Voydeya 100 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, inhibítory komplementu, ATC kód: L04AJ09 Mechanizmus účinku Danikopan sa reverzibilne viaže na faktor D (factor D, FD) komplementu a pôsobí ako selektívny inhibítor funkcie FD.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Inhibíciou FD danikopan selektívne blokuje aktiváciu alternatívnej cesty (alternative pathway, AP) komplementu, čo vedie k zabráneniu produkcie viacerých efektorov, vrátane fragmentov C3, po aktivácii AP. Ostatné dve cesty komplementu (klasická a lektínová) zostávajú aktívne. Inhibičný účinok danikopanu na aktiváciu AP inhibuje ukladanie fragmentov C3 na červených krvinkách pri PNH; takéto ukladanie je kľúčovou príčinou EVH; čo sa môže stať klinicky významné u malej podskupiny pacientov s PNH užívajúcich inhibítor C5. Udržiavanie inhibície C5 reguluje život ohrozujúce patofyziologické dôsledky terminálnej aktivácie komplementu, ktorá je základnou príčinou PNH. Farmakodynamické účinky V klinickom skúšaní u pacientov s PNH s klinicky významnou EVH, liečených ravulizumabom alebo ekulizumabom, danikopan preukázal očakávanú inhibíciu aktivity AP, zníženie plazmatickej hladiny Bb (produktu štiepenia komplementového faktora B prostredníctvom FD), ako aj znížené ukladanie fragmentov C3 na cirkulujúcich červených krvinkách PNH. Elektrofyziológia srdca Jednorazové perorálne dávky danikopanu podané ako 400 mg, 800 mg alebo 1 200 mg nepredĺžili QTc interval. Neboli zistené žiadne kategorické varovania týkajúce sa intervalov alebo abnormalít tvaru vĺn na elektrokardiograme (EKG). Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť a bezpečnosť danikopanu u dospelých pacientov s PNH, u ktorých sa vyskytla klinicky významná EVH, sa hodnotila v multiregionálnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 (ALXN2040-PNH-301). Do štúdie bolo zaradených 86 pacientov s PNH, ktorí boli liečení stabilnou dávkou ravulizumabu alebo ekulizumabu najmenej počas predchádzajúcich 6 mesiacov a mali anémiu (hladinu hemoglobínu [Hgb] ≤ 9,5 g/dl [5,9 mmol/l]) s absolútnym počtom retikulocytov ≥ 120 × 10 9 /l, s podpornou transfúziou alebo bez nej. Danikopan bol podávaný v súlade s odporúčaným dávkovaním opísaným v časti 4.2 (150 mg trikrát denne až maximálne 200 mg trikrát denne v závislosti od klinickej odpovede). U pacientov sa zisťovala anamnéza očkovania a ak nebolo možné overiť stav očkovania v priebehu posledných 3 rokov, museli byť očkovaní proti meningokokovej infekcii pred začatím liečby danikopanom alebo v čase jej začatia. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 na danikopan alebo placebo v dávke trikrát denne počas 12 týždňov ako doplnok k základnej liečbe ravulizumabom alebo ekulizumabom v oboch skupinách. Po 12. týždni bol všetkým pacientom podávaný danikopan ako prídavná liečba k základnej liečbe ravulizumabom alebo ekulizumabom až do 24. týždňa. Na konci liečebných období (24. týždeň) bol pacientom ponúknutý vstup do obdobia dlhodobého predĺženia (long-term extension, LTE) a naďalej im bol podávaný danikopan spolu so základnou liečbou ravulizumabom alebo ekulizumabom. Demografické alebo východiskové charakteristiky boli medzi liečebnými skupinami vo všeobecnosti vyvážené. Anamnéza PNH bola v liečebnej skupine a v kontrolnej skupine s