípady VCD, ktoré spĺňali kritériá WHO z roku 1997 pre hemoragickú horúčku dengue (Dengue Haemorrhagic Fever, DHF). Kritériá uplatnené v skúšaní DEN-301 na vyhodnotenie závažnosti VCD nezávislou „komisiou pre posudzovanie závažnosti prípadu dengue“ (Dengue Case severity Adjudication Committee, DCAC) vychádzali zo smerníc WHO z roku 2009. DCAC hodnotila všetky prípady hospitalizácie pred VCD na základe vopred definovaných kritérií, ktoré zahŕňali zhodnotenie abnormálneho krvácania, úniku plazmy, fungovania pečene, fungovania obličiek, fungovania srdca, centrálneho nervového systému a šoku. V skúšaní DEN-301 boli prípady VCD spĺňajúce kritériá WHO z roku 1997 pre DHF zisťované pomocou naprogramovaného algoritmu, t. j. bez lekárskeho úsudku. Kritériá vo všeobecnosti zahŕňali prítomnosť horúčky trvajúcej 2 až 7 dní, hemoragické tendencie, trombocytopéniu a dôkaz o úniku plazmy. Tabuľka č 3: Účinnosť očkovacej látky pri prevencii hospitalizácie pre VCD horúčku, pri prevencii VCD horúčky spôsobenej sérotypom dengue, pri prevencii VCD horúčky podľa východiskového sérostatusu dengue a pri prevencii závažných foriem dengue počas 18 mesačného obdobia začínajúceho po 30 dňoch od druhého očkovania v klinickej štúdii DEN-301 (súbor podľa protokolu) QdengaN = 12 700 a PlaceboN = 6316 a VE (95 % IS) VE pri prevencii hospitalizácií pre VCD horúčku b , n (%) Hospitalizácie pre VCD horúčku c 13 (0,1) 66 (1,0) 90,4 (82,6; 94,7) d VE pri prevencii VCD horúčky podľa sérotypu dengue, n (%) VCD horúčka spôsobená DENV-1 38 (0,3) 62 (1,0) 69,8 (54,8; 79,9) VCD horúčka spôsobená DENV-2 8 (< 0,1) 80 (1,3) 95,1 (89,9; 97,6) VCD horúčka spôsobená DENV-3 63 (0,5) 60 (0,9) 48,9 (27,2; 64,1) VCD horúčka spôsobená DENV-4 5 (< 0,1) 5 (< 0,1) 51,0 (-69,4; 85,8) VE pri prevencii VCD horúčky podľa východiskového sérostatusu dengue, n (%) VCD horúčka u všetkých účastníkov 114 (0,9) 206 (3,3) 73,3 (66,5; 78,8) VCD horúčka pri východiskovej séropozitivite u účastníkov 75 (0,8) 150 (3,3) 76,1 (68,5; 81,9) VCD horúčka pri východiskovej séronegativite u účastníkov 39 (1,1) 56 (3,2) 66,2 (49,1; 77,5) VE pri prevencii DHF vyvolanej akýmkoľvek sérotypom dengue, n (%) Celkovo 2 (< 0,1) 7 (0,1) 85,9 (31,9; 97,1) VE pri prevencii závažnej dengue vyvolanej akýmkoľvek sérotypom dengue, n (%) Celkovo 2 (< 0,1) 1 (< 0,1) 2,3 (-977,5; 91,1) VE: účinnosť očkovacej látky; IS: interval spoľahlivosti; n: počet účastníkov; VCD: virologicky potvrdená dengue; DENV: sérotyp vírusu dengue a Počet hodnotených subjektov b Kľúčový sekundárny ukazovateľ c Väčšina pozorovaných prípadov bola spôsobená DENV-2 (0 prípadov v ramene s Qdengou a 46 prípadov v ramene s placebom) d p-hodnota < 0,001 Bol pozorovaný včasný nástup ochrany s exploratívnou VE 81,1 % (95 % IS: 64,1 %, 90,0 %) proti VCD horúčke spôsobenej kombináciou všetkých sérotypov od prvého očkovania po druhé očkovanie. Dlhodobá ochrana V klinickej štúdii DEN-301 sa vykonalo niekoľko exploratívnych analýz s cieľom odhadnúť dlhodobú ochranu v období od podania prvej dávky po uplynutie 4,5 roka od podania druhej dávky (Tabuľka č. 4). Tabuľka č. 4: Účinnosť