ASPAVELI 1 080 mg Infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, inhibítory komplementu, ATC kód: L04AJ03 Mechanizmus účinku Pegcetakoplan je symetrická molekula pozostávajúca z dvoch identických pentadekapeptidov kovalentne naviazaných na konce lineárnej 40 kDa PEG molekuly.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Peptidové skupiny sa viažu na komplement C3 a C3b a vykazujú rozsiahlu inhibíciu komplementovej kaskády. 40 kDa PEG skupina prináša zlepšenú rozpustnosť a dlhšie zotrvanie v tele po podaní lieku. Pegcetakoplan sa s vysokou afinitou viaže na proteín komplementu C3 a jeho aktivačný fragment C3b, čím reguluje štiepenie C3 a generáciu „downstreamových“ efektorov aktivácie komplementu. Pri PNH je extravaskulárna hemolýza (EVH) podporovaná opsonizáciou C3b, zatiaľ čo intravaskulárna hemolýza (IVH) je sprostredkovaná „downstreamovým“ komplexom membránového útoku (Membrane Attack Complex, MAC). Pegcetakoplan vykazuje rozsiahlu reguláciu komplementovej kaskády proximálnym účinkom na formáciu C3b a MAC, čím kontroluje mechanizmy, ktoré vedú k EVH a IVH. Pri C3G a primárnej IC-MPGN dochádza k nadmernému ukladaniu produktov rozkladu C3 v glomeruloch obličiek, čo vedie k poškodeniu parenchýmu obličiek a poruche funkcie obličiek. Pegcetaklopan pôsobí na proximálne efektory aktivácie komplementu (C3 a C3b), čím inhibuje aktiváciu iniciovanú všetkými (alternatívnou, klasickou a lektínovou) dráhami komplementu. Inhibíciou C3 pegcetaklopan priamo rieši nesprávnu aktiváciu C3 a modifikuje základné ochorenie tým, že znižuje nadmerné ukladanie produktov rozkladu C3 v glomeruloch obličiek. Cielením na C3b pegcetaklopan tiež inhibuje aktivitu alternatívnej dráhy C3 konvertázy prostredníctvom dodatočného mechanizmu účinku v kaskáde komplementu. To ďalej zabraňuje ukladaniu produktov rozkladu C3 v glomeruloch. Farmakodynamické účinky PNH V štúdii APL2-302 sa v skupine s pegcetakoplanom zvýšila priemerná sérová koncentrácia C3 z počiatočnej hodnoty 0,94 g/l na 3,83 g/l v 16. týždni a udržala sa do 48. týždňa. V štúdii APL2-308 sa zvýšila priemerná sérová koncentrácia C3 z počiatočnej hodnoty 0,95 g/l na 3,56 g/l v 26. týždni. V štúdii APL2-302 sa zvýšilo priemerné percento PNH erytrocytov typu II + III z počiatočnej hodnoty 66,80 % na 93,85 / v 16. týždni a udržalo sa do 48. týždňa. V štúdii APL2-308 sa zvýšilo percento PNH erytrocytov typu II + III z počiatočnej hodnoty 42,4 % na 90,0 v 26. týždni. V štúdii APL2-302 sa znížilo percento PNH erytrocytov typu II + III s depozíciou C3 z počiatočnej hodnoty 17,73 % na 0,20 % v 16. týždni a udržalo sa do 48. týždňa. V štúdii APL2-308 sa znížilo percento PNH erytrocytov typu II + III s depozíciou C3 z počiatočnej hodnoty 2,85 % na 0,09 % v 26. týždni. C3G a primárna IC-MPGN V štúdii APL2-C3G-310 sa v skupine s pegcetakoplanom zvýšila priemerná sérová koncentrácia C3 z počiatočnej hodnoty 0,62 g/l na 3,71 g/l v 26. týždni a účinok sa udržal až do 52. týždňa. V skupine s placebom zostali koncentrácie C3 stabilné až do 26. týždňa (počiatočná hodnota 0,57 g/l, 0,58 g/l v 26. týždni) a po prechode na pegcetakoplan sa zvýšili na 3,59 g/l v 52. týždni. Priemerná sérová koncentrácia sC5b-9 sa znížila z počiatočnej hodnoty 902,5 ng/ml na 290,2 ng/ml v 26. týždni v skupine s pegcetaklopanom a účinok sa udržal až do 52. týždňa. V skupine s placebom zostali koncentrácie sC5b-9 stabilné (počiatočná hodnota 768,3 ng/ml, 