placebom podobná. Priemerný vek na začiatku liečby bol 52,8 rokov a väčšinu pacientov tvorili ženy (62,8 %). Priemerná hladina hemoglobínu na začiatku liečby bola 7,75 g/dl [4,81 mmol/l] a priemerný počet retikulocytov bol 239,40 × 10 9 /l. V priebehu 24 týždňov pred podaním prvej dávky podstúpilo 76 pacientov (88,4 %) transfúziu koncentrátu erytrocytov/plnej krvi a priemerný počet prípadov transfúzie bol 2,6. Priemerná hladina LDH bola 298,13 U/l a priemerné únavové skóre Funkčného hodnotenia liečby chronických ochorení (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT) bolo 33,24. Do štúdie bolo zaradených 51 pacientov (59,3 %) užívajúcich ravulizumab a 35 pacientov (40,7 %) užívajúcich ekulizumab. Primárnym koncovým ukazovateľom bola zmena hladiny Hgb od východiskovej hodnoty do 12. týždňa. Sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli podiel pacientov so zvýšením Hgb o ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] v 12. týždni bez transfúzie, podiel pacientov, ktorí boli počas 12 týždňov bez potreby podania transfúzie, zmena oproti východiskovej hodnote v skóre únavy FACIT v 12. týždni a zmena oproti východiskovej hodnote v absolútnom počte retikulocytov v 12. týždni. Stav bez potreby transfúzie sa považoval za dosiahnutý len u pacientov, ktorým nebola podaná transfúzia a ktorí nespĺňali protokolom stanovené kritériá pre transfúziu od začiatku štúdie po 12-týždňov 1. liečebného obdobia. Primárne dôkazy pre analýzu účinnosti sú založené na vopred špecifikovanej analýze, ktorá sa vykonala, keď prvých 63 randomizovaných účastníkov dosiahlo koniec (buď dokončili štúdiu alebo ukončili účasť v štúdii) 1. liečebného obdobia trvajúceho 12 týždňov. Danikopan ako prídavná liečba k ravulizumabu alebo ekulizumabu bol pre primárny koncový ukazovateľ účinnejší než placebo ako prídavná liečba k ravulizumabu alebo ekulizumabu a jeho podávanie viedlo k štatisticky významnému zvýšeniu hladiny Hgb od východiskovej hodnoty do 12. týždňa. LS priemerná zmena hladiny Hgb od východiskovej hodnoty bola 2,94 g/dl [1,82 mmol/l] v skupine s danikopanom v porovnaní s 0,50 g/dl [0,31 mmol/l] v skupine s placebom. Rozdiel medzi liečebnými skupinami bol 2,44 g/dl [1,51 mmol/l] (95 % IS: 1,69 [1,05], 3,20 [1,99]); p < 0,0001). Danikopan tiež dosiahol štatisticky významné zlepšenie v porovnaní s placebom pre všetky 4 sekundárne koncové ukazovatele: podiel pacientov so zvýšením hladiny Hgb o ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] bez transfúzie (59,5 % oproti 0 %, liečebný rozdiel: 46,9 [95 % IS: 29,2; 64,7]; p < 0,0001), podiel pacientov bez potreby transfúzie (83,3 % oproti 38,1 %, liečebný rozdiel: 41,7 [95 % IS: 22,7; 60,8]; p = 0,0004), zmena skóre únavy FACIT (7,97 oproti 1,85, liečebný rozdiel: 6,12 [95 % IS: 2,33; 9,91]; p = 0,0021) a zmena absolútneho počtu retikulocytov (-83,8 oproti 3,5, liečebný rozdiel: -87,2 [95 % IS: 117,7; 56,7]; p < 0,0001). Doplňujúce výsledky v 12. týždni na základe všetkých randomizovaných pacientov (N = 86) sú v súlade s výsledkami z primárnej analýzy účinnosti (N = 63). Danikopan ako prídavná liečba k ravulizumabu alebo ekulizumabu bol pre primárny koncový ukazovateľ účinnejší než placebo ako prídavná liečba k ravulizumabu alebo ekulizumabu a jeho podávanie viedlo k štatisticky