očkovacej látky pri prevencii VCD horúčky a hospitalizácie celkovo, podľa východiskového sérostatusu dengue a proti jednotlivým sérotypom podľa východiskového sérostatusu v období od podania prvej dávky po uplynutie 54 mesiacov od podania druhej dávky v klinickej štúdii DEN-301 (súbor na zhodnotenie bezpečnosti) Qdenga n/N Placebo n/N VE (95 % IS) priprevencii VCD horúčky a Qdenga n/N Placebo n/N VE (95% IS) priprevenciihospitalizácie pre VCD horúčku a Celkovo 442/13380 547/6687 61,2 (56,0; 65,8) 46/13380 142/6687 84,1 (77,8; 88,6) Východisková séropozitivita, N=5,546 Akýkoľveksérotyp 147/3714 153/1832 53,5 (41,6; 62,9) 17/3714 41/1832 79,3 (63,5; 88,2) DENV-1 89/3714 79/1832 45,4 (26,1; 59,7) 6/3714 14/1832 78,4 (43,9; 91,7) DENV-2 14/3714 58/1832 88,1 (78,6; 93,3) 0/3714 23/1832 100 (88,5; 100) b DENV-3 36/3714 16/1832 -15,5(-108,2; 35,9) 11/3714 3/1832 -87,9 (-573,4; 47,6) DENV-4 12/3714 3/1832 -105,6(-628,7; 42,0) 0/3714 1/1832 NP c Východisková séropozitivita, N=14,517 Akýkoľvek sérotyp 295/9663 394/4854 64,2 (58,4;69,2) 29/9663 101/4854 85,9 (78,7; 90,7) DENV-1 133/9663 151/4854 56,1 (44,6; 65,2) 16/9663 24/4854 66,8 (37,4; 82,3) DENV-2 54/9663 135/4854 80,4 (73,1; 85,7) 5/9663 59/4854 95,8 (89,6; 98,3) DENV-3 96/9663 97/4854 52,3 (36,7; 64,0) 8/9663 15/4854 74,0 (38,6; 89,0) DENV-4 12/9663 20/4854 70,6 (39,9; 85,6) 0/9663 3/4854 NP c VE: účinnosť očkovacej látky, IS: interval spoľahlivosti, VCD: virologicky potvrdená dengue, n: počet subjektov, N: počet hodnotených subjektov, NP: neposkytnuté a Exploratívne analýza; klinická štúdia nemala silu ani zámer preukázať rozdiel medzi skupinou s očkovacou látkou a skupinou s placebom b Rámcovo použitím jednostranného 95 % IS c Odhad VE neposkytnutý, pretože bol pozorovaný počet nižší ako 6 pri TDV aj placebe Okrem toho VE pri prevencii DHF spôsobeného akýmkoľvek sérotypom bola 70,0 % (95 % IS: 31,5 %, 86,9 %) a pri prevencii klinicky závažných prípadov VCD spôsobených akýmkoľvek sérotypom bola 70,2 % (95 % IS: –24,7 %, 92,9 %). VE sa preukázala pri prevencii VCD pri všetkých štyroch sérotypoch u subjektov s východiskovou séropozitivitou dengue. U subjektov s východiskovou séronegativitou sa VE preukázala pri DENV-1 a DENV-2, ale nenaznačila sa pri DENV-3 a nepreukázala sa pri DENV-4 z dôvodu nižšieho výskytu prípadov (Tabuľka č. 4). Bola uskutočnená každoročná analýza až do uplynutia štyroch a pol roka od podania druhej dávky (Tabuľka č. 5). Tabuľka č. 5: Účinnosť očkovacej látky pri prevencii VCD horúčky a hospitalizácie celkovo a podľa východiskového sérostatusu dengue počas ročných období začínajúcich po 30 dňoch od druhého očkovania v klinickej štúdii DEN-301 (súbor na hodnotenie bezpečnosti) VE (95 % IS) priprevencii VCD horúčkyN a = 19 021 VE (95 % IS) priprevencii hospitalizácie pre VCD horúčkuN a = 19 021 1. rok b Celkovo 80,2 (73,3; 85,3) 95,4 (88,4; 98,2) Podľa východiskového sérostatusu dengueSéropozitivita Séronegativita 82,2 (74,5; 87,6)74,9 (57,0; 85,4) 94,4 (84,4; 98,0)97,2 (79,1; 99,6) 2. rok c Celkovo 56,2 (42,3; 66,8) 76,2 (50,8; 88,4) Podľa východiskového sérostatusu dengueSéropozitivita