BLINCYTO 38,5 mikrogramov prášok na infúzny koncentrát a roztok na prípravu infúzneho roztoku.

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká – iné monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom, ATC kód: L01FX07. Mechanizmus účinku Blinatumomab je bišpecifická T-lymfocyty angažujúca molekula vo formáte BiTE (z anglického Bispecific T-cell Engager molecule), ktorý sa špecificky viaže na CD19 s expresiou na povrchu buniek z B línie a na CD3 s expresiou na povrchu T-lymfocytov. Aktivuje endogénne T-lymfocyty spojením CD3 s antigénovým receptorom T-lymfocytov (TCR) v komplexe s CD19 na benígnych a malígnych B-lymfocytoch. Protinádorový účinok imunoterapie blinatumomabom nezávisí od T-lymfocytov nesúcich špecifický TCR alebo od peptidových antigénov prezentovaných nádorovými bunkami, ale je polyklonálnej povahy a nezávislý od molekúl ľudského leukocytového antigénu (HLA) na cieľových bunkách. Blinatumomab sprostredkúva tvorbu cytolytickej synapsy medzi T-lymfocytom a nádorovou bunkou, pričom uvoľňuje proteolytické enzýmy, aby usmrtil tak proliferujúce, ako aj pokojové cieľové bunky. Blinatumomab sa spája s prechodnou zvýšenou reguláciou molekúl bunkovej adhézie, produkciou cytolytických proteínov, uvoľňovaním zápalových cytokínov a proliferáciou T-lymfocytov a vedie k eliminácii buniek CD19+. Farmakodynamické účinky U skúmaných pacientov sa pozorovali konzistentné farmakodynamické odpovede v imunite. Počas kontinuálnej intravenóznej infúzie počas 4 týždňoch bola farmakodynamická odpoveď charakteristická aktiváciou a iniciálnou redistribúciou T-lymfocytov, rýchlou depléciou periférnych B-lymfocytov a prechodným zvýšením hladiny cytokínov. Redistribúcia periférnych T-lymfocytov (t. j. adhézia T-lymfocytov k endotelu krvných ciev a/alebo transmigrácia do tkaniva) nastala po začatí infúzie blinatumomabu alebo zvýšení dávky. Počet T-lymfocytov sprvu v priebehu 1 až 2 dní klesol a potom sa vrátil na východiskové hodnoty do 7 až 14 dní u väčšiny pacientov. U niekoľkých pacientov sa pozoroval nárast počtu T-lymfocytov nad východiskové hodnoty (expanzia T-lymfocytov). Počet periférnych B-lymfocytov rýchlo klesol na nezistiteľnú úroveň počas liečby v dávkach ≥ 5 µg/m 2 /deň alebo ≥ 9 µg/deň u väčšiny pacientov. Počas 2-týždňového obdobia bez liečby medzi liečebnými cyklami sa nepozorovala normalizácia počtu periférnych B-lymfocytov. Neúplná deplécia B-lymfocytov nastala v dávkach 0,5 µg/m 2 /deň a 1,5 µg/m 2 /deň a u niekoľkých pacientov neodpovedajúcich na liečbu pri vyšších dávkach. U pediatrických pacientov sa nemerali periférne lymfocyty. Merali sa hladiny cytokínov IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-α a IFN-γ a najviac zvýšené boli hladiny IL-6, IL-10 a IFN-γ. Prechodné zvýšenie hladín cytokínov sa pozorovalo v prvých 2 dňoch po začatí infúzie blinatumomabu. Zvýšené hladiny cytokínov sa vrátili na východiskové hodnoty do 24 až 48 hodín počas infúzie. V ďalších liečebných cykloch sa zvýšenie hladín cytokínov vyskytlo u menšieho počtu pacientov s nižšou intenzitou v porovnaní s prvými 48 hodinami prvého liečebného cyklu. Klinická účinnosť a bezpečnosť Relabujúca alebo refraktérna ALL z prekurzorov B-buniek s negatívnym chromozómom Philadelphia Počas klinických štúdií fázy II a fázy III uvedených ďalej bolo BLINCYTU vystavených spolu 456 pacientov vo veku ≥ 18 rokov s relabujúcou alebo refraktérnou ALL z prekurzorov B-buniek. Bezpečnosť a účinnosť BLINCYTA v porovnaní so štandardnou (Standard Of Care, SOC) chemoterapeutickou liečbou sa hodnotili v randomizovanej otvorenej multicentrickej štúdii fázy III (TOWER). Vhodní pacienti s relabujúcou alebo refraktérnou ALL z prekurzorov B-buniek boli vo veku ≥ 18 rokov a mali stav podľa ECOG ≤ 2 (mali > 5 % blastov v kostnej dreni a buď relaps kedykoľvek po alogénnej transplantácii krvotvorných kmeňových buniek (HSCT), neliečený prvý relaps s trvaním prvej remisie < 12 mesiacov, alebo boli refraktérni na poslednú liečbu). Pacienti boli randomizovaní v pomere 2 : 1 na podávanie BLINCYTA alebo 1 zo 4 vopred špecifikovaných, skúšajúcim vybraných nosných chemoterapeutických režimov v rámci SOC. Randomizácia bola stratifikovaná podľa veku (vek < 35 rokov oproti veku ≥ 35 rokov), predchádzajúcej záchrannej liečby (áno oproti nie) a predchádzajúcej alogénnej HSCT (áno oproti nie), čo sa hodnotilo v čase informovaného súhlasu. Demografické a základné charakteristiky boli dobre vyvážené medzi oboma skupinami (pozri tabuľku 7). Tabuľka 7. Demografické a základné charakteristiky v štúdii fázy III (TOWER) Charakteristika BLINCYTO (N = 271) SOC chemoterapia (N = 134) Vek Medián, roky (min., max.) 37 (18, 80) 37 (18, 78) Priemer, roky (SD) 40,8 (17,1) 41,1 (17,3) ≥ 65 rokov, n (%) 33 (12,2) 15 (11,2) Predchádzajúca záchranná liečba 164 (60,5) 80 (59,7) 0 114 (42,1) 65 (48,5) 1 91 (33,6) 43 (32,1) ≥ 2 66 (24,3) 26 (19,4) Predchádzajúca alloHSCT 94 (34,7) 46 (34,3) Stav podľa ECOG – n (%) 0 96 (35,4) 52 (38,8) 1 134 (49,4) 61 (45,5) 2 41 (15,1) 20 (14,9) Refraktérny stav – n (%) Refraktérni na primárnu liečbu 46 (17,0) 27 (20,1) Refraktérni na záchrannú liečbu 87 (32,1) 34 (25,4) Maximum blastov v centrálnej/lokálnej časti kostnej drene – n (%) ≥ 50 % 201 (74,2) 104 (77,6) alloHSCT = alogénna transplantácia krvotvorných kmeňových buniek SOC = štandardná liečba Liek BLINCYTO sa podával vo forme kontinuálnej intravenóznej infúzie. V prvom cykle bola začiatočná dávka 9 µg/deň 1. týždeň, potom 28 µg/deň zvyšné 3 týždne. Cieľová dávka 28 µg/deň bola podaná v 2. cykle a v ďalších cykloch od 1. dňa každého cyklu. V prípade nežiaducich reakcií bola možná úprava dávky. Z 267 pacientov, ktorým sa podával liek BLINCYTO, bol priemerný počet ukončených liečebných cyklov 2,0; zo 109 pacientov, ktorí dostávali štandardnú liečbu chemoterapiou, bol priemerný počet liečebných cyklov 1,3. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo celkové prežívanie (Overall Survival, OS). Medián OS bol 4,0 mesiaca (95 % CI: 2,9; 5,3) v skupine so štandardnou chemoterapeutickou liečbou v porovnaní so 7,7 mesiaca (95 % CI: 5,6; 9,6) v skupine s BLINCYTOM. Pomer rizík (95 % CI) bol 0,71 (0,55; 0,93) medzi liečebnými skupinami v prospech BLINCYTA, čo svedčilo o 29 % znížení pomeru rizík v skupine s BLINCYTOM (p-hodnota = 0,012 (stratifikovaný log-rank test)), pozri obrázok 1. Konzistentnosť výsledkov OS bola preukázaná v podskupinách na základe stratifikačných faktorov. Konzistentné výsledky sa pozorovali po cenzurovaní v čase HSCT; medián OS, cenzurovaný v čase HSCT, bol 6,9 mesiaca (95 % CI: 5,3; 8,8) v skupine s BLINCYTOM a 3,9 mesiaca (95 % CI: 2,8; 4,9) v skupine so SOC (HR, 0,66; 95 % CI: 0,50; 0,88; p-hodnota = 0,004). Mortalita po alogénnej transplantácii krvotvorných kmeňových buniek (allogeneic Haematopoietic Stem Cell Transplantation, alloHSCT) medzi všetkými respondérmi, ktorí neabsolvovali antileukemickú liečbu, bola 10/38 (26,3 %; 95 % CI: 13,4; 43,1) v skupine s BLINCYTOM a 3/12 (25 %; 95 % CI: 5,5; 57,2) v skupine so SOC; mortalita 100 dní po alloHSCT bola 4/38 (12,4 %; 95 % CI: 4,8 %; 29,9 %) v skupine s BLINCYTOM a 0/12 (0 %, 95 % CI: nehodnotiteľné) v skupine so SOC. Výsledky účinnosti z iných hlavných koncových ukazovateľov štúdie sú zhrnuté v tabuľke 8. Pravdepodobnosť prežitia Obrázok 1. Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Medián OS, mesiace BLINCYTO (N = 271)7,7 (5,6; 9,6) SOC Chemo (N = 134)4,0 (2,9; 5,3) HR (BLINCYTO/SOC Chemo) (95 % CI) 0,71 (0,55; 0,93) p-hodnota (dvojstranná) 0,012 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Mesiace BLINCYTO SOC Chemo Počet pacientov v riziku BLINCYTO 271 176 124 79 45 27 9 4 0 0 SOC Chemo 134 71 41 27 17 7 4 1 0 0 Cenzurovaný pacient je označený zvislou čiarou I. GRH0358 v1 Tabuľka 8. Výsledky účinnosti u pacientov vo veku ≥ 18 rokov s relabujúcou alebo refraktérnou ALL z prekurzorov B-buniek s negatívnym chromozómom Philadelphia (TOWER) BLINCYTO (N = 271) SOC chemoterapia (N = 134) Úplná remisia (CR) CR a /CRh* b /CRi c , n (%) [95 % CI] 119 (43,9) (37,9; 50,0) 33 (24,6) (17,6; 32,8) Rozdiel v liečbe [95 % CI] 19,3 (9,9; 28,7) p-hodnota < 0,001 CR, n (%) [95 % CI] 91 (33,6) (28,0; 39,5) 21 (15,7) (10,0; 23,0) Rozdiel v liečbe [95 % CI] 17,9 (9,6; 26,2) p-hodnota < 0,001 Prežívanie bez udalosti (EFS) d 6-mesačný odhad, % [95 % CI] 30,7 (25,0; 36,5) 12,5 (7,2; 19,2) 18-mesačný odhad, % [95 % CI] 9,5 (5,1; 15,6) 7,9 (3,7; 14,2) HR [95 % CI] 0,55 (0,43; 0,71) Trvanie hematologickej odpovede-Medián času do udalosti [95 % CI] CR 8,3 (5,7; 10,7) 7,8 (2,2; 19,0) CR/CRh*/CRi 7,3 (5,8; 9,9) 4,6 (1,8; 19,0) MRD e odpoveď pre CR/CRh*/CRi Pacienti hodnotiteľní na MRD (%)[95 % CI] f 74/97 (76,3) (66,6; 84,3) 16/33 (48,5) (30,8;66,5) Trvanie MRD odpovede-Medián času do udalosti [95 % CI] 4,5 mesiaca (3,6; 9,0) 3,8 mesiaca (1,9; 19,0) BLINCYTO (N = 271) SOC chemoterapia (N = 134) AlloHSCT po začatí liečby– n (%) Pacienti spolu 65 (24) 32 (23,9) Hematologickí respondéri (CR/CRh*/CRi) 50 (42,0) 18 (54,5) Čas do alloHSCT u všetkých transplantovaných pacientov Medián času do udalosti(Medzikvartilové rozpätie) 3,7 mesiaca (3,0; 5,3)(N = 65) 3,1 mesiaca (2,6; 4,3)(N = 32) Čas do alloHSCT u CR/CRh*/CRirespondérovMedián času do udalosti [95 % CI] (KM odhad) 11,3 mesiaca (5,2; NE)(N = 119) 3,6 mesiaca (2,3; 7,2)(N = 33) Mortalita 100 dní po alloHSCT n/N (%), [95 % CI] 4/38; 12,4 % (4,8; 29,9) 0/12; 0,0 % (0,0; NE) a CR bola definovaná ako ≤ 5 % blastov v kostnej dreni, žiadny dôkaz o ochorení a úplná obnova počtu krviniek v periférnej krvi (trombocyty > 100 000/mikroliter a absolútny počet neutrofilov [ANC] > 1 000/mikroliter). b CRh* (úplná remisia s čiastočnou obnovou krvotvorby) bola definovaná ako ≤ 5 % blastov v kostnej dreni, žiadny dôkaz o ochorení, čiastočná obnova počtu krviniek v periférnej krvi (trombocyty > 50 000/mikroliter a ANC > 500/mikroliter). c CRi (úplná remisia s neúplnou obnovou krvotvorby) bola definovaná ako ≤ 5 % blastov v kostnej dreni, žiadny dôkaz o ochorení a neúplná obnova počtu krviniek v periférnej krvi (trombocyty > 100 000/mikroliter alebo ANC > 1 000/mikroliter). d Doba EFS bola vypočítaná od času randomizácie do dátumu hodnotenia ochorenia svedčiaceho o relapse po dosiahnutí CR/CRh*/CRi alebo do úmrtia, podľa toho, čo nastalo skôr. Pacienti, ktorí nedosiahli CR/CRh*/CRi v priebehu 12 týždňov od začiatku liečby, sa považujú za zlyhanie liečby a bolo im pridelené trvanie EFS 1 deň. e Odpoveď MRD (minimálne reziduálne ochorenie) bola definovaná ako MRD na základe PCR alebo prietokovej cytometrie < 1 × 10-4. f Pacienti, ktorí dosiahli CR/CRh*/CRi a mali hodnotiteľné posúdenie MRD po začatí liečby. Kvalita života súvisiaca so zdravím V tejto otvorenej štúdii sa kvalita života súvisiaca so zdravím (Health Related Quality of Life, HRQoL) hlásená pacientmi merala pomocou Dotazníka kvality života – 30 hlavných položiek Európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire - Core 30, EORTC QLQ-C30). V post hoc analýze citlivosti liek BLINCYTO v porovnaní so SOC konzistentne oddialil čas do klinicky významného zhoršenia HRQoL (≥ 10-bodové zhoršenie oproti východiskovému stavu) v celkovom zdravotnom stave [medián BLINCYTO oproti SOC: 8,1 mesiaca oproti 1,0 mesiaca; HR = 0,60 (95 % CI = 0,42; 0,85)], škálach funkcií, škálach príznakov a v jednotlivých položkách. Vzhľadom na to, že výsledky kvality života súvisiacej so zdravím sa zakladajú na post hoc analýze citlivosti, majú sa interpretovať s opatrnosťou. Liek BLINCYTO sa hodnotil aj v otvorenej multicentrickej štúdii fázy II s jednou skupinou so 189 pacientmi (MT103-211). Vhodní pacienti boli vo veku ≥ 18 rokov s relabujúcou alebo refraktérnou ALL z prekurzorov B-buniek s negatívnym chromozómom Philadelphia (relabujúcou s trvaním prvej remisie ≤ 12 mesiacov v prvej záchrannej liečbe, relabujúcou alebo refraktérnou po prvej záchrannej liečbe alebo relabujúcou počas 12 mesiacov od alogénnej transplantácie krvotvorných kmeňových buniek (HSCT) a s ≥ 10 % blastov v kostnej dreni). Premedikácia, dávka BLINCYTA na liečebný cyklus a spôsob podávania boli rovnaké ako v štúdii fázy III. Pacienti boli premedikovaní povinnou profylaktickou liečbou cerebrospinálnej tekutiny skladajúcou sa z intratekálneho režimu počas 1 týždňa pred začiatkom liečby BLINCYTOM podľa ústavných alebo národných smerníc. Liek BLINCYTO sa podával vo forme kontinuálnej intravenóznej infúzie. V prvom cykle bola začiatočná dávka 9 µg/deň 1. týždeň, potom 28 µg/deň zvyšné 3 týždne. Cieľová dávka 28 µg/deň bola podaná v 2. cykle a v ďalších cykloch