významnému zvýšeniu hladiny Hgb od východiskovej hodnoty do 12. týždňa (pozri tabuľku 2 a obrázok 1). Danikopan tiež dosiahol štatisticky významné zlepšenie v porovnaní s placebom pre všetky 4 sekundárne koncové ukazovatele (pozri tabuľku 2). Počas 1. liečebného obdobia trvajúceho 12 týždňov bola u 14 zo 57 (24,6 %) pacientov v skupine s prídavnou liečbou danikopanom zvýšená dávka zo 150 mg na 200 mg trikrát denne. Štyria pacienti (2 randomizovaní na danikopan a 2 randomizovaní na placebo) ukončili liečbu počas 1. liečebného obdobia. Žiadne ukončenie liečby nebolo z dôvodu hemolýzy. Tabuľka 2: Analýza primárnych a sekundárnych ukazovateľov v 12. týždni (všetci randomizovaní pacienti) Danikopan(prídavná liečbak ravulizumabu alebo ekulizumabu)N = 57 Placebo (prídavná liečba k ravulizumabualebo ekulizumabu)N = 29 Zmena hladiny hemoglobínu (primárny koncový ukazovateľ) Priemerná zmena od východiskovej hodnoty dohodnoty v 12. týždni (g/dl [mmol/l]) 2,81 [1,74] 0,46 [0,29] Liečebný rozdiel* (95 % IS) 2,35 [1,46] (1,63 [1,01]; 3,06 [1,90]) Podiel pacientov so zvýšením hladiny hemoglobínu o ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] bez transfúzie V 12 týždni (%) 54,4 0 Liečebný rozdiel** (95 % IS) 47,5 (32,6; 62,4) Podiel pacientov bez potreby transfúzie Počas 12-týždňového obdobia liečby (%) 78,9 27,6 Liečebný rozdiel** (95 % IS) 48,4 (31,8; 64,9) Zmena skóre únavy FACIT Priemerná zmena od východiskovej hodnoty dohodnoty v 12. týždni (g/dl) 8,10 2,38 Liečebný rozdiel* (95 % IS) 5,72 (2,62; 8,83) Zmena absolútneho počtu retikulocytov Priemerná zmena od východiskovej hodnoty dohodnoty v 12. týždni (g/dl) (10 9 /l) -92,5 -0,8 Liečebný rozdiel* (95 % IS) -91,7 (-120,1; -63,4) * Na základe modelu zmiešaných vplyvov pre opakované merania. **Rozdiel v pomeroch a súvisiaci 95 % IS sú vypočítané pomocou metódy Miettinena a Nurminena so zohľadnením stratifikačných faktorov. Skratky: IS = interval spoľahlivosti; FACIT = funkčné hodnotenie terapie chronického ochorenia Obrázok 1: Priemerná zmena hladiny hemoglobínu od východiskovej hodnoty do 12. týždňa (všetci randomizovaní pacienti) Výsledky v 24. týždni boli konzistentné s výsledkami v 12. týždni a podporujú trvanie účinku. Spomedzi 55 pacientov s PNH, ktorým bol podávaný danikopan počas 24 týždňov, bola LS priemerná zmena Hgb od východiskovej hodnoty do 24. týždňa 2,95 g/dl [1,83 mmol/l] (95 % IS: 2,42 [1,50]; 3,48 [2,16]), 69,1 % pacientov bolo bez potreby podania transfúzie do 24. týždňa a u 41,8 % pacientov bolo zvýšenie Hgb ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] bez transfúzie v 24. týždni. U týchto pacientov došlo aj k trvalému zlepšeniu v skóre únavy FACIT, ktoré sa udržalo počas 24 týždňov, pričom priemerná zmena od východiskovej hodnoty bola 6,19 (95 % IS: 4,10; 8,29). Celkovo 80 pacientov vstúpilo do LTE, počas ktorého všetci pacienti dostávali danikopan. Výsledky účinnosti do 72. týždňa sú v súlade s výsledkami v 12. a 24. týždni. U pacientov, ktorí dostávali danikopan počas 72 týždňov (N = 38), bola priemerná zmena Hgb od východiskovej hodnoty do 72. týždňa 2,81 g/dl [1,74 mmol/l]. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Voydeya v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe PNH (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).