Séronegativita 60,3 (44,7; 71,5)45,3 (9,9; 66,8) 85,2 (59,6; 94,6)51,4 (-50,7; 84,3) 3. rok d Celkovo 45,0 (32,9; 55,0) 70,8 (49,6; 83,0) Podľa východiskového sérostatusu dengueSéropozitivita Séronegativita 48,7 (34,8; 59,6)35,5 (7,4; 55,1) 78,4 (57,1; 89,1)45,0 (-42,6; 78,8) 4. rok e Celkovo 62,8 (41,4; 76,4) 96,4 (72,2; 99,5) Podľa východiskového sérostatusu dengueSéropozitivita Séronegativita 64,1 (37,4; 79,4)60,2 (11,1; 82,1) 94,0 (52,2; 99,3)NP f VE: účinnosť očkovacej látky, IS: interval spoľahlivosti, VCD: virologicky potvrdená dengue, NP: neposkytnuté , N: celkový počet subjektov v každom súbore na analýzu, a počet hodnotených subjektov je v každom roku iný. b 1. rok sa vzťahuje na 11 mesiacov začínajúcich po 30 dňoch od podania druhej dávky. c 2. rok sa vzťahuje na 13 až 24 mesiacov od podania druhej dávky. d 3. rok sa vzťahuje na 25 až 36 mesiacov od podania druhej dávky. e 4. rok sa vzťahuje na 37 až 48 mesiacov od podania druhej dávky. f Odhad VE neposkytnutý, pretože bol pozorovaný počet nižší ako 6 pri TDV aj placebe Klinická účinnosť u subjektov vo veku od 17 rokov Neuskutočnila sa žiadna štúdia klinickej účinnosti u subjektov vo veku od 17 rokov. Účinnosť Qdengy u subjektov vo veku od 17 rokov sa odvodzuje od klinickej účinnosti vo vekovej kategórie od 4 do 16 rokov prepojením údajov imunogenicity (pozri nižšie). Imunogenicita V prípade neprítomnosti vzájomných súvisov s ochranou pri dengue je potrebné plne porozumieť klinickej relevantnosti údajov imunogenicity. Údaje imunogenicity u subjektov vo veku od 4 do 16 rokov v endemických oblastiach Geometrické priemerné titre (GMT) podľa východiskového sérostatusu dengue u subjektov vo veku od 4 do 16 rokov v klinickej štúdii DEN-301 sú uvedené v Tabuľke č. 6. Tabuľka č. 6: Imunogenicita podľa východiskového sérostatusu dengue v klinickej štúdii DEN-301 (súbor podľa protokolu na zhodnotenie imunogenicity) a Východisková séropozitivita Východisková séronegativita Pred očkovaním N = 1816* 1 mesiacpo 2. dávkeN = 1621 Pred očkovaním N = 702 1 mesiacpo 2. dávkeN = 641 DENV-1 GMT 411,3 2115,2 5,0 184,2 95 % IS (366,0; 462,2) (1957,0; 2286,3) NE* (168,6; 201,3) DENV-2 GMT 753,1 4897,4 5,0 1729,9 95 % IS (681,0; 832,8) (4645,8; 5162,5) NO** (1613,7; 1854,6) DENV-3 GMT 357,7 1761,0 5,0 228,0 95 % IS (321,3; 398,3) (1645,9; 1884,1) NO** (211,6; 245,7) DENV-4 GMT 218,4 1129,4 5,0 143,9 95 % IS (198,1; 240,8) (1066,3; 1196,2) NO** (133,6; 155,1) N: počet hodnotených subjektov; DENV: vírus dengue; GMT: geometrický priemer titrov; IS: interval spoľahlivosti; NO: neodhadované a Podskupina na zhodnotenie imunogenicity bola náhodným spôsobom vybraná podskupina subjektov a súbor podľa protokolu na zhodnotenie imunogenicity bol výberom subjektov z tejto podskupiny, ktorí takisto patrili do súboru podľa protokolu * Pri DENV-2 a DENV-3: N = 1815 ** Všetci účastníci mali hodnoty GMT pod LLOD (10), preto boli hlásení ako 5 bez hodnôt IS Údaje imunogenicity u subjektov vo veku od 18 do 60 rokov v neendemických oblastiach Imunogenicita Qdengy u dospelých vo veku od 18 do 60 rokov bola hodnotená v