IKERVIS 1 mg/ml očné emulzné kvapky Očná emulzná instilácia

Farmakoterapeutická skupina: oftalmologiká, iné oftalmologiká, ATC kód: S01XA18. Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky Cyklosporín (známy aj ako cyklosporín A) je cyklický polypeptidový imunomodulátor s imunosupresívnymi vlastnosťami.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Preukázalo sa, že predlžuje prežitie alogénnych transplantátov u zvierat a významne zvyšuje prežitie štepu pri všetkých druhoch transplantácie pevných orgánov u človeka. Takisto sa preukázalo, že cyklosporín má protizápalový účinok. Štúdie na zvieratách nasvedčujú tomu, že cyklosporín inhibuje rozvoj reakcií sprostredkovaných bunkami. Preukázalo sa, že cyklosporín inhibuje tvorbu a/alebo uvoľňovanie prozápalových cytokínov vrátane interleukínu 2 (IL-2) alebo rastového faktora T-buniek (TCGF). Je o ňom tiež známe, že zvyšuje uvoľňovanie protizápalových cytokínov. Zdá sa, že cyklosporín blokuje kľudové lymfocyty vo fáze G0 alebo G1 bunkového cyklu. Všetky dostupné dôkazy nasvedčujú tomu, že cyklosporín pôsobí špecificky a reverzibilne na lymfocyty a nepotláča krvotvorbu ani nemá žiadny vplyv na funkciu fagocytárnych buniek. U pacientov so syndrómom suchého oka, čo je stav, ktorý možno považovať za zdroj zápalového imunitného mechanizmu, sa cyklosporín po podaní do oka pasívne absorbuje do T-lymfocytových infiltrátov v rohovke a spojovke a inaktivuje kalcineurínovú fosfatázu. Inaktivácia kalcineurínu vyvolaná cyklosporínom inhibuje defosforyláciu transkripčného faktora NF-AT a zabraňuje translokácii faktora NF-AT do jadra, čím blokuje uvoľňovanie prozápalových cytokínov, ako sú IL-2. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť a bezpečnosť IKERVISU sa hodnotili v dvoch randomizovaných dvojito zaslepených klinických štúdiách kontrolovaných vehikulom u dospelých pacientov so syndrómom suchého oka (suchou keratokonjunktivitídou), ktorí splnili kritériá Medzinárodného seminára o syndróme suchého oka (DEWS, International Dry Eye Workshop criteria). V 12-mesačnom dvojito zaslepenomhlavnom klinickom skúšaní kontrolovanom vehikulom (štúdia SANSIKA) bolo 246pacientov so syndrómom suchého oka a závažnou keratitídou (definovanou ako skóre zafarbenia rohovky fluoresceínom (CFS, corneal fluorescein staining) 4 na upravenej oxfordskej stupnici) randomizovaných do skupín s jednou kvapkou IKERVISU alebo vehikula raz denne pred spaním počas 6 mesiacov. Pacienti randomizovaní do skupiny s vehikulom prešli po 6 mesiacoch na IKERVIS. Primárnym sledovaným parametrom bol podiel pacientov, ktorí do 6 mesiaca dosiahli zlepšenie keratitídy (CFS) aspoň o dva stupne a zlepšenie príznakov meraných ako index ochorenia povrchu oka (OSDI, Ocular Surface Disease Index) o 30 %. Podiel pacientov reagujúcich na liečbu v skupine s IKERVISOM bol 28,6 %, v skupine s vehikulom 23,1 %. Rozdiel nebol štatisticky významný (p = 0,326). Závažnosť keratitídy posudzovaná pomocou CFS sa v 6. mesiaci výrazne znížila oproti východiskovému stavu v skupine s IKERVISOM v porovnaní s vehikulom (priemerná zmena oproti východiskovému stavu bola –1,764 v prípade IKERVISU a –1,418 v prípade vehikula, p = 0,037). Podiel pacientov liečených IKERVISOM, ktorí po 6 mesiacoch dosiahli zlepšenie v skóre CFS o 3 stupne (zo 4 na 1), bol 28,8 % v porovnaní s 9,6 % pacientov liečených vehikulom, išlo však o analýzu post hoc, čím sa znižuje spoľahlivosť tohto výsledku. Priaznivý vplyv na keratitídu sa zachoval v otvorenej fáze štúdie od 6. mesiaca až do 12. mesiaca. Priemerná zmena v 100-bodovom skóre OSDI po 6 mesiacoch oproti východiskovému stavu bola – 13,6 v prípade IKERVISU a –14,1 v prípade vehikula (p = 0,858). Okrem toho sa po 6 mesiacoch nepozorovalo žiadne zlepšenie pri podávaní IKERVISU v porovnaní s vehikulom ani pri ostatných sekundárnych sledovaných parametroch, medzi ktoré patrili skóre nepohodlia oka, Schirmerov test, súbežné použitie umelých sĺz, celkové hodnotenie účinnosti skúšajúcim, čas roztrhnutia slzného filmu, farbenie lisamínovou zeleňou, skóre kvality života a osmolarita slzného