759,9 ng/ml v 26. týždni) a po prechode na pegcetaklopan sa znížili na 272,9 ng/ml v 52. týždni. Po 6 mesiacoch sa pozoroval klírens glomerulových depozitov C3 na základe vyššieho podielu pacientov, ktorí dosiahli skóre farbenia nula v skupine s pegcetaklopanom (71,4 %) v porovnaní so skupinou s placebom (8,8 %). Klinická účinnosť a bezpečnosť PNH Účinnosť a bezpečnosť pegcetakoplanu u pacientov s PNH sa hodnotili v dvoch otvorených, randomizovaných kontrolovaných štúdiách 3. fázy: u pacientov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom komplementu v štúdii APL2-302 a u pacientov bez predchádzajúcej liečby inhibítorom komplementu v štúdii APL2-308. V oboch štúdiách bola dávka pegcetakoplanu 1 080 mg dvakrát týždenne. Ak to bolo potrebné, dávka lieku ASPAVELI sa mohla upraviť na 1 080 mg každé 3 dni. Štúdia u dospelých pacientov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom komplementu (APL2-302) Štúdia APL2-302 bola otvorená, randomizovaná štúdia so 16-týždňovým obdobím kontrolovaným aktívnym komparátorom, po ktorom nasledovalo 32-týždňové otvorené obdobie (OO). Táto štúdia zahŕňala pacientov s PNH, ktorí boli liečení stabilnou dávkou ekulizumabu po dobu aspoň 3 predchádzajúcich mesiacov a s hladinami Hb < 10,5 g/dl. Spôsobilí pacienti vstúpili do 4-týždňovej úvodnej fázy, počas ktorej dostávali pegcetakoplan 1 080 mg subkutánne, dvakrát týždenne dodatočne k ich súčasnej dávke ekulizumabu. Pacienti boli potom randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie buď 1 080 mg pegcetakoplanu dvakrát týždenne alebo ich súčasnej dávky ekulizumabu počas trvania 16-týždňového randomizovaného kontrolného obdobia (RKO). Randomizácia bola stratifikovaná podľa počtu transfúzií erytrocytov počas 12 mesiacov pred dňom -28 (< 4, ≥ 4) a počtu trombocytov pri skríningu (< 100 000/mm 3 , ≥ 100 000/mm 3 ). Pacienti, ktorí dokončili RKO, vstúpili do OO, počas ktorého dostávali všetci pacienti pegcetakoplan až po dobu 32 týždňov (pacienti, ktorí dostávali ekulizumab počas RKO, vstúpili do 4-týždňovej úvodnej fázy pred prechodom na monoterapiu pegcetakoplanom). Primárne a sekundárne koncové ukazovatele účinnosti sa hodnotili v 16. týždni. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola zmena počiatočnej hladiny Hb do 16. týždňa (počas RKO). Počiatočná hodnota bola definovaná ako priemer meraní pred prvou dávkou pegcetakoplanu (na začiatku úvodnej fázy). Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele boli vyhnutie sa transfúzii, definované ako podiel pacientov, ktorí nevyžadovali transfúziu počas RKO a zmena absolútneho počtu retikulocytov (APR), hladiny LDH a skóre na stupnici funkčného hodnotenia liečby chronického ochorenia pre únavu (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT-Fatigue) od počiatočnej hodnoty po 16. týždeň. Do úvodnej fázy vstúpilo celkom 80 pacientov. Na konci úvodnej fázy bolo všetkých 80 pacientov randomizovaných, z toho 41 na pegcetakoplan a 39 na ekulizumab. Demografické charakteristiky a počiatočné charakteristiky ochorenia boli medzi liečebnými skupinami vo všeobecnosti dobre vyvážené (pozri tabuľku 2). Celkovo 38 pacientov v skupine liečenej pegcetakoplanom a 39 pacientov v skupine s ekulizumabom dokončilo 16-týždňové RKO a pokračovalo do 32-týždňovej otvorenej fázy. Celkovo 12 z 80 (15 %) pacientov dostávajúcich pegcetakoplan prerušilo liečbu z dôvodu nežiaducich udalostí. U 15 pacientov sa podľa protokolu