štúdii DEN-304, dvojito zaslepenom, randomizovanom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní v 3. fáze v neendemickej krajine (USA). GMT po podaní 2. dávky sú uvedené v Tabuľke č. 7. Tabuľka č 7: GMT neutralizujúcich protilátok proti dengue v štúdii DEN-304 (súbor podľa protokolu) Východisková séropozitivita* Východisková séronegativita* Pred očkovaním N = 68 1 mesiacpo 2. dávkeN = 67 Pred očkovaním N = 379 1 mesiacpo 2. dávkeN = 367 DENV-1 GMT 13,9 365,1 5,0 268,1 95 % IS (9,5; 20,4) (233,0; 572,1) NO** (226,3; 317,8) DENV-2 GMT 31,8 3098,0 5,0 2956,9 95 % IS (22,5; 44,8) (2233,4; 4297,2) NO** (2635,9; 3316,9) DENV-3 GMT 7,4 185,7 5,0 128,9 95 % IS (5,7; 9,6) (129,0; 267,1) NO** (112,4; 147,8) DENV-4 GMT 7,4 229,6 5,0 137,4 95 % IS (5,5; 9,9) (150,0; 351,3) NO** (121,9; 155,0) N: počet hodnotených subjektov; DENV: vírus dengue; GMT: geometrický priemer titrov; CI: interval spoľahlivosti; NO: neodhadované * Súhrnné údaje zo šarží 1, 2 a 3 tetravalentnej očkovacej látky proti dengue ** Všetky subjekty mali hodnoty GMT pod LLOD (10), preto boli hlásení ako 5 bez hodnôt CI Prepojenie účinnosti vychádza z údajov o imunogenicite a z výsledkov analýzy non-inferiority a porovnáva GMT po očkovaní u populácií s východiskovou séronegativitou dengue v štúdii DEN-301 a DEN-304 (Tabuľka č. 8). Očakáva sa ochrana pred ochorením dengue u dospelých, hoci skutočný stupeň účinnosti v porovnaní s účinnosťou pozorovanou u detí a dospievajúcich nie je známy. Tabuľka č. 8: Podiely GMT u účastníkov s východiskovou séronegativitou dengue v štúdii DEN-301 (vek 4 – 16 rokov) a DEN-304 (vek 18 – 60 rokov) (súbor podľa protokolu na zhodnotenie imunogenicity) Podiel GMT* (95 % IS) DENV-1 DENV-2 DENV-3 DENV-4 1 m. po 2. dávke 0,69 (0,58; 0,82) 0,59 (0,52; 0,66) 1,77 (1,53; 2,04) 1,05 (0,92; 1,20) 6 m. po 2. dávke 0,62 (0,51; 0,76) 0,66 (0,57; 0,76) 0,98 (0,84; 1,14) 1,01 (0,86; 1,18) DENV: vírus dengue; GMT: geometrický priemer titrov; IS: interval spoľahlivosti; m.: mesiac (mesiace) *Non-inferiorita: horná hranica 95 % IS menej ako 2,0. Dlhodobé pretrvávanie protilátok Dlhodobé pretrvávanie neutralizujúcich protilátok bolo preukázané v štúdii DEN-301, pričom titre sa zachovali výrazne nad hladinami pred očkovaním pri všetkých štyroch sérotypoch až po dobu 51 mesiacov od podania prvej dávky. Súbežné podávanie s vakcínou proti HPV V štúdii DEN-308 zahŕňajúcej približne 300 účastníkov vo veku 9 až 14 rokov, ktorí dostali Qdengu súčasne s 9-valentnou očkovacou látkou proti HPV, nebol pozorovaný žiadny vplyv na imunitnú reakciu na očkovaciu látku proti HPV. V rámci štúdie sa skúmalo iba súbežné podávanie prvých dávok Qdengy a 9-valentnej očkovacej látky proti HPV. V rámci štúdie nebola priamo vyhodnocovaná non-inferiorita imunitnej reakcie na Qdengu, keď boli Qdenga a 9-valentná očkovacia látka proti HPV podávané súbežne. V séronegatívnej populácii štúdie na horúčku dengue boli odpovede protilátok proti horúčke dengue po súbežnom podaní v rovnakom rozsahu ako tie, ktoré sa pozorovali v štúdii fázy 3 (DEN-301), kde sa preukázala účinnosť proti VCD a hospitalizovaným VCD.