filmu. V 6. mesiaci sa dosiahlo zníženie povrchového zápalu oka posudzovaného pomocou expresie ľudského leukocytového antigénu-DR (HLA-DR) (informačný sledovaný parameter) v prospech IKERVISU (p = 0,021). V 6-mesačnom dvojito zaslepenompodpornom klinickom skúšaní kontrolovanom vehikulom (štúdia SICCANOVE) bolo 492 pacientov so syndrómom suchého oka a stredne závažnou až závažnou keratitídou (definovanou ako skóre CFS 2 až 4) takisto randomizovaných do skupín s IKERVISOM alebo vehikulom podávaným raz denne pred spaním počas 6 mesiacov. Spoločnými primárnymi sledovanými parametrami boli zmena v skóre CFS a zmena v celkovom skóre nepohodlia oka bez ohľadu na kvapky skúmaného lieku, oba merané v 6 mesiaci. V 6. mesiaci sa pozoroval malý, ale štatisticky významný rozdiel v zlepšení CFS medzi liečebnými skupinami v prospech IKERVISU (priemerná zmena v CFS oproti východiskovému stavu bola –1,05 v prípade IKERVISU a –0,82 v prípade vehikula, p = 0,009). Priemerná zmena v skóre nepohodlia oka (hodnotenom pomocou vizuálnej analógovej stupnice) oproti východiskovému stavu bola –12,82 v prípade IKERVISU a –11,21 v prípade vehikula (p = 0,808). Ani v jednej štúdii sa nepozorovalo výrazné zlepšenie príznakov pri použití IKERVISU v porovnaní s vehikulom po 6 mesiacoch liečbys použitím vizuálnej analógovej stupnice aleboOSDI. V oboch štúdiách priemerne jedna tretina pacientov mala Sjögrenov syndróm. Pokiaľ ide o celkovú populáciu, pozorovalo sa štatisticky významné zlepšenie CFS v prospech IKERVISU v tejto podskupine pacientov. Pri dokončení štúdie SANSIKA (12-mesačná štúdia) boli pacienti požiadaní, aby sa zúčastnili na následnej štúdii SANSIKA. Táto štúdia bola otvorené, nerandomizované, 24-mesačné rozšírenie štúdie Sansika vykonané na jednej skupine. V rámci následnej štúdie SANSIKA pacienti alternatívne dostávali alebo nedostávali liečbu IKERVISOM v závislosti od skóre CFS (pacientom bol podávaný IKERVIS, keď sa keratitída zhoršila). Táto štúdia bola navrhnutá na monitorovanie dlhodobej účinnosti a miery recidívy u pacientov, ktorým bol predtým podávaný IKERVIS. Primárnym cieľom štúdie bolo posúdiť trvanie zlepšenia po prerušení liečby IKERVISOM, akonáhle sa stav pacienta zlepšil z hľadiska východiskového stavu v rámci štúdie SANSIKA (t. j. zlepšenie minimálne o 2 stupne na upravenej oxfordskej stupnici). Do štúdie sa zaregistrovalo 67 pacientov (37,9% zo 177 pacientov, ktorí ukončili štúdiu Sansika). Po období 24 mesiacov 61,3 % zo 62 pacientov zaradených do populácie primárnej účinnosti nezaznamenalo recidívu na základe skóre CFS. Percentuálny podiel pacientov, ktorí zaznamenali závažnú recidívu keratitídy, bol 35 % u pacientov liečených IKERVISOM v rámci štúdie SANSIKA po dobu 12 mesiacov a 48 % u pacientov liečených IKERVISOM v rámci štúdie SANSIKA po dobu 6 mesiacov. Na základe prvého kvartilu (nebolo možné vykonať odhad strednej hodnoty kvôli malému počtu recidív) bol čas do nástupu recidívy (návrat na stupeň 4 CFS) ≤224 dní u pacientov predtým liečených IKERVISOM 12 mesiacov a ≤175 dní u pacientov predtým liečených IKERVISOM 6 mesiacov. Pacienti strávili viac času na stupni 2 CFS (stredná hodnota 12,7 týždňa/rok) a na stupni 1 (stredná hodnota 6,6 týždňa/rok), po ktorých nasledoval stupeň 3 CFS (stredná hodnota 2,4 týždňa/rok) a stupne 4 a 5 CFS (stredný čas 0 týždňov/rok). Hodnotenie príznakov DED pomocou VAS ukázalo zhoršenie nepohodlia pacienta od času, kedy bola liečba prvýkrát prerušená, do času, kedy bola opäť začatá, s výnimkou bolesti, ktorá zostala relatívne nízka a stabilná. Stredné celkové skóre VAS sa zvýšilo od času, kedy bola liečba prvýkrát prerušená (23,3 %), do času, kedy bola opäť začatá (45,1 %). V priebehu rozšírenej štúdie neboli u ostatných sekundárnych sledovaných parametrov (TBUT, farbenie lisamínovou zeleňou a Schirmerov test, NIE-VFQ a EQ-5D) pozorované žiadne významné zmeny. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s IKERVISOM vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie so syndrómom suchého oka (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).