upravila dávka na 1 080 mg každé 3 dni. U 12 pacientov sa hodnotil prínos a u 8 z 12 pacientov sa preukázal prínos úpravy dávky. Tabuľka 2: Počiatočná demografia a charakteristiky pacientov v štúdii APL2-302 Parameter Štatistika Pegcetakoplan (N = 41) Ekulizumab (N = 39) Vek (roky)18-64 rokov≥ 65 rokov Priemer (SD) n (%)n (%) 50,2 (16,3)31 (75,6)10 (24,4) 47,3 (15,8)32 (82,1)7 (17,9) Počiatočná hladina dávky ekulizumabuKaždé 2 týždne i.v. 900 mgKaždých 11 dní i.v. 900 mgKaždé 2 týždne i.v. 1 200 mgKaždé 2 týždne i.v. 1 500 mg n (%)n (%)n (%)n (%) 26 (63,4)1 (2,4)12 (29,3)2 (4,9) 29 (74,4)1 (2,6)9 (23,1)0 Ženy n (%) 27 (65,9) 22 (56,4) Čas od diagnózy PNH (roky) do dňa -28 Priemer (SD) 8,7 (7,4) 11,4 (9,7) Hladina hemoglobín (g/dl) Priemer (SD) 8,7 (1,1) 8,7 (0,9) Počet retikulocytov (10 9 /l) Priemer (SD) 218 (75,0) 216 (69,1) Hladina LDH (U/l) Priemer (SD) 257,5 (97,6) 308,6 (284,8) Celkové skóre únavy FACIT-Fatigue* Priemer (SD) 32,2 (11,4) 31,6 (12,5) Počet transfúzií za posledných 12 mesiacov preddňom -28 Priemer (SD) 6,1 (7,3) 6,9 (7,7) < 4 n (%) 20 (48,8) 16 (41,0) ≥ 4 n (%) 21 (51,2) 23 (59,0) Počet trombocytov pri skríningu (10 9 /l) Priemer (SD) 167 (98,3) 147 (68,8) Počet trombocytov pri skríningu <100 000/mm 3 n (%) 12 (29,3) 9 (23,1) Počet trombocytov pri skríningu ≥100 000/mm 3 n (%) 29 (70,7) 30 (76,9) Aplastická anémia v anamnéze n (%) 11 (26,8) 9 (23,1) Myelodysplastický syndróm v anamnéze n (%) 1 (2,4) 2 (5,1) *Skóre FACIT-Fatigue sa meria na stupnici 0-52, s vyššími hodnotami ukazujúcimi nižšiu únavu. Pegcetakoplan bol účinnejší pre primárny koncový ukazovateľ zmeny hladiny hemoglobínu od počiatočnej hodnoty (P < 0,0001). Obrázok 1. Upravená priemerná zmena hladiny hemoglobínu (g/dl) od počiatočnej hodnoty po 8. týždeň Kontrolné návštevy pre analýzu Pegcetakoplan 12. týždeň 16. týždeň Liečba Ekulizumab 6. týždeň 4. týždeň 2. týždeň Zmena hemoglobínu od počiatočnej hodnoty (g/dl) 16. týždeň v APL2-302 Porovnateľnosť sa preukázala pre sekundárne koncové ukazovatele vyhnutie sa transfúzii a zmena APR od počiatočného stavu. Porovnateľnosť sa nepreukázala pre zmenu hladiny LDH od počiatočnej hodnoty. Z dôvodu hierarchického testovania sa štatistické testovanie zmien od počiatočného stavu pre skóre únavy FACIT-Fatigue formálne netestovalo. Upravené priemery, rozdiel v liečbach, intervaly spoľahlivosti a štatistické analýzy vykonávané pre kľúčové sekundárne koncové ukazovatele sú zobrazené na obrázku 2. Pegcetakoplan Ekulizumab Rozdiel Porovna-(n = 41) (n = 39) (95 % IS) teľnosť Vyhnutie sa transfúzii, n (%) Áno Zmena retikulocytov od počiatočnej hodnoty, 10 9 /l LS Mean (SE) Áno Zmena LDH od počiatočnej hodnoty; U/l Priemer LS (SE) Nie Zmena skóre únavy FACIT-fatigue Priemer LS (SE) V prospech pegcetakoplanu Netestovala sa Hranica porovnateľnosti pre daný koncový ukazovateľ je zobrazená pre každý parameter Rozdiel medzi pegcetakoplanom a ekulizumabom 95 % IS V prospech pegcetakoplanu V prospech ekulizumabu V prospech ekulizumabu V prospech pegcetakoplanu V prospech pegcetakoplanu V prospech ekulizumabu V prospech ekulizumabu Obrázok 2. Analýza kľúčových sekundárnych koncových ukazovateľov v APL2-302 Výsledky boli konzistentné v rámci všetkých podporných analýz primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľov, vrátane všetkých pozorovaných údajov so zahrnutím údajov po transfúzii. Normalizácia hladiny Hb sa v 16. týždni dosiahla u 34 % pacientov v skupine s pegcetakoplanom oproti 0 % v skupine s ekulizumabom. Normalizácia hladiny LDH sa dosiahla u 71% pacientov v skupine liečenej pegcetakoplanom oproti 15 % v skupine s ekulizumabom. Celkovo 77 pacientov vstúpilo do 32-týždňového OO, počas ktorého všetci pacienti dostávali pegcetakoplan, čo viedlo k celkovej expozícii až 48 týždňov. Výsledky boli v 48. týždni vo všeobecnosti konzistentné s výsledkami v 16. týždni a podporovali udržateľnú účinnosť. Štúdia u dospelých pacientov bez predchádzajúcej liečby inhibítorom komplementu (APL2-308) Štúdia APL2-308 bola otvorená, randomizovaná, kontrolovaná štúdia, ktorá zahŕňala pacientov s PNH, ktorí neboli liečení žiadnym inhibítorom komplementu počas predchádzajúcich 3 mesiacov pred zahrnutím do štúdie a s hladinami Hb nižšími ako dolná hranica normálu (Lower Limit of Normal, LLN). Spôsobilí pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 na podávanie pegcetakoplanu alebo podpornej starostlivosti (napr. transfúzie, kortikosteroidy, doplnky ako železo, kyselna listová a vitamín B12), ďalej označovaní ako kontrolná skupina, počas trvania 26-týždňového liečebného obdobia. Randomizácia bola stratifikovaná podľa počtu transfúzií erytrocytov počas 12 mesiacov pred dňom -28 (<4, ≥4). V akomkoľvek časovom bode počas štúdie mohli pacienti zaradení do kontrolnej skupiny, ktorí mali hladiny Hb ≥2g/dl pod počiatočnou hodnotou alebo sa u nich vyskytla tromboembolická príhoda súvisiaca s PNH, podľa protokolu prejsť na pegcetakoplan na zvyšok štúdie. Celkom bolo randomizovaných 53 pacientov, 35 na pegcetakoplan a 18 pacientov do kontrolnej skupiny. Demografické charakteristiky a počiatočné charakteristiky ochorenia boli medzi liečebnými skupinami vo všeobecnosti dobre vyvážené. Priemerný vek bol 42,2 rokov v skupine s pegcetakoplanom a 49,1 rokov v kontrolnej skupine. Priemerný počet transfúzií erytrocytov počas 12 mesiacov pred skríningom bol 3,9 v skupine s pegcetakoplanom a 5,1 v kontrolnej skupine. 5 pacientov v každej skupine (14,3 % v skupine s pegcetakoplanom a 27,8 % v kontrolnej skupine) malo aplastickú anémiu v anamnéze. Ďalšie počiatočné hodnoty boli nasledujúce: priemerné počiatočné hladiny Hb (skupina s pegcetakoplanom: 9,4 g/dl oproti kontrolnej skupine: 8,7 g/dl), APR (skupina s pegcetakoplanom: 230,2 × 10 9 /l oproti kontrolnej skupine: 180,3 × 10 9 /l), LDH (skupina s pegcetakoplanom: 2 151,0 U/l oproti kontrolnej skupine: 1 945,9 U/l) a počet trombocytov (skupina s pegcetakoplanom: 191,4 × 10 9 /l oproti kontrolnej skupine: 125,5 × 10 9 /l). 11 z 18 pacientov randomizovaných do kontrolnej skupiny prešlo na pegcetakoplan, pretože ich hladiny Hb sa znížili o ≥2g/dl pod počiatočnú hodnotu. Z 53 randomizovaných pacientov dostalo 52 (97,8 %) profylaktickú liečbu antibiotikami podľa miestnych smerníc predpisovania. Primárne a sekundárne koncové ukazovatele účinnosti sa hodnotili v 26. týždni. Dva koprimárne koncové ukazovatele účinnosti boli stabilizácia Hb definovaná ako zamedzenie poklesu > 1 g/dl koncentrácie Hb od počiatočnej hodnoty bez transfúzie a zmena koncentrácie LDH od počiatočnej hodnoty. V skupine liečenej pegcetakoplanom dosiahlo 30 z 35 pacientov (85,7 %) stabilizáciu Hb oproti 0 pacientom v kontrolnej skupine. Upravený rozdiel medzi skupinou s pegcetakoplanom a kontrolnou skupinou bol 73,1 % (95 % IS, 57,2 % až 89,0 %; p < 0,0001). Priemerné (SE) zmeny najmenších štvorcov (Least-Square, LS) od počiatočnej hodnoty v koncentrácii LDH v 26. týždni boli -1 870 U/l v skupine liečenej pegcetakoplanom oproti -400 U/l v kontrolnej skupine (p < 0,0001). Rozdiel medzi skupinou s pegcetakoplanom a kontrolnou skupinou bol -1 470 (95 % IS, -2 113 až -827). Rozdiely v liečbe medzi skupinou s pegcetakoplanom a kontrolnou skupinou boli zjavné v 2. týždni a udržali sa do 26. týždňa (obrázok 3). Koncentrácie LDH v kontrolnej skupine zostali zvýšené. Obrázok 3. Priemerná (±SE) koncentrácia LDH (U/l) v priebehu času podľa liečebnej skupiny Pegcetakoplan Kontrolná skupjna Kontrolná návšteva pre analýzu Pegcetakoplan Kontrolná skupina Priemerná (±) koncentrácia LDH (U/l) v štúdii APL2-308 Pre vybrané kľúčové sekundárne koncové ukazovatele účinnosti hemoglobínovej odpovede bez transfúzií, zmeny hladiny hemoglobínu a zmeny APR preukázala skupina liečená pegcetakoplanom významný rozdiel oproti kontrolnej skupine (Tabuľka 3). Tabuľka 3: Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele: analýza v štúdii APL2-308 Parameter Pegcetakoplan (N = 35) Kontrolnáskupina (N = 18) Rozdiel (95% IS)Hodnota p Hemoglobínová odpoveď bez transfúzií a n (%) 25 (71 %) 1 (6 %) 54 % (34 %, 74 %)p < 0,0001 Zmena hladiny (g/dl) hemoglobínu odpočiatočnej hodnoty do 26. týždňaPriemer LS (SE) 2.9 (0,38) 0,3 (0,76) 2,7 (1,0; 4,4) Zmena APR (10 9 /l) od počiatočnejhodnoty do 26. týždňaPriemer LS (SE) -123 (9,2) -19 (25,2) -104 (-159, -49) a Hemoglobínová odpoveď bola definovaná ako ≥1 g/dl zvýšenie hemoglobínu od počiatočnej hodnoty v 26. týždni. APR = Absolútny počet retikulocytov, IS = Interval spoľahlivosti, LS = Najmenší štvorec, SE = Štandardná chyba (Standard Error) C3G a primárna IC-MPGN Účinnosť a bezpečnosť pegcetaklopanu u pacientov s C3G alebo primárnou IC-MPGN sa hodnotili v randomizovanej, placebom kontrolovanej, dvojito zaslepenej štúdii fázy 3 APL2-C3G-310, ktorá zahŕňala dospelých a dospievajúcich s ochorením vlastnej obličky alebo recidivujúcou C3G alebo primárnou IC-MPGN po transplantácii. Dávka pegcetaklopanu bola 1 080 mg dvakrát týždenne u dospelých alebo dospievajúcich s telesnou hmotnosťou ≥50 kg alebo sa dávka zakladala na telesnej hmotnosti u dospievajúcich s telesnou hmotnosťou <50 kg. Štúdia u dospelých a dospievajúcich pacientov s C3G alebo primárnou IC-MPGN (APL2-C3G-310) Štúdia APL2-C3G-310 bola randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia s 26-týždňovým, placebom kontrolovaným obdobím, po ktorom nasledovalo 26-týždňové otvorené obdobie. Do tejto štúdie boli zaradení dospievajúci vo veku od 12 do 17 rokov a dospelí s C3G alebo primárnou IC-MPGN. Do tejto štúdie boli zaradení pacienti s ochorením vlastnej obličky alebo s recidivujúcim ochorením po transplantácii, ktorí mali proteinúriu ≥1 g/deň a hodnotu eGFR ≥30 ml/min/1,73 m 2 . Pacienti boli na stabilnom a optimalizovanom dávkovacom režime na liečbu C3G/primárnej IC-MPGN (napr. inhibítory RAS, inhibítory sodíkovo-glukózového kotransportéra 2 [SGLT-2], imunosupresíva, systémové kortikosteroidy nie viac ako 20 mg/deň ekvivalentu prednizónu) počas najmenej 12 týždňov pred randomizáciou. Spôsobilí pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na subkutánne podávanie pegcetaklopanu alebo placeba dvakrát týždenne počas 26-týždňového randomizovaného kontrolovaného obdobia (RKO). Na randomizáciu boli použité dva stratifikačné faktory: pacienti s recidívou po transplantácii oproti pacientom