Odomzo 200 mg tvrdé kapsuly

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastiká, iné antineoplastiká, ATC kód: L01XJ02 Mechanizmus účinku Sonidegib je perorálne biologicky dostupný inhibítor signálnej dráhy Hh. Viaže sa na Smoothened (Smo), molekulu podobnú receptoru viazanú na proteín G, ktorá pozitívne reguluje dráhu Hh a napokon aktivuje a uvoľňuje transkripčné faktory onkogénu spojeného s gliómom (GLI), ktorý indukuje transkripciu cieľových génov Hh podieľajúcich sa na proliferácii, diferenciácii a prežívaní. Aberantná signalizácia Hh sa dávala do súvislosti s patogenézou viacerých typov rakoviny vrátane bazocelulárneho karcinómu (BCC). Sonidegib viažuci sa na Smo bude inhibovať signalizáciu Hh a následne blokovať transdukciu signálu. Farmakodynamické účinky Analýza QTc a plazmatickej koncentrácie sonidegibu ukázala, že horná hranica jednostranného 95 % intervalu spoľahlivosti pre nárast QTc bola nižšia ako 5 msek pri Cmax v rovnovážnom stave pri denných dávkach 800 mg, ktoré vedú k 2,3-násobnej plazmatickej expozícii v porovnaní s odporúčanou dávkou 200 mg. Preto sa pri terapeutických dávkach Odomza neočakáva klinicky významné predĺženie QTc. Okrem toho sa plazmatické koncentrácie sonidegibu vyššie ako tie, ktoré sa dosahujú pri terapeutických dávkach, nespájali s arytmiami alebo torsades de pointes ohrozujúcimi život. Odpoveď nádoru nezávisela od dávky Odomza alebo od plazmatickej koncentrácie v rozmedzí dávok 200 mg až 800 mg. Klinická účinnosť a bezpečnosť Randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia fázy II s dvoma veľkosťami dávky Odomza (200 mg alebo 800 mg raz denne) sa vykonala s 230 pacientmi, ktorí mali buď lokálne pokročilý bazocelulárny karcinóm (laBCC) (n=194), alebo metastatický bazocelulárny karcinóm (mBCC) (n=36). Z týchto 230 pacientov malo 16 diagnózu Gorlinovho syndrómu (15 laBCC a 1 mBCC). Dospelí (vo veku ≥18 rokov) pacienti s laBCC alebo mBCC, u ktorých nebola vhodná rádioterapia, chirurgický zákrok alebo iná lokálna liečba, boli randomizovaní na podávanie Odomza buď 200 mg, alebo 800 mg denne až do progresie choroby alebo neprijateľnej toxicity. Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti v štúdii bol podiel objektívnych odpovedí podľa modifikovaných kritérií pre hodnotenie odpovede pri solídnych nádoroch (modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, mRECIST) u pacientov s laBCC a RECIST 1.1 u pacientov s mBCC, ktoré sa stanovili centrálnym posúdením. Sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali trvanie odpovede, čas do odpovede nádoru a prežívanie bez progresie (PFS) podľa mRECIST u pacientov s laBCC a RECIST 1.1 u pacientov s mBCC, stanovené centrálnym posúdením. Kompozitná celková odpoveď nezávislej posudzovacej komisie u pacientov s laBCC zahŕňala centrálne vyhodnotené snímky MRI, digitálne klinické fotografie a histopatológiu podľa mRECIST. Viaceré biopsie sa pri laBCC odoberali vždy, keď hodnotenie odpovede bolo sťažené prítomnosťou ulcerácie lézie, cystou a/alebo zjazvením/fibrózou. Odpoveď nádoru v MRI sa vyhodnocovala podľa RECIST 1.1. Odpoveď na digitálnej klinickej fotografii sa hodnotila podľa upravených kritérií Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) [čiastočná odpoveď (PR): pokles súčtu kolmých priemerov (SPD) lézie o ≥50 %; kompletná odpoveď (CR): zmiznutie všetkých lézií; progredujúca choroba: nárast SPD lézií o ≥25 %]. Pri zloženej kompletnej odpovedi museli všetky metódy použité pri hodnotení preukázať neprítomnosť nádoru. Z 230 randomizovaných pacientov bolo 79 pacientov zadelených do skupiny Odomza 200 mg. Z týchto 79 pacientov bolo 66 (83,5 %) pacientov s laBCC (37 [46,8 %] s agresívnym histologickým nálezom a 29 [36,7 %] s neagresívnym histologickým nálezom) a 13 (16,5 %) pacientov s mBCC. Medián veku všetkých pacientov užívajúcich Odomzo 200 mg bol 67 rokov (59,5 % bolo vo veku >65 rokov), 60,8 % bolo mužov a 89,9 % belochov. Väčšina