Austedo 12 mg, 24 mg, 30 mg, 36 mg, 42 mg, 48 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá na centrálnu nervovú sústavu, ATC kód: N07XX16. Mechanizmus účinku Deutetrabenazín a hlavné cirkulujúce metabolity (deuterovaný α-HTBZ a deuterovaný β-HTBZ) sú reverzibilné inhibítory VMAT2, čo vedie k zníženému vychytávaniu monoamínov do synaptických vezikúl a k vyčerpaniu zásob monoamínov v dopaminergných oblastiach (napr.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ striatum a kôra) mozgu (pozri časť 5.2 „Distribúcia“). Hoci presný mechanizmus účinku, ktorým deutetrabenazín pôsobí pri liečbe tardívnej dyskinézy, nie je známy, predpokladá sa, že súvisí s jeho účinkom ako depletora monoamínov (ako sú dopamín, serotonín, norepinefrín a histamín) z nervových zakončení. Farmakodynamické účinky Elektrofyziológia srdca Pri maximálnej odporúčanej dávke deutetrabenazín nepredlžuje QTc interval v žiadnom klinicky relevantnom rozsahu. Analýza expozície a odozvy na predĺženie QTc zo štúdie vykonanej na extenzívnych, stredných a slabých metabolizéroch CYP2D6 ukázala, že klinicky relevantný účinok možno vylúčiť pri expozíciách po denných dávkach 24 a 48 mg deutetrabenazínu. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť deutetrabenazínu sa hodnotila v dvoch 12-týždňových, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných skúšaniach u dospelých pacientov s tardívnou dyskinézou s príznakmi, ktoré boli pre pacienta obťažujúce alebo spôsobovali funkčné poruchy (n=335). Tieto štúdie zahŕňali pacientov, ktorí mali stredne závažné alebo závažné abnormálne pohyby na základe položky 8 Škály abnormálnych mimovoľných pohybov (Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS) a celkové motorické skóre AIMS ≥ 6 (na základe položiek 1 až 7). Zaradení pacienti mali v anamnéze užívanie antagonistu dopamínových receptorov (DRA, napr. antipsychotiká, metoklopramid) počas najmenej 3 mesiacov (alebo 1 mesiac u pacientov vo veku 60 rokov a starších), boli psychicky stabilní a nemali žiadnu zmenu v psychoaktívnych liekoch aspoň 30 dní (45 dní pre antidepresíva). Medzi sprievodné komorbidné ochorenia patrila schizofrénia/schizoafektívna porucha (n=207, 62 %), porucha nálady (n=112, 33 %), iné (neurologické, psychické a gastrointestinálne stavy, n=15, 4 %) a chýbajúce (n=1, <1 %). Pokiaľ ide o súbežné užívanie DRA, 75,5 % pacientov užívalo stabilnú dávku DRA, zatiaľ čo 24,5 % pacientov na začiatku liečby DRA neužívalo. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v skúšaní bolo celkové skóre motorickej škály AIMS (súčet položiek 1 až 7 s rozsahom skóre od 0 do 28). Štúdia s fixnou dávkou (AIM-TD - štúdia 1) Štúdia 1 bola 12-týždňová, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s fixnou dávkou u dospelých pacientov s tardívnou dyskinézou. Celkovo 222 pacientov bolo randomizovaných do jednej zo štyroch skupín: 12 mg deutetrabenazínu denne, 24 mg deutetrabenazínu denne, 36 mg deutetrabenazínu denne alebo placebo podávané perorálne. Štúdia zahŕňala 4-týždňové obdobie zvyšovania dávky a 8-týždňové udržiavacie obdobie. Dávka deutetrabenazínu sa začala podávať v dávke 12 mg denne a zvyšovala sa v týždenných intervaloch