s ochorením vlastnej obličky, a pacienti s počiatočnou biopsiou obličiek (odobratou buď počas skríningu alebo do 28 týždňov pred randomizáciou) oproti pacientom bez počiatočnej biopsie obličiek. Počas RKO boli zmeny v základných režimoch liečby C3G/primárnej IC-MPGN minimalizované a vykonané iba v prípade, keď sa vyžadovali na zabezpečenie zdravia pacienta. Pacienti, ktorí dokončili RKO, vstúpili do 26-týždňového otvoreného obdobia, v ktorom boli všetci účastníci liečení pegcetaklopanom dvakrát týždenne. Celkom bolo randomizovaných 124 pacientov, 63 do skupiny s pegcetaklopanom a 61 do skupiny s placebom. Demografické údaje a počiatočné charakteristiky ochorenia boli vo všeobecnosti vyvážené medzi oboma skupinami (pozri tabuľku 4). Celkom 118 pacientov dokončilo 26-týždňové RKO, z čoho 114 pacientov dokončilo liečbu otvoreného obdobia s pegcetaklopanom (N = 59 pegcetaklopan na pegcetaklopan, N = 55 placebo na-pegcetaklopan). Tabuľka 4: Počiatočné demografické údaje a charakteristiky ochorenia pacientov v štúdii study APL2-C3G-310 Parameter Štatistika Pegcetakoplan (N = 63) Placebo (N = 61) Vek (roky) Priemer (SD) 28,2 (17,1) 23,6 (14,3) Dospievajúci (12 - 17 rokov) n (%) 28 (44,4) 27 (44,3) Dospelí ≥18 rokov n (%) 35 (55,6) 34 (55,7) Pohlavie MužiŽeny n (%)n (%) 26 (41,3)37 (58,7) 28 (45,9)33 (54,1) Typ ochorenia pri skríningu C3G n (%) 51 (81,0) 45 (73,8) C3GN n (%) 45 (71,4) 41 (67,2) DDD n (%) 4 (6,3) 4 (6,6) Nestanovené n (%) 2 (3,2) 0 IC-MPGN n (%) 12 (19,0) 16 (26,2) Čas od diagnózy C3G/IC-MPGN (roky) Priemer (SD) 3,64 (3,47) 3,76 (3,62) Predchádzajúca transplantácia obličky n (%) 5 (7,9) 4 (6,6) Čas od poslednej transplantácie obličky(roky) Priemer (SD) 11,4 (6,7) 5,8 (6,4) Čas od poslednej recidívy po transplantácii (roky) Priemer (SD) 1,47 (1,49) 1,38 (1,64) Počiatočná trojnásobná hodnota uPCR FMU (mg/g) Priemer (SD) 3 124 (2 408) 2 541 (2 015) Počiatočná hodnota eGFR (ml/min/1,73 m 2 ) Priemer (SD) 78,5 (34,1) 87,2 (37,2) Farbenie C3c pri počiatočnej biopsii 3+ n (%) 51 (81,0) 51 (83,6) 2+ n (%) 12 (19,0) 10 (16,4) Počiatočná hladina sérového albumínu (g/dl) Priemer (SD) 3,31 (0,61) 3,39 (0,70) Počiatočná hladina sérového C3 (mg/dl) Priemer (SD) 60,6 (45,7) 56,3 (35,6) Prejavy ochorenia Edém n (%) 45 (71,4) 32 (52,5) Únava n (%) 16 (25,4) 8 (13,1) Hematúria n (%) 37 (58,7) 39 (63,9) Vysoký krvný tlak n (%) 35 (55,6) 29 (47,5) Nefrotický syndróm n (%) 32 (50,8) 27 (44,3) Použitie iných počiatočných liečebnýchpostupov* Látky účinkujúce na renín-angiotenzínovýsystém n (%) 59 (93,7) 54 (88,5) Imunosupresíva n (%) 49 (77,8) 45 (73,8) Glukokorticoidy n (%) 29 (46,0) 27 (44,3) *Do 12 týždňov pred vstupom do štúdie. C3G = C3 glomerulopatia, C3GN = C3 glomerulonefritída, DDD = husté ložiskové ochorenie (Dense-Deposit Disease), IC-MPGN = imunitná komplexná membranoproliferatívna glomerulonefritída, FMU = prvý ranný moč (First-Morning Urine), uPCR = pomer proteínu a kreatinínu v moči, eGFR = odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie, SD = štandardná odchýlka (Standard Deviation) Primárne a kľúčové sekundárne koncové ukazovatele účinnosti boli hodnotené v 26. týždni. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bol logaritmicky transformovaný pomer hodnoty uPCR prvého ranného moču (FMU) v 26. týždni v porovnaní s počiatočnou hodnotou. Pegcetaklopan bol účinnejší ako placebo so štatisticky významným znížením hodnoty uPCR o 68,1 % (95 % IS: 57,3 % až 76,2 %, p < 0,0001) oproti počiatočnej hodnote v porovnaní s placebom po 26 týždňoch liečby (-67,2 % [95 % IS: -74,9 % až -57,2 %] a +2,9 % [95 % IS: -8,6 % až 15,9 %] pre pegcetaklopan a placebo, v uvedenom poradí). Účinnosť podobného rozsahu bola pozorovaná v podskupinách bez ohľadu na vek (dospievajúci oproti dospelým), typ ochorenia (C3G oproti primárnej IC-MPGN), stav ochorenia (ochorenie vlastnej obličky oproti recidivujúcemu ochoreniu po transplantácii) a súbežné používanie imunosupresív/glukokortikoidov (áno oproti nie). Účinok pegcetaklopanu na hodnotu uPCR pretrvával do 52. týždňa (-67,2 % oproti východiskovej hodnote). U pacientov, ktorí prešli z placeba na pegcetaklopan v 26. týždni (obrázok 4), sa zaznamenalo podobné zníženie (-51,3 %) v 52 týždni. Obrázok 4. Pomer geometrických priemerov (95 % IS) hodnoty uPCR FMU v porovnaní Dvojito zaslepené, placebom kontrolované obdobie Otvorené obdobie Placebo Prechod na pegcetakoplan Týždeň Pegcetakoplan Geometrický priemer (95 % IS) logaritmicky transformovaného pomeru uPCR oproti počiatočnej hodnote s počiatočnou hodnotou v priebehu času podľa liečebnej skupiny z MMRM modelu v štúdii APL2-C3G-310 Poznámka: Pomer geometrických priemerov vypočítaný z opätovne exponovaných priemerov LS. IS = Interval spoľahlivosti, LS = najmenšie štvorce (Least Square), FMU = prvý ranný moč, uPCR = pomer proteínu a kreatinínu v moči, MMRM = zmiešaný model opakovaných meraní (Mixed Model of Repeated Measure) Liečba pegcetakoplanom počas 26 týždňov preukázala štatisticky významné zlepšenie kľúčového sekundárneho koncového ukazovateľa týkajúceho sa zníženia proteinúrie, pričom 60,3 % pacientov liečených pegcetakoplanom dosiahlo ≥50 % zníženie hodnoty uPCR v porovnaní so 4,9 % v skupine s placebom, čo predstavuje rozdiel 52,7 % (95 % IS: 29,2 % - 76,2 %; p < 0,0001). Liečba pegcetakoplanom počas 26 týždňov viedla k vyššiemu podielu pacientov, ktorí dosiahli zníženie intenzity farbenia C3 v obličkách o dva rády alebo viac na stupnici 0-3, 26 (74,3 %) pacientov liečených pegcetakoplanom oproti 4 (11,8 %) pacientom, ktorí dostávali placebo, s rozdielom 64,3 % (95 % IS: 41,4 % - 87,2 %, nominálna hodnota p < 0,0001). Liečba pegcetakoplanom počas 26 týždňov preukázala stabilizáciu hodnoty eGFR so zmenou oproti počiatočnej hodnoty -1,497 (2,242) v skupine s pegcetakoplanom oproti -7,808 (1,919) v skupine s placebom, a rozdielom v liečbach 6,312 ml/min/1,73 m² (95 % IS: 0,501; 12,122; nominálna hodnota p = 0,0333). Účinok pegcetakoplanu na hodnotu eGFR sa pretrvával do 52. týždňa. U pacientov, ktorí prešli z placeba na pegcetakoplan v 26. týždni, sa zaznamenala podobná stabilizácia v 52. týždni. Účinnosť podobného rozsahu bola celkovo pozorovaná pre ≥50 % zníženie proteinúrie, klírens farbenia C3 a stabilizáciu hodnoty eGFR v podskupinách bez ohľadu na vek (dospievajúci oproti dospelým), typ ochorenia (C3G oproti primárnej IC-MPGN), stav ochorenia (ochorenie vlastnej obličky oproti recidivujúcemu ochoreniu po transplantácii) a súbežné používanie imunosupresív/glukokortikoidov (áno oproti nie) v 26. týždni. Štúdia u dospelých pacientov s recidivujúcou C3G alebo primárnou IC-MPGN po transplantácii (APL2-C3G-204) Štúdia APL2-C3G-204 bola otvorená, randomizovaná štúdia fázy 2 u 13 dospelých pacientov s recidivujúcou C3G (N = 10) alebo primárnou IC-MPGN (N = 3) po transplantácii trvajúca 52 týždňov. Počas prvých 12 týždňov štúdie