od 1. dňa každého cyklu. V prípade nežiaducich reakcií bola možná úprava dávky. Liečená populácia zahŕňala 189 pacientov, ktorí dostali najmenej 1 infúziu BLINCYTA; priemerný počet cyklov na pacienta bol 1,6. Pacienti, ktorí na BLINCYTO odpovedali, ale neskôr sa u nich vyskytol relaps, mali možnosť opakovanej liečby BLINCYTOM. Medzi liečenými pacientmi bol medián veku 39 rokov (rozpätie: 18 až 79 rokov vrátane 25 pacientov vo veku ≥ 65 rokov), 64 zo 189 (33,9 %) podstúpili transplantácie krvotvorných kmeňových buniek (HSCT) pred používaním BLINCYTA a 32 zo 189 (16,9 %) absolvovali viac ako 2 predchádzajúce záchranné liečby. Primárnym koncovým ukazovateľom bola miera úplnej remisie/úplnej remisie s čiastočnou obnovou krvotvorby (CR/CRh*) počas 2 cyklov liečby BLINCYTOM. Osemdesiatjeden zo 189 (42,9 %) pacientov dosiahlo CR/CRh* v priebehu prvých 2 liečebných cyklov, pričom väčšina odpovedí (64 z 81) sa vyskytla v priebehu 1 cyklu liečby. U staršej populácie (vo veku ≥ 65 rokov) 11 z 25 pacientov (44,0 %) dosiahlo CR/CRh* v priebehu prvých 2 liečebných cyklov (bezpečnosť u starších pacientov, pozri časť 4.8 ). Štyria pacienti dosiahli CR počas konsolidačných cyklov, čo viedlo ku kumulatívnej miere CR 35,4 % (67/189; 95 % CI: 28,6 % – 42,7 %). Tridsaťdva zo 189 (17 %) pacientov podstúpilo alogénnu HSCT počas CR/CRh* indukovanej BLINCYTOM (pozri tabuľku 9). Tabuľka 9. Výsledky účinnosti u pacientov vo veku ≥ 18 rokov s relabujúcou alebo refraktérnou ALL z prekurzorov B-buniek s negatívnym chromozómom Philadelphia (MT103-211) n (%) n = 189 95 % CI Úplná remisia (CR) 1 /Úplná remisia s čiastočnouobnovou krvotvorby (CRh*) 2 81 (42,9 %) [35,7 % – 50,2 %] CR 63 (33,3 %) [26,7 % – 40,5 %] CRh* 18 (9,5 %) [5,7 % – 14,6 %] Hypoplastická alebo aplastická kostná dreň bez blastov 3 17 (9,0 %) [5,3 % – 14,0 %] Čiastočná remisia 4 5 (2,6 %) [0,9 % – 6,1 %] Prežívanie bez relapsu 5 (RFS) pri CR/CRh* 5,9 mesiaca [4,8 až 8,3 mesiaca] Celkové prežívanie 6,1 mesiaca [4,2 až 7,5 mesiaca] 1 CR bola definovaná ako ≤ 5 % blastov v kostnej dreni, žiadny dôkaz o ochorení a úplná obnova počtu krviniek v periférnej krvi (trombocyty > 100 000/mikroliter a absolútny počet neutrofilov [ANC] > 1 000/mikroliter). 2 CRh* bola definovaná ako ≤ 5 % blastov v kostnej dreni, žiadny dôkaz o ochorení, čiastočná obnova počtu krviniek v periférnej krvi (trombocyty > 50 000/mikroliter a ANC > 500/mikroliter). 3 Hypoplastická alebo aplastická kostná dreň bez blastov bola definovaná ako blasty v kostnej dreni ≤ 5 %, žiadny dôkaz o ochorení, nedostatočná obnova počtu krviniek v periférnej krvi: trombocyty ≤ 50 000/mikroliter a/alebo ANC ≤ 500/mikroliter. 4 Čiastočná remisia bola definovaná ako blasty v kostnej dreni 6 % až 25 % najmenej s 50 % znížením od začiatku liečby. 5 Relaps bol definovaný ako hematologický relaps (blasty v kostnej dreni väčšie ako 5 % po CR) alebo extramedulárny relaps. Vo vopred špecifikovanej exploratórnej analýze malo 60 zo 73 pacientov hodnotiteľných na MRD s CR/CRh* (82,2 %) aj odpoveď MRD (definovanú ako minimálne reziduálne ochorenie (MRD) na základe PCR < 1 × 10 -4 ). Pacienti s predchádzajúcou alogénnou HSCT mali podobné miery odpovedí ako pacienti bez predchádzajúcej HSCT, starší pacienti mali podobné miery odpovedí ako mladší pacienti a na základe počtu línií predchádzajúcej záchrannej liečby sa v mierach remisie nepozoroval podstatný rozdiel. U pacientov s extramedulárnym ochorením bez postihnutia CNS/semenníkov (definovaným ako najmenej 1 lézia ≥ 1,5 cm) pri skríningu (N = 8/189) boli miery klinickej odpovede (25 % [95 % CI: 3,2 – 65,1]) nižšie v porovnaní s pacientmi bez dôkazu o extramedulárnom postihnutí (N = 181, 43,6 % [95 % CI: 36,3 – 51,2]) (pozri obrázok 2). Pacienti s najvyšším nádorovým zaťažením stanoveným na základe percentuálneho podielu blastov v kostnej dreni na začiatku liečby (≥ 90 %) ešte stále mali klinicky významnú odpoveď s mierou CR/CRh* 21,6 % (95 % CI: 12,9 – 32,7) (pozri obrázok 2). Pacienti s nízkym nádorovým zaťažením (< 50 %) odpovedali na liečbu BLINCYTOM najlepšie s mierou CR/CRh* 72,9 % (95 % CI: 59,7 – 83,6). Obrázok 2. Znázornenie „Forest plot“ miery CR/CRh* počas prvých 2 cyklov v štúdii Miera a 95 % interval spoľahlivosti (CI) MT103-211 (súbor na primárnu analýzu) Podskupina Infiltrácia blastov do kostnej drene (Centrálne laboratórium) < 50 % ≥ 50 % až < 75 % ≥ 75 % až < 90 % ≥ 90 % Extramedulárne postihnutie na začiatku liečby Áno Nie Celkovo n/N Miera (95 % CI) 43/59 72,9 % (59,7 % – 83,6 %) 8/25 32,0 % (14,9 % – 53,5 %) 14/31 45,2 % (27,3 % – 64,0 %) 16/74 21,6 % (12,9 % – 32,7 %) 2/8 25,0 % (3,2 % – 65,1 %) 79/181 43,6 % (36,3 % – 51,2 %) 81/189 42,9 % (35,7 % – 50,2 %) 0 20 40 60 80 100 Dosiahnutie CR/CRh* v percentách GRH0148v3 n = počet pacientov, ktorí dosiahli CR alebo CRh* v prvých 2 cykloch liečby v špecifikovanej podskupine. N = celkový počet pacientov v špecifikovanej podskupine. Obmedzené údaje sú u pacientov s oneskoreným prvým relapsom ALL z prekurzorov B-buniek definovaným ako relaps, ktorý sa vyskytne viac ako 12 mesiacov po prvej remisii alebo viac ako 12 mesiacov po HSCT v prvej remisii. V klinických štúdiách fázy II 88,9 % (8/9) pacientov s oneskoreným prvým relapsom, ako sa uvádza v jednotlivých štúdiách, dosiahlo CR/CRh* v priebehu prvých 2 liečebných cyklov, pričom 62,5 % (6/9) dosiahlo odpoveď MRD a 37,5 % (3/9) podstúpilo alogénnu HSCT po liečbe BLINCYTOM. Medián celkového prežívania (OS) bol 17,7 mesiaca (95 % CI: 3,1 – nehodnotiteľné). V randomizovanej otvorenej multicentrickej štúdii fázy III (TOWER) 70 % (7/10) pacientov po transplantácii v období neskorého prvého relapsu liečených BLINCYTOM v porovnaní s 20 % (1/5) liečenými SOC chemoterapiou dosiahlo CR/CRh* v priebehu prvých 2 liečebných cyklov. Päťdesiat percent (5/10) v porovnaní s 0 % (0/5) dosiahlo odpoveď MRD a 20 % (2/10) v porovnaní so 40 % (2/5) podstúpilo alogénnu HSCT po liečbe. Medián OS bol 15,6 mesiaca (95 % CI: 5,5 – nehodnotiteľné) pre skupinu s BLINCYTOM a 5,3 mesiaca (95 % CI: 1,1 – nehodnotiteľné) pre skupinu s SOC chemoterapiou. Relabujúca alebo refraktérna ALL z prekurzorov B-buniek s pozitívnym chromozómom Philadelphia u dospelých pacientov Bezpečnosť a účinnosť BLINCYTA sa hodnotila v otvorenej multicentrickej štúdii