po 6 mg denne na cieľové fixné dávky 12 mg, 24 mg alebo 36 mg deutetrabenazínu denne. Demografické údaje a východiskové charakteristiky ochorenia boli medzi jednotlivými ramenami štúdie porovnateľné. Pacienti mali priemerný vek 57 rokov (rozmedzie: 21 až 81 rokov), 24 % bolo vo veku 65 rokov a viac, 48 % tvorili muži a 79 % belosi. Deutetrabenazín preukázal štatisticky významné a klinicky významné zlepšenie celkového skóre AIMS oproti východiskovej hodnote v porovnaní s placebom v ramenách 24 mg a 36 mg (pozri tabuľku 2). Účinok sa prejavil už v 2. týždni a pretrvával počas celého obdobia liečby (pozri obrázok 1). Tabuľka 2: Zlepšenie celkového skóre AIMS v štúdii 1 Koncové ukazovateleúčinnosti Placebo(n = 58) Deutetrabenazín 12 mg/deň(n = 60) Deutetrabenazín 24 mg/deň(n = 49) Deutetrabenazín 36 mg/deň(n = 55) Celkové skóre AIMS Priemerné východiskové skóre (SD) 9,5 (2,71) 9,6 (2,40) 9,4 (2,93) 10,1 (3,21) LS Priemerná zmena oproti -1,4 (0,41) -2,1 (0,42) -3,2 (0,45) -3,3 (0,42) východiskovej hodnote (SE) Účinok liečby(95 % IS) -0,7 (-1,84; 0,42) -1,8 (-3,00; -0,63) -1,9 (-3,09; -0,79) Hodnota p 0,001* LS Mean = priemer najmenších štvorcov; SD = štandardná odchýlka; SE = Štandardná chyba; IS = 2-stranný 95 % interval spoľahlivosti * Násobne upravená p-hodnota pre rozdiel oproti placebu, štatisticky významné Obrázok 1: Priemerná zmena celkového skóre AIMS oproti východiskovej hodnote v štúdii 1 Štúdia s flexibilnou dávkou (ARM-TD - štúdia 2) Štúdia 2 bola 12-týždňová, dvojito zaslepená placebom kontrolovaná štúdia s flexibilnou dávkou u dospelých s tardívnou dyskinézou. Celkovo 113 pacientov dostávalo denné dávky placeba alebo deutetrabenazínu, pričom sa začínalo na dávke 12 mg denne s možnosťou zvyšovania v týždenných intervaloch po 6 mg denne, až kým sa nedosiahla primeraná kontrola dyskinézy, nevyskytli sa klinicky významné nežiaduce reakcie alebo sa nedosiahla maximálna denná dávka 48 mg deutetrabenazínu denne. Štúdia zahŕňala 6-týždňové obdobie titrácie dávky a 6-týždňové udržiavacie obdobie. Pacienti mali priemerný vek 55 rokov (rozmedzie: 25 až 75 rokov), 14 % bolo vo veku 65 rokov a viac, 48 % tvorili muži a 70 % belosi. Priemerná dávka deutetrabenazínu na konci liečby bola 38,3 mg denne. Deutetrabenazín preukázal štatisticky významné a klinicky významné zlepšenie celkového skóre AIMS oproti východiskovému stavu v porovnaní s placebom (pozri tabuľku 3). Tabuľka 3: Zlepšenie celkového skóre AIMS v štúdii 2 Koncové ukazovateleúčinnosti Placebo(n = 57) Deutetrabenazín 12 mg/deň – 48 mg/deň(n = 56) Celkové skóre AIMS Priemerné východiskové skóre (SD) 9,6 (3,78) 9,7 (4,14) LS Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote (SE) -1,6 (0,46) -3,0 (0,45) Účinok liečby (95 % IS) -1,4 (-2,6; -0,2) Hodnota p 0,0188* LS Mean = priemer najmenších štvorcov; SD = štandardná odchýlka; SE = Štandardná chyba; IS = 2-stranný 95 % interval spoľahlivosti * Násobne upravená p-hodnota pre rozdiel oproti placebu, štatisticky významné Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s deutetrabenazínom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe tardívnej dyskinézy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).