dostávalo 10 pacientov pegcetakoplan dodatočne k štandardnej starostlivosti (Standard Of Care, SOC) a 3 pacienti dostávali len SOC. Všetci pacienti dostávali pegcetakoplan od 13. do 52. týždňa. Primárny koncový ukazovateľ, zníženie intenzity farbenia C3 pri biopsii obličiek v 12. týždni, bol pozorovaný u 50 % pacientov liečených pegcetakoplanom (5 z 10 pacientov, z toho 4 dosiahli skóre farbenia 0) a u 33,3 % pacientov v kontrolnej skupine (1 z 3 pacientov, pričom tento pacient dosiahol skóre farbenia 1). Vo všeobecnosti boli zmeny a percentuálne zmeny hodnoty eGFR (sekundárny koncový ukazovateľ) od počiatočnej hodnoty malé. Priemerná (SD) hodnota eGFR sa zmenila z počiatočných 52,3 (12,11) ml/min/1,73 m² na 57,3 (25,12) ml/min/1,73 m² v 52. týždni a medián hodnoty eGFR sa zmenil z počiatočných 50,5 ml/min/1,73 m² na 58,5 ml/min/1,73 m² v 52. týždni. Väčšina pacientov (9 z 13 pacientov [69,2 %]) v oboch skupinách dosiahla v 52. týždni stabilizáciu alebo zlepšenie hodnoty eGFR. Imunogenita V klinických štúdiách PNH a C3G alebo primárnej IC-MPGN sa používali dva rôzne testy na detekciu protilátok proti lieku (Anti-Drug Antibody, ADA) namierených proti peptidu pegcetaklopanu. Test použitý pri C3G alebo primárnej IC-MPGN bol citlivejší. Rozdiely medzi týmito testami znemožňujú zmysluplné porovnanie výskytu ADA v nižšie opísaných štúdiách. V klinických štúdiách PNH bol výskyt ADA (ADA vyvolané liečbou alebo zosilnené ADA z predtým existujúcich hladín) nízky, a ak boli prítomné, nemali žiadny viditeľný vplyv na farmakokinetický/farmakodynamický profil, účinnosť alebo bezpečnostný profil pegcetakoplanu. V priebehu štúdií APL2-302 a APL2-308 sa u 3 zo 126 pacientov vystavených pegcetakoplanu potvrdili pozitívne protilátky proti peptidu pegcetakoplanu. Všetci 3 pacienti boli pozitívne testovaní aj na neutralizačné protilátky (Neutralizing Antibody, NAb). Odpoveď NAb nemala žiadny viditeľný vplyv na farmakokinetické vlastnosti ani klinickú účinnosť. U 18 zo 126 pacientov sa vyvinuli protilátky proti PEG, 9 prípadov bolo vyvolaných liečbou a 9 prípadov bolo zosilnených liečbou. V klinických štúdiách C3G a primárnej IC-MPGN bol výskyt ADA (ADA vyvolané liečbou alebo zosilnené ADA z predtým existujúcich hladín) v štúdii APL2-C3G-310 23,6 % pre protilátky proti PEG a 16,3 % pre protilátky proti peptidu pegcetakoplanu. Na základe populačnej farmakokinetickej a farmakodynamickej analýzy nemali ADA klinicky významný vplyv na účinnosť ani farmakokinetické/farmakodynamicé vlastnosti v analýze súhrnnej populácie. 5 pacientov malo tiež pozitívny výsledok testu NAb. Odpoveď NAb nemala zjavný vplyv na farmakokinetické vlastnosti ani na klinickú účinnosť. U 29 zo 123 pacientov sa vyvinuli protilátky proti PEG, pričom u 14 to boli ADA vyvolané liečbou a u 15 ADA zosilnených liečbou. U pacientov s recidivujúcim ochorením po transplantácii v štúdii APL2-C3G-204 sa u žiadneho pacienta nevyvinula pozitívna odpoveď ADA (ADA vyvolané liečbou alebo zosilnené ADA z predtým existujúcich hladín) proti peptidu pegcetaklopanu alebo PEG. Počas 26-týždňového placebom kontrolovaného obdobia v štúdii APL2-C3G-310 sa nevyskytol žiadny detekovateľný vplyv ADA na bezpečnosť liečby pegcetaklopanom. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom ASPAVELI v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri PNH a C3G alebo primárnej IC-MPGN (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).