pacientov (laBCC 74 %, mBCC 92 %) podstúpila v minulosti liečbu vrátane chirurgického zákroku (laBCC 73 %, mBCC 85 %), rádioterapie (laBCC 18 %, mBCC 54 %) a antineoplastických terapií (laBCC 23 %, mBCC 23 %). Kľúčové výsledky účinnosti podľa centrálneho posúdenia a hodnotenia lokálnym skúšajúcim lekárom sú uvedené v tabuľke 4. Tabuľka 4 Prehľad účinnosti podľa centrálneho posúdenia a hodnotenia lokálnym skúšajúcim lekárom pre FAS a Odomzo 200 mg Centrálne Lokálny skúšajúcilekár laBCC laBCC N=66 N=66 Podiel objektívnych odpovedí, n (%) 37 (56,1) 47 (71,2) 95 % IS (43,3; 68,3) (58,7; 81,7) Najlepšia celková odpoveď, n (%) Kompletná odpoveď 3 (4,5) b 6 (9,1) Čiastočná odpoveď 34 (51,5) 41 (62,1) Stabilizácia choroby 23 (34,8) 13 (19,7) Progresia choroby 1 (1,5) 1 (1,5) Neznáma 5 (7,6) 5 (7,6) Čas do odpovede nádoru (mesiace) Medián 4,0 2,5 95 % IS (3,8; 5,6) (1,9; 3,7) Trvanie odpovede Počet udalostí* 11 22 Počet cenzorovaných 26 25 Medián (mesiace) 26,1 15,7 95 % IS (NE) (12,0; 20,2) Pravdepodobnosť bez udalosti (%), (95 % IS) 6 mesiacov 86,4 (67,7; 94,7) 89,8 (74,8; 96,1) 9 mesiacov 74,9 (54,4; 87,2) 80,7 (63,5; 90,4) 12 mesiacov 64,9 (42,3; 80,4) 71,4 (53,1; 83,6) Prežívanie bez progresie Počet udalostí* 16 28 Počet cenzorovaných 50 38 Medián (mesiace) 22,1 19,4 95 % IS (NE) (16,6; 23,6) Pravdepodobnosť prežívania bez progresie (%),(95 % IS) 6 mesiacov 94,8 (84,6; 98,3) 94,8 (84,7; 98,3) 12 mesiacov 82,0 (66,7; 90,7) 75,5 (60,7; 85,4) a Kompletný súbor pre analýzu zahŕňal všetkých randomizovaných pacientov (populácia, ktorá sa má liečiť).b Pri použití len negatívneho histologického nálezu na definovanie CR medzi pacientmi, ktorí majú aspoň PRpodľa inej metódy (MRI alebo fotografia), bol podiel CR 21,2 %.*Udalosť znamená progresiu choroby alebo úmrtie z akejkoľvek príčiny. FAS: Kompletný súbor pre analýzuIS: interval spoľahlivosti NE: nedá sa odhadnúť Obrázok 1 zobrazuje najlepšiu zmenu veľkosti cieľovej lézie pre každého pacienta s laBCC pri dávke 200 mg podľa centrálneho posúdenia. Obrázok 1 Najlepšia zmena cieľových lézií u pacientov s laBCC oproti východiskovej hodnote podľa centrálneho posúdenia pre FAS Odpoveď (kompletná odpoveď/čiastočná odpoveď) Stabilná choroba Progredujúca choroba Neznáme 40 20 Najlepšia % zmena oproti východiskovej hodnote (cieľové lézie) 0 -20 -40 -60 -80 -100 Výsledky hlásené pacientmi sa vyhodnotili ako výskumný cieľový ukazovateľ podľa dotazníka o kvalite života Európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30, EORTC QLQ-C30) a jeho špecifického modulu pre rakovinu v oblasti hlavy a krku (H&N35). U väčšiny pacientov došlo k stabilizácii a/alebo zlepšeniu príznakov súvisiacich s chorobou, bežných aktivít a zdravotného stavu. Čas do zhoršenia podľa vopred špecifikovaných škál PRO (zodpovedá zhoršeniu o >10 bodov bez následného zlepšenia) sa v podstate zhodoval s odhadovaným PFS. V pivotnom klinickom skúšaní 29,1 % pacientov ukončilo účasť pre nežiaduce reakcie, ktoré boli väčšinou nezávažné alebo stredne závažné (pozri časť 4.8 ). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Odomzom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre bazocelulárny karcinóm (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Účinnosť a bezpečnosť sonidegibu bola skúmaná v dvoch klinických štúdiách, ktorých sa zúčastnilo spolu 62 pediatrických pacientov. Štúdia CLDE225X2104 bola štúdia sonidegibu fázy I/II u pediatrických pacientov s rekurentným alebo refraktérnym meduloblastómom alebo inými tumormi potenciálne závislými od signálnej dráhy hedgehog (Hh) a dospelých pacientov s rekurentným alebo refraktérnym meduloblastómom. Štúdia CLDE225C2301 bola multicentrická, otvorená, jednoramenná štúdia fázy II účinnosti a bezpečnosti perorálneho sonidegibu u pacientov s relapsom meduloblastómu aktivovaným Hh. Výsledky preukazujú, že chýba významná účinnosť, napriek stratégii obohatenia zameranej na meduloblastóm aktivovaný Hh.