fázy II s jednou skupinou (ALCANTARA). Vhodní pacienti boli vo veku ≥ 18 rokov s ALL z prekurzorov B-buniek s pozitívnym chromozómom Philadelphia: relabujúcou alebo refraktérnou po minimálne 1 inhibítore tyrozínkinázy (TKI) druhej alebo vyššej generácie; alebo intolerantní na druhú generáciu TKI, a intolerantní alebo refraktérni na imatinib mesylát. Liek BLINCYTO sa podával vo forme kontinuálnej intravenóznej infúzie. V prvom cykle bola začiatočná dávka 9 µg/deň 1. týždeň, potom 28 µg/deň zvyšné 3 týždne. Dávka 28 µg/deň bola podaná v 2. cykle a v ďalších cykloch od 1. dňa každého cyklu. V prípade nežiaducich reakcií bola možná úprava dávky. Liečená populácia zahŕňala 45 pacientov, ktorí dostali najmenej jednu infúziu BLINCYTA; priemerný počet liečebných cyklov bol 2,2 (pozri tabuľku 10 s demografickými a základnými charakteristikami pacientov). Tabuľka 10. Demografické a základné charakteristiky v štúdii fázy II (ALCANTARA) Charakteristika BLINCYTO (N = 45) Vek Medián, roky (min., max.) 55 (23, 78) Priemer, roky (SD) 52,8 (15) ≥ 65 rokov a < 75 rokov, n (%) 10 (22,2) ≥ 75 rokov, n (%) 2 (4,4) Muži, n (%) 24 (53,3) Rasa, n (%) Aziati 1 (2,2) Černosi (alebo Afroameričania) 3 (6,7) Iné 2 (4,4) Belosi 39 (86,7) Anamnéza ochorenia, n (%) Pred liečbou TKI a 1 7 (15,6) 2 21 (46,7) ≥ 3 17 (37,8) Predchádzajúca záchranná liečba 31 (61,9) Predchádzajúca alloHSCT b 20 (44,4) Blasty v kostnej dreni c , n (%) ≥ 50 % až < 75 % 6 (13,3) ≥ 75 % 28 (62,2) a Počet pacientov s neúspešnou liečbou ponatinibom = 23 (51,1 %) b alloHSCT = alogénna transplantácia krvotvorných kmeňových buniek c posudzované na centrálnej úrovni Primárnym koncovým ukazovateľom bola miera CR/CRh* počas 2 cyklov liečby BLINCYTOM. Šestnásť zo 45 (35,6 %) pacientov dosiahlo mieru CR/CRh* počas prvých 2 liečebných cyklov. Z týchto 16 pacientov s CR/CRh* počas prvých 2 cyklov dosiahlo 12 zo 14 (85,7 %) pacientov s CR a 2 z 2 (100 %) pacientov s CRh* aj úplnú odpoveď MRD (pozri tabuľku 11). Dvaja pacienti dosiahli CR počas ďalších cyklov, čo viedlo ku kumulatívnej miere CR 35,6 % (16 zo 45; 95 % CI: 21,9 – 51,2). Päť zo 16 (31,3 %) pacientov podstúpilo alogénnu HSCT počas CR/CRh* indukovanej BLINCYTOM. Tabuľka 11. Výsledky účinnosti u pacientov vo veku ≥ 18 rokov s relabujúcou alebo refraktérnou akútnou lymfoblastovou leukémiou (ALL) z prekurzorov B-buniek s pozitívnym chromozómom Philadelphia (ALCANTARA) N = 45 Úplná remisia (CR) a /Úplná remisia s čiastočnou obnovou krvotvorby(CRh*) b , n (%) [95 % CI] 16 (35,6) [21,9; 51,2] CR 14 (31,1) [18,2; 46,6] CRh* 2 (4,4) [0,5; 15,1] CRi c (bez CRh*), n (%) [95 % CI] 2 (4,4) [0,5; 15,1] Hypoplastická alebo aplastická kostná dreň bez blastov (bez CRi) d , n (%) [95 % CI] 3 (6,7) [1,4; 18,3] Čiastočná remisia e , n (%) [95 % CI] 2 (4,4) [0,5; 15,1] Kompletná MRD odpoveď f , n (%), [95 % CI] 18 (40,0) [25,7; 55,7] N = 45 Medián prežívania bez relapsu g (RFS) pre CR/CRh* [95 % CI] 6,7 mesiaca [4,4 až NE h ] Medián celkového prežívania [95 % CI] 7,1 mesiaca [5,6 až NE h ] a CR bola definovaná ako ≤ 5 % blastov v kostnej dreni, žiadny dôkaz o ochorení a úplná obnova počtu krviniek v periférnej krvi (trombocyty > 100 000/mikroliter a absolútny počet neutrofilov [ANC] > 1 000/mikroliter). b CRh* bola definovaná ako ≤ 5 % blastov v kostnej dreni, žiadny dôkaz o ochorení a čiastočná obnova počtu krviniek v periférnej krvi (trombocyty > 50 000/mikroliter a ANC > 500/mikroliter). c. CRi (úplná remisia s neúplnou obnovou krvotvorby) bola definovaná ako ≤ 5 % blastov v kostnej dreni, žiadny dôkaz o ochorení a neúplná obnova počtu krviniek v periférnej krvi (trombocyty > 100 000/mikroliter alebo ANC > 1 000/mikroliter). d Hypoplastická alebo aplastická kostná dreň bez blastov bola definovaná ako blasty v kostnej dreni ≤ 5 %, žiadny dôkaz o ochorení, nedostatočná obnova počtu krviniek v periférnej krvi: trombocyty ≤ 50 000/mikroliter a/alebo ANC ≤ 500/mikroliter. e Čiastočná remisia bola definovaná ako blasty v kostnej dreni 6 % až 25 % najmenej s 50 % znížením od začiatku liečby. f MRD kompletná odpoveď bola definovaná ako absencia detegovateľného MRD potvrdená analýzou s minimálnou citlivosťou 10 -4 . g Relaps bol definovaný ako hematologický relaps (blasty v kostnej dreni väčšie ako 5 % po CR) alebo extramedulárny relaps. h NE = nehodnotiteľné. Pacienti s najvyšším nádorovým zaťažením stanoveným na základe percentuálneho podielu blastov v kostnej dreni na začiatku liečby (≥ 50 %) mali ešte stále klinicky významnú odpoveď s mierou CR/CRh* 26,5 % (95 % CI: 12,9 – 44,4). Pacienti s nízkym nádorovým zaťažením (< 50 %) odpovedali na liečbu BLINCYTOM najlepšie s mierou CR/CRh* 63,6 % (95 % CI: 30,8 – 89,1). V prípade pacientov s vysokým počtom bielych krviniek v periférnej krvi (≥ 3,0 × 10 9 /l) bola miera odpovede 27,3 % (95 % CI: 10,7 – 50,2), zatiaľ čo percentuálny podiel odpovede u pacientov s nižším počtom bielych krviniek (< 3,0 × 10 9 /l) bol 43,5 % (95 % CI: 23,2 – 65,5). Účinky liečby v prípade hodnotiteľných podskupín (napr. mutačný stav, počet predchádzajúcich TKI, predchádzajúca HSCT a relaps bez predchádzajúcej HSCT) boli vo všeobecnosti konzistentné s výsledkami u celkovej populácie. Pacienti s mutáciou T315I, inými mutáciami alebo ďalšími cytogénnymi abnormalitami reagovali v podobnej miere ako tí pacienti, ktorí takéto mutácie alebo abnormality nemali. ALL z prekurzorov B-buniek s pozitívnym MRD Bezpečnosť a účinnosť BLINCYTA u dospelých pacientov s ALL z prekurzorov B-buniek s pozitívnym MRD bola vyhodnocovaná v rámci otvorenej multicentrickej štúdie fázy II s jednou skupinou (BLAST). Vhodní pacienti boli vo veku ≥ 18 rokov bez predchádzajúcej HSCT, dostali aspoň 3 bloky štandardnej indukčnej liečby ALL, nachádzali sa v kompletnej hematologickej remisii (definovaná ako < 5 % blastov v kostnej dreni, absolútny počet neutrofilov ≥ 1 000/mikroliter, krvné doštičky ≥ 50 000/mikroliter a hladina hemoglobínu ≥ 9 g/dl) a mali molekulové zlyhanie alebo molekulárny relaps (definovaný ako MRD ≥ 10 -3 ). Pozri tabuľku 12. Na základe hodnotení miestneho pracoviska sa stav MRD pri skríningu stanovil z aspirácií kostnej drene pomocou prietokovej cytometrie alebo polymerázovej reťazovej reakcie (PCR) s minimálnou citlivosťou 10 -4 . Následne centrálne laboratórium potvrdilo hladiny MRD podľa PCR. Konečná interpretácia výsledkov MRD prebehla v súlade s nariadeniami EuroMRD Consortium. Tabuľka 12. Demografické a základné charakteristiky v štúdii MRD (BLAST) Charakteristika BLINCYTO (N = 116) Vek Medián, roky (min., max.) 45 (18, 76) Priemer, roky (SD) 44,6 (16,4) ≥ 65 rokov, n (%) 15 (12,9) Muži, n (%) 68 (58,6) Charakteristika BLINCYTO (N = 116) Rasa, n (%) Aziati 1 (0,9) Iní (zmiešané rasy) 1 (0,9) Belosi 102 (87,9) Neznáme 12 (10,3) Anamnéza relapsov, n (%) Pacienti v 1. CR 75 (64,7) Pacienti v 2. CR 39 (33,6) Pacienti v 3. CR 2 (1,7) Hladina MRD na začiatku liečby*, n (%) ≥ 10 -1 a < 1 9 (7,8) ≥ 10 -2 a < 10 -1 45 (38,8) ≥ 10 -3 a < 10 -2 52 (44,8) < 10 -3 3 (2,6) Pod dolným limitom kvantifikácie 5 (4,3) Neznáme 2 (1,7) * Centrálne hodnotené v rámci analýzy s minimálnou citlivosťou 10 -4 Liek BLINCYTO sa podával vo forme kontinuálnej intravenóznej infúzie. Pacienti dostali BLINCYTO v konštantnej dávke 15 µg/m 2 /deň (ekvivalentná odporúčanému dávkovaniu 28 µg/deň) pre všetky liečebné cykly. Pacienti dostali až 4 cykly liečby. V prípade nežiaducich reakcií bola možná úprava dávky. Liečená populácia zahŕňala 116 pacientov, ktorí dostali najmenej jednu infúziu BLINCYTA; priemerný počet dokončených liečebných cyklov bol 1,8 (rozsah: 1 až 4). Primárnym koncovým ukazovateľom bol počet pacientov, ktorí dosiahli kompletnú MRD odpoveď v priebehu jedného cyklu liečby BLINCYTOM. Osemdesiatosem zo 113 (77,9 %) hodnotiteľných pacientov dosiahlo kompletnú MRD odpoveď po jednom cykle liečby; pozri tabuľku 13. Dvaja pacienti dosiahli kompletnú MRD odpoveď pomocou 1 ďalšieho cyklu s BLINCYTOM. Miera MRD odpovede podľa veku a hladina MRD u podskupín na začiatku liečby boli zhodné s výsledkami v celkovej populácii. RFS u pacientov s ALL z prekurzorov B-buniek s negatívnym chromozómom Philadelphia po 18 mesiacoch cenzurované v čase HSCT alebo chemoterapie po liečbe BLINCYTOM bolo 54 % (33 %, 70 %). RFS po 18 mesiacoch necenzurované v čase HSCT alebo chemoterapie po liečbe BLINCYTOM bolo 53 % (44 %, 62 %). Tabuľka 13. Výsledky účinnosti u pacientov ≥ 18 rokov s ALL z prekurzorov B-buniek s pozitívnym MRD (BLAST) Kompletná MRD odpoveď a , n/N (%), [95 % CI] 88/113 b (77,9) [69,1 – 85,1] ≥ 65 rokov 12/15 (80,0) [51,9 – 95,7] Pacienti v 1. CR 60/73 (82,2) [71,5 – 90,2] Pacienti v 2. CR 27/38 (71,1) [54,1 – 84,6] Pacienti v 3. CR 1/2 (50,0) [1,3 – 98,7] Trvanie MRD kompletnej odpovede [95 % CI] 17,3 mesiaca [12,6 – 23,3] a MRD kompletná odpoveď bola definovaná ako absencia detegovateľného MRD potvrdená analýzou s minimálnou citlivosťou 10 -4 . b Do série úplnej analýzy s primárnym koncovým ukazovateľom bolo zahrnutých stotrinásť pacientov (97,4 %; 113/116). ALL z prekurzorov B-buniek v konsolidačnej fáze Účinnosť BLINCYTA v konsolidačnej fáze liečby ALL z prekurzora B-buniek u dospelých a pediatrických pacientov sa hodnotila v štúdii E1910 a štúdii 20120215. Výsledky účinnosti zo štúdie E1910 sú opísané nižšie a pediatrické štúdie a štúdie u mladých dospelých sú opísané v časti pediatrická populácia. V štúdii E1910 (20129152) sa bezpečnosť a účinnosť BLINCYTA hodnotila vo fáze III, randomizovanej, kontrolovanej štúdie u dospelých pacientov s novodiagnostikovanou ALL z prekurzorov B-buniek s negatívnym chromozómom Philadelphia. Vhodní pacienti dostávali indukčnú chemoterapiu. Po indukcii pacienti v hematologickej kompletnej remisii (Complete Remission, CR) alebo CR s neúplným obnovením periférneho krvného obrazu (CRi) pokračovali v štúdii a dostávali intenzifikačnú chemoterapiu. Po intenzifikačnej terapii bolo 286 pacientov randomizovaných alebo pridelených na liečbu BLINCYTOM striedavo s konsolidačnou chemoterapiou (n = 152) alebo len na štandardnú (Standard Of Care, SOC) konsolidačnú chemoterapeutickú liečbu (n = 134). Chemoterapeutické režimy použité v štúdii E1910 boli založené na protokole UKALL12/ECOG2993. Každá skupina dostala udržiavaciu liečbu v celkovom trvaní liečby 2,5 roka po začiatku intenzifikácie. Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu MRD (negativita MRD definovaná ako < 1 × 10 -4 ), veku (< 55 rokov oproti ≥ 55 rokov), stavu CD20, užívania rituximabu a plánovanej alogénnej transplantácie kmeňových buniek (Stem Cell Transplant, SCT). Skúšaná liečba v skupine s BLINCYTOM pozostávala zo 4 cyklov blinatumomabu a 4 cyklov chemoterapie v nasledujúcom poradí. Zahŕňala 2 cykly BLINCYTA (každý cyklus pozostával z 28 μg BLINCYTA/deň podávaného ako kontinuálna intravenózna infúzia počas 28 dní, so 14-dňovým intervalom bez liečby medzi cyklami), po ktorých nasledovali 3 cykly konsolidačnej chemoterapie. Po nich nasledoval tretí cyklus BLINCYTA a ďalší cyklus konsolidačnej chemoterapie a potom štvrtý cyklus BLINCYTA. V post hoc analýze pacientov, ktorí nedostali HSCT, sa pozorovalo numericky vyššie celkové prežívanie (OS) u pacientov, ktorí dostali 4 cykly oproti 1 – 2 cyklom BLINCYTA v rámci konsolidácie v prvej línii. Pacienti dostali v priemere 3,04 cykla BLINCYTA. Ak pacient pokračoval s alogénnou SCT, dôrazne sa odporúčalo, aby pacienti randomizovaní do skupiny s blinatumomabom dostali oba cykly liečby blinatumomabom predtým, ako budú pokračovať s alogénnou SCT. V štúdii liečba v skupine so štandardnou liečbou (SOC) pozostávala zo 4 cyklov konsolidačnej chemoterapie. Pacienti v každej skupine dostali rovnaký počet cyklov a dávok konsolidačnej chemoterapie. Pacienti, ktorí boli randomizovaní do skupiny SOC, mohli prejsť priamo na alogénnu SCT alebo na konsolidačnú chemoterapiu. Základné demografické údaje a charakteristiky boli medzi liečebnými skupinami podobné. Demografické údaje a informácie o charakteristikách sú uvedené v tabuľke 14. Tabuľka 14. Demografické údaje a charakteristiky (E1910) Charakteristika Skupinas BLINCYTOM (N = 152) Skupina so SOC a (N = 134) Pozitívne MRD (N = 40) Negatívne MRD(N = 112) Pozitívne MRD (N = 22) Negatívne MRD(N = 112) Vek Medián, roky (min., max.) 49,6 (30; 69) 50,2 (30; 70) Muži, n (%) 69 (45,4) 70 (52,2) Rasa, n (%) Americkí Indiáni alebo pôvodníobyvatelia Aljašky 2 (1,3) 1 (0,7) Aziati 4 (2,6) 2 (1,5) Černosi (alebo Afroameričania) 12 (7,9) 5 (3,7) Hispánci (alebo Latinoameričania) 21 (13,8) 15 (11,2) Pôvodní obyvatelia Havaja alebo iných tichomorských ostrovov 1 (0,7) 0 (0,0) Belosi 117 (77,0) 110 (82,1) Charakteristika Skupinas BLINCYTOM (N = 152) Skupina so SOC a (N = 134) Pozitívne MRD (N = 40) Negatívne MRD(N = 112) Pozitívne MRD (N = 22) Negatívne MRD(N = 112) Podstúpili alogénnu SCT b , n (%) 37 (24,3) 28 (20,9) Priemerný počet cyklov BLINCYTAu pacientov, ktorí podstúpili alogénnu SCT b , n (cykly) 15 (1,93) 22 (1,95) Priemerný počet cyklov BLINCYTAu pacientov, ktorí nepodstúpili alogénnu SCT b , n (cykly) 21 (2,90) 89 (3,30) a SOC = štandardná liečba. b alogénna SCT = alogénna transplantácia kmeňových buniek. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo celkové prežívanie (OS) u pacientov s negatívnym MRD. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali prežívanie bez relapsu (Relapse-Free Survival, RFS) u pacientov s negatívnym MRD, OS a RFS u pacientov s pozitívnym MRD. Štúdia preukázala zlepšenie OS a RFS. V tabuľke 15 sú uvedené stratifikované pomery rizika a Kaplanove-Meierove odhady pre OS a RFS u pacientov s negatívnym MRD, pozitívnym MRD a u všetkých pacientov spolu bez ohľadu na stav MRD. Na obrázku 3 je Kaplanova-Meierova krivka pre OS u pacientov s negatívnym MRD. Na obrázku 4 je Kaplanova-Meierova krivka pre OS u všetkých pacientov v kombinácii bez ohľadu na stav MRD. Obrázok 3. Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania u pacientov s negatívnym MRD Stratifikovaný log-rank: p = 0,001 Pomer rizík (95 % CI) zo stratifikovaného modelu Coxovej regresie: 0,44 (0,25; 0,76) Počet pacientov v riziku: Pravdepodobnosť prežitia pri randomizácii (pred začiatkom konsolidácie) (E1910) 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 1: 112 107 100 89 60 32 16 4 0 2: 112 97 86 71 45 30 10 4 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 GRH2609 v2 Roky Liečba (N = xx): 5-ročný KM odhad % (95 % CI) 1: Blincyto (N = 112): 82,4 (73,7; 88,4) 2: SOC chemoterapia (N = 112): 62,5 (52,0; 71,3) SOC = štandardná liečba, KM = Kaplan-Meier, CI = interval spoľahlivosti, N = počet pacientov v súbore analýzy, cenzúra označená zvislou čiarou. Obrázok 4. Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania kombinujúca pacientov Pomer rizík (95 % CI) zo stratifikovaného modelu Coxovej regresie: 0,47 (0,30; 0,74) Počet pacientov v riziku: Pravdepodobnosť prežitia s pozitívnym aj negatívnym MRD pri randomizácii (pred začiatkom konsolidácie) (E1910) 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 1: 152 142 130 117 78 43 26 10 0 2: 134 109 96 80 53 25 13 4 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 GRH2607v2 Roky Liečba (N = xx): 5-ročný KM odhad % (95 % CI) 1: Blincyto (N = 152): 79,1 (71,4; 85,0) 2: SOC chemoterapia (N = 134): 58,3 (48,8; 66,7) SOC = štandardná liečba, KM = Kaplan-Meier, CI = interval spoľahlivosti, N = počet pacientov v súbore analýzy, cenzúra označená zvislou čiarou. Tabuľka 15. Celkové prežívanie a prežívanie bez relapsu u pacientov s negatívnym MRD a s pozitívnym MRD (E1910) Skupinas BLINCYTOM Skupina so SOC Negatívne MRD Počet pacientov 112 112 Stredná doba sledovania (roky) a, b 4,5 4,5 Celkové prežívanie 5-ročný Kaplanov-Meierov odhad (%) [95 % CI] 82,4 [73,7; 88,4] 62,5 [52,0; 71,3] Pomer rizík [95 % CI] c 0,44 [0,25; 0,76] p-hodnota 0,003 Prežívanie bez relapsu 5-ročný Kaplanov-Meierov odhad (%) [95 % CI] 77,0 [67,8; 83,8] 60,5 [50,1; 69,4] Pomer rizík [95 % CI] d 0,53 [0,32; 0,88] Pozitívne MRD Počet pacientov 40 22 Stredná doba sledovania (roky) e, b 4,6 5,0 Celkové prežívanie 5-ročný Kaplanov-Meierov odhad (%) [95 % CI] 70,1 [52,0; 82,5] 37,8 [17,8; 57,7] Pomer rizík [95 % CI] f 0,40 [0,14; 1,12] Prežívanie bez relapsu 5-ročný Kaplanov-Meierov odhad (%) [95 % CI] 71,8 [54,8; 83,3] 39,4 [19,3; 59,0] Pomer rizík [95 % CI] g 0,37 [0,13; 1,03] Skupinas BLINCYTOM Skupina so SOC Negatívne MRD aj pozitívne MRD spoločne Počet pacientov 152 134 Stredná doba sledovania (roky) a, b, e 4,5 4,5 Celkové prežívanie 5-ročný Kaplanov-Meierov odhad (%) [95 % CI] 79,1 [71,4; 85,0] 58,3 [48,8; 66,7] Pomer rizík [95 % CI] f 0,47 [0,30; 0,74] Prežívanie bez relapsu 5-ročný Kaplanov-Meierov odhad (%) [95 % CI] 75,6 [67,8; 81,8] 57,2 [47,9; 65,4] Pomer rizík [95 % CI] g 0,53 [0,35; 0,81] Kompletný súbor analýzy zahŕňa všetkých randomizovaných alebo priradených pacientov, ktorí sú po indukčnej a intenzifikačnej chemoterapii centrálne hodnotení ako MRD negatívni alebo MRD pozitívni. CI = interval spoľahlivosti. Prežívanie bez relapsu (RFS) sa počíta od času randomizácie alebo registrácie až po relaps alebo smrť z akejkoľvek príčiny. Celkové prežívanie (OS) sa počíta od času randomizácie alebo registrácie až po smrť z akejkoľvek príčiny. Pozitívne MRD je definované ako hodnota MRD ≥ 1 × 10 -4 a negatívne MRD je definované ako hodnota MRD < 1 × 10 -4 . a Roky sa počítajú ako dni od dátumu randomizácie po dátum udalosti/cenzúry, delené 365,25. b Čas do cenzúry meria čas sledovania vypočítaný obrátením indikátora stavu pre cenzurované a udalosti. c Odhady pomeru rizika sa získavajú zo stratifikovaného Coxovho regresného modelu. Pomer rizika < 1,0 naznačuje nižšiu priemernú úmrtnosť a dlhšie prežívanie u pacientov v skupine s BLINCYTOM v porovnaní s pacientmi v skupine so SOC. d Odhady pomeru rizika sa získavajú zo stratifikovaného Coxovho regresného modelu. Pomer rizika < 1,0 naznačuje nižší priemerný výskyt udalostí a dlhšie prežívanie bez relapsu u pacientov v skupine s BLINCYTOM v porovnaní s pacientmi v skupine so SOC. e Roky sa počítajú ako dni od dátumu randomizácie alebo registrácie po dátum udalosti/cenzúry, delené 365,25. f Odhady pomeru rizika sa získavajú zo stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík. Pomer rizika < 1,0 naznačuje nižšiu priemernú úmrtnosť a dlhšie prežívanie u pacientov v skupine s BLINCYTOM v porovnaní s pacientmi v skupine so SOC. g Odhady pomeru rizika sa získavajú zo stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík. Pomer rizika < 1,0 naznačuje nižší priemerný výskyt udalostí a dlhšie prežívanie bez relapsu u pacientov v skupine s BLINCYTOM v porovnaní s pacientmi v skupine so SOC. Pediatrická populácia Bezpečnosť a účinnosť BLINCYTA boli stanovené u pediatrických pacientov s relabujúcou alebo refraktérnou ALL z prekurzorov B-buniek s negatívnym chromozómom Philadelphia v dvoch otvorených štúdiách: štúdia fázy I/II s jednou skupinou (MT103-205) a randomizovaná, kontrolovaná štúdia fázy III (20120215). Bezpečnosť a účinnosť BLINCYTA v porovnaní so štandardnou (Standard Of Care, SOC) konsolidačnou chemoterapeutickou liečbou sa hodnotili v randomizovanej kontrolovanej otvorenej multicentrickej štúdii (20120215). Vhodní pacienti s relabujúcou ALL z prekurzorov B-buniek s negatívnym chromozómom Philadelphia s vysokým rizikom v prvom relapse boli vo veku 28 dní až 18 rokov a mali < 25 % blastov v kostnej dreni. Vysokorizikoví pacienti boli definovaní podľa kritérií IntReALL. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s klinicky relevantnou patológiou CNS, ktorá vyžaduje liečbu (napr. nestabilná epilepsia) alebo s dôkazom aktuálneho postihnutia CNS na základe ALL. Pacienti boli zaradení a randomizovaní po indukčnej liečbe a 2 blokoch konsolidačnej chemoterapie. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1 : 1 na podávanie BLINCYTA alebo tretieho bloku konsolidačnej chemoterapie v rámci SOC (konsolidácia vysokého rizika 3, HC3). Pacienti v skupine s BLINCYTOM dostávali jeden cyklus BLINCYTA vo forme kontinuálnej intravenóznej infúzie v dávke 15 µg/m 2 /deň v priebehu 4 týždňov (maximálna denná dávka neprekročila 28 µg/deň). V prípade nežiaducich reakcií bola možná úprava dávky. Randomizácia bola stratifikovaná podľa veku (< 1 rok, 1 až 9 rokov a > 9 rokov), stavu kostnej drene určeného na konci druhého bloku konsolidačnej chemoterapie a stavu MRD určeného na konci indukčnej liečby (blasty < 5 % pri úrovni MRD < 10 -3 , blasty < 5 % pri úrovni MRD ≥ 10 -3 a blasty ≥ 5 % a < 25 %). Demografické a základné charakteristiky boli dobre vyvážené medzi oboma skupinami (pozri tabuľku 16). Žiadny pacient nemal predchádzajúcu HSCT. Tabuľka 16. Demografické a základné charakteristiky v štúdii 20120215 Charakteristika BLINCYTO (N = 54) SOC chemoterapia (N = 54) Vek, n (%) < 1 rok 0 (0,0) 0 (0,0) 1 až 9 rokov 39 (72,2) 38 (70,4) ≥ 10 až 18 rokov 15 (27,8) 16 (29,6) Muži, n (%) 30 (55,6) 22 (40,7) Rasa, n (%) Americkí Indiáni alebo pôvodníobyvatelia Aljašky 0 (0,0) 0 (0,0) Aziati 1 (1,9) 3 (5,6) Černosi (alebo Afroameričania) 0 (0,0) 3 (5,6) Pôvodní obyvatelia Havaja alebo iných tichomorských ostrovov 0 (0,0) 0 (0,0) Iné 3 (5,6) 5 (9,3) Belosi 50 (92,6) 43 (79,6) Výskyt a typ akejkoľvek genetickej abnormality, n (%) Nie 34 (63,0) 29 (53,7) Áno 20 (37,0) 25 (46,3) Hyperdiploidia 6 (11,1) 6 (11,1) Hypodiploidia 1 (1,9) 0 (0,0) t(v;11q23)/preskupenie MLL 0 (0,0) 4 (7,4) t(12;21)(p13;q22)/TEL-AML1 2 (3,7) 3 (5,6) t(1;19)(q23;p13.3)/E2A-PBX1 2 (3,7) 2 (3,7) t(5;14)(q31;32)/IL3-IGH 0 (0,0) 0 (0,0) Iné 9 (16,7) 10 (18,5) Extramedulárne postihnutie pri relapse, n (%) Nie 44 (81,5) 40 (74,1) Áno 10 (18,5) 14 (25,9) Cytomorfológia, n (%) Blasty < 5 % 54 (100,0) 51 (94,4) Blasty ≥ 5 % a < 25 % 0 (0,0) 2 (3,7) Blasty ≥ 25 % 0 (0,0) 0 (0,0) Nehodnotiteľné 0 (0,0) 1 (1,9) PCR hodnota MRD, n (%) ≥ 10 -4 10 (18,5) 13 (24,1) < 10 -4 20 (37,0) 22 (40,7) Čas od prvej diagnózy po relaps (v mesiacoch), n (%) < 18 mesiacov 19 (35,2) 22 (40,7) ≥ 18 mesiacov a ≤ 30 mesiacov 32 (59,3) 28 (51,9) > 30 mesiacov 3 (5,6) 4 (7,4) N = počet pacientov v súbore analýzy; n = počet pacientov s pozorovanými údajmi; MRD = minimálne reziduálne ochorenie; PCR = polymerázová reťazová reakcia. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez udalosti (Event-Free Survival, EFS). Štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie EFS u pacientov liečených BLINCYTOM v porovnaní s konsolidačnou chemoterapiou v rámci SOC. Účinky liečby v prípade podskupín (napr. vek, nádorové zaťaženie/stav MRD, čas od prvej diagnózy po relaps) boli vo všeobecnosti konzistentné s výsledkami u celkovej populácie. Pozri obrázok 5 a tabuľku 17 pre výsledky účinnosti primárnej analýzy vyplývajúce zo štúdie 20120215. Počet pacientov v riziku Mesiace Liečba (N), medián (95 % CI) 1: HC3 (N = 54), 7,4 (4,5; 12,7) 2: Blinatumomab (N = 54), NE (12,0, NE) Pravdepodobnosť prežitia Obrázok 5. Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez udalosti 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Stratifikovaný log-rank: p = < 0,001 Pomer rizík (95 % CI) zo stratifikovaného modelu Coxovej regresie: 0,36 (0,19; 0,66) 1: 54 35 22 17 13 11 9 8 5 5 5 5 4 2 0 2: 54 49 37 28 24 22 21 19 15 12 10 7 4 1 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 GRH2386 v1 CI = interval spoľahlivosti, HC3 = konsolidácia vysokého rizika 3, N = počet pacientov v súbore analýzy, NE = nehodnotiteľné. Tabuľka 17. Výsledky účinnosti u pediatrických pacientov s ALL z prekurzorov B-buniek s vysokým rizikom v prvom relapse (20120215) BLINCYTO (N = 54) SOC chemoterapia (N = 54) Prežívanie bez udalosti s Udalosti (%) 18 (33,3) 31 (57,4) Medián, mesiace [95 % CI] NE b [12,0, NE b ] 7,4 (4,5; 12,7) Pomer rizík [95 % CI] c 0,36 (0,19; 0,66) p-hodnota d < 0,001 Celkové prežívanie Počet úmrtí (%) 8 (14,8) 16 (29,6) 36-mesačný odhad (%) [95 % CI] 81,1 (65,5; 90,2) 55,8 (36,9; 71,0) Pomer rizík [95 % CI] c,d 0,43 (0,18; 1,01) p-hodnota e,f 0,047 MRD odpoveď g Počet MRD odpovedí, n1/n2 h (%) 44/49 (89,8) 26/48 (54,2) [95 % CI] [77,8; 96,6] [39,2; 68,6] p-hodnota f,i < 0,001 Poznámka: Výsledky účinnosti vyplývajúce z primárnej analýzy (zber údajov ukončený 17. júla 2019). a Čas EFS bol vypočítaný od času randomizácie do dátumu relapsu alebo do nádorového zaťaženia ≥ 5 % a < 25 % blastov po dosiahnutí úplnej remisie (CR), v prípade zlyhania dosiahnutia CR na konci liečby, sekundárnej malignity alebo smrti z akýchkoľvek príčin, podľa toho, čo nastalo skôr. b NE = nehodnotiteľné. c Na základe stratifikovaného Coxovho modelu. d Aktualizovaný pomer rizík pre OS (zber údajov ukončený 14. septembra 2020) bol 0,33 (95 % CI: 0,15 až 0,72). e p-hodnota bola odvodená s použitím stratifikovaného log-rank testu. f Koncový ukazovateľ nebol formálne testovaný. p-hodnota nebola upravená z dôvodu multiplicity. g Odpoveď MRD (minimálne reziduálne ochorenie) bola definovaná ako MRD na základe PCR < 1 × 10-4. h n1: počet pacientov, ktorí dosiahli MRD odpoveď potom, čo mali MRD na začiatku liečby ≥ 10-4 alebo < 10-4; n2: počet hodnotených pacientov. i p-hodnota bola odvodená pomocou Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho testu. Celkový medián času následného sledovania bol v prípade EFS 51,9 mesiaca (95 % CI: 47,2; 62,1). U pacientov, ktorí dostávali konsolidačnú chemoterapiu v rámci SOC (HC3), 5-ročný Kaplanov-Meierov odhad EFS s pomerom rizika (95 % CI) 0,35 (0,20; 0,61) predstavoval 27,6 % (95 % CI: 16,2; 40,3) v porovnaní s 57,8 % (95 % CI: 42,5; 70,4) u pacientov, ktorí dostávali BLINCYTO. Medián času následného sledovania bol v prípade OS 55,2 mesiaca pre celkovú populáciu a medzi liečebnými skupinami bol podobný. 5-ročný Kaplanov-Meierov odhad OS s pomerom rizika (95 % CI) 0,33 (0,16; 0,66) predstavoval 41,4 % (95 % CI: 26,3 až 55,9) v skupine s chemoterapiou (HC3) a 78,4 % (95 % CI: 64,2 až 87,4) v skupine s BLINCYTOM. Medián času do transplantácie bol 1,7 mesiaca (rozsah: 1 až 4 mesiace) v skupine s HC3 a 1,9 mesiaca (rozsah: 1 až 3 mesiace) v skupine s BLINCYTOM. Numericky vyšší výskyt alloHSCT po začatí liečby bol hlásený v skupine s BLINCYTOM v porovnaní so skupinou s HC3; 82,5 % účastníkov (47 z 57) v skupine s HC3 a 94,4 % účastníkov (51 z 54) v skupine s BLINCYTOM. V skupine s HC3 podstúpilo transplantáciu v úplnej remisii 39 z 57 účastníkov (68,4 %), zatiaľ čo v skupine s BLINCYTOM podstúpilo transplantáciu v úplnej remisii 51 z 54 účastníkov (94,4 %). Miera úmrtnosti 100 dní po transplantácii dosiahla úroveň 3,9 % (95 % CI: 1,0 až 14,8) v skupine s BLINCYTOM a úroveň 5,1 % (95 % CI: 1,3 až 19,0) v skupine s chemoterapiou (HC3). Medián času do úmrtia podľa Kaplana-Meiera bol 1 558,0 dňa v skupine s HC3 (95 % CI: 431,0 dňa až NE) a v skupine s blinatumomabom nebol dosiahnutý (95 % CI: NE; NE). Bezpečnosť a účinnosť BLINCYTA sa hodnotili aj v otvorenej multicentrickej štúdii s jednou skupinou u 93 pediatrických pacientov s relabujúcou alebo refraktérnou ALL z prekurzorov B-buniek (druhý alebo neskorší relaps kostnej drene, v akomkoľvek dreňovom relapse po alogénnej transplantácii krvotvorných kmeňových buniek (HSCT) alebo refraktérnej na iné liečby a tiež s > 25 % blastov v kostnej dreni) (MT103-205). Išlo o štúdiu pozostávajúcu z dvoch častí, časti na zistenie dávky na určenie vhodnej dávkovacej schémy, po ktorej nasledovala časť účinnosti s jednou skupinou s použitím tejto schémy. Liek BLINCYTO sa podával vo forme kontinuálnej intravenóznej infúzie. V časti štúdie zameranej na zistenie dávky sa hodnotili dávky až do výšky 30 µg/m 2 /deň. Odporúčaná dávka pre časti farmakokinetického (FK) rozšírenia a účinnosti štúdie bola určená na 5 µg/m 2 /deň v 1. – 7. deň a 15 µg/m 2 /deň v 8. – 28. deň 1. cyklu, a 15 µg/m 2 /deň v 1. – 28. deň ďalších cyklov. V prípade nežiaducich reakcií bola možná úprava dávky. Pacienti, ktorí na BLINCYTO odpovedali, ale neskôr sa u nich vyskytol relaps, mali možnosť opakovanej liečby BLINCYTOM. Liečená populácia (v častiach na zistenie dávky, FK rozšírenia a účinnosti) zahŕňala 70 pacientov, ktorí dostali aspoň 1 infúziu BLINCYTA v odporúčanej dávke; priemerný počet liečebných cyklov bol 1,5. Medzi liečenými pacientmi bol medián veku 8 rokov (rozpätie: 7 mesiacov až 17 rokov), 40 zo 70 (57,1 %) podstúpilo alogénnu HSCT pred liečbou BLINCYTOM a 39 zo 70 (55,7 %) malo refraktérne ochorenie. Väčšina pacientov mala vysoké nádorové zaťaženie (≥ 50 % leukemických blastov v kostnej dreni) na začiatku liečby s mediánom 75,5 % blastov v kostnej dreni. Dvadsať zo 70 (28,6 %) pacientov dosiahlo CR/CRh* v priebehu prvých 2 liečebných cyklov, pričom 17 z 20 (85 %) sa vyskytlo v priebehu 1. cyklu liečby. Štyria pacienti dosiahli kostnú dreň typu M1, nesplnili však kritériá obnovy počtu krviniek v periférnej krvi pre CR alebo CRh*. Jedenásť z 20 pacientov (55 %), ktorí dosiahli CR/CRh*, absolvovali alogénnu HSCT. CR/CRh* pre pacientov mladších ako 2 roky bola 40,0 % (4/10), pre pacientov vo veku 2 až 6 rokov bola 30,0 % (6/20) a pre pacientov vo veku 7 až 17 rokov bola 25,0 % (10/40). Traja pacienti mladší ako 1 rok boli refraktérni na predchádzajúcu liečbu a bez predchádzajúcej alloHSCT absolvovali jeden cyklus liečby BLINCYTOM v dávke 5 – 15 µg/m 2 /deň. Žiaden z 3 pacientov mladších ako 1 rok nedosiahol CR/CRh*, 1 pacient mal progresívne ochorenie (OS 2,3 mesiaca) a 2 na liečbu neodpovedali (OS 1,1 mesiaca a 8,7 mesiaca, v danom poradí). Typ nežiaducich reakcií pozorovaný u dojčiat bol podobný typom pozorovaným v celkovej pediatrickej populácii. Výsledky účinnosti nájdete v tabuľke 18. Tabuľka 18. Výsledky účinnosti u pacientov vo veku < 18 rokov s relabujúcou alebo refraktérnou ALL z prekurzorov B-buniek (MT103-205) N = 70 CR a /CRh* b , n (%) [95 % CI] 20 (28,6 %) [18,4 % – 40,6 %] CR, n (%) [95 % CI] 11 (15,7 %) [8,1 % – 26,4 %] CRh*, n (%) [95 % CI] 9 (12,9 %) [6,1 % – 23,0 %] Úplná odpoveď MRD pre CR/CRh* c , n1/n2 d (%) [95 % CI] 11/20 (55,0 %) [31,5 – 76,9] CR, n1/n2 d (%) [95 % CI] 6/11 (54,5 %) [23,4 – 83,3] CRh*, n1/n2 d (%) [95 % CI] 5/9 (55,6 %) [21,2 – 86,3] Medián prežívania bez relapsu e (RFS) e pre CR/CRh* [95 % CI] 6,8 mesiaca [2,2 až 12,0 mesiacov] Medián celkového prežívania [95 % CI] 7,5 mesiaca [4,0 až 11,8 mesiaca] Mortalita 100 dní po alloHSCT f n/N (%), [95 % CI] 1/6 (16,7 %) [2,5 % – 72,7 %] a CR bola definovaná ako dreň M1 (≤ 5 % blastov v kostnej dreni), žiadny dôkaz o cirkulujúcich blastoch ani extramedulárnom postihnutí, úplná obnova počtu krviniek v periférnej krvi (trombocyty > 100 000/mikroliter a absolútny počet neutrofilov [ANC] > 1 000/mikroliter), a žiadny relaps do 28 dní. b CRh* bola definovaná ako dreň M1 (≤ 5 % blastov v kostnej dreni), žiadny dôkaz o cirkulujúcich blastoch ani extramedulárnom ochorení, čiastočná obnova počtu krviniek v periférnej krvi (trombocyty > 50 000/mikroliter a ANC > 500/mikroliter) a žiadny relaps do 28 dní. c Úplná odpoveď MRD. Bez detegovateľného signálu leukemickým bunkám na základe PCR alebo prietokovej cytometrie. d n1: počet pacientov, ktorí dosiahli odpoveď MRD a príslušný stav remisie; n2: počet pacientov, ktorí dosiahli príslušný stav remisie. Jeden CR/CRh*respondér s chýbajúcimi údajmi o MRD sa považoval za pacienta, ktorý neodpovedal na MRD. e Relaps bol definovaný ako hematologický relaps (blasty v kostnej dreni väčšie ako 25 % po CR) alebo extramedulárny relaps. f Zahrnutí boli iba pacienti s HSCT v remisii CR/CRh* (bez použitia